Manifestaciones cutáneas en el contexto de COVID-19: una revisión bibliográfica exhaustiva en plena pandemia

AUTORES

1. Ana Romeo Aparicio. FEA Ginecología y Obstetricia. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
2. Alberto Carrillo Sola. FEA Medicina de Urgencias y Emergencias, Hospital Sant Pau i Santa Tecla (Tarragona). España.
3. ⁠Carmen Arto Fernández. FEA Medicina Interna, Hospital Miguel Universitario Miguel Servet (Zaragoza). España.
4. ⁠Raquel Díez Ramírez FEA Medicina de Urgencias y Emergencias, Servicio de Emergencias Sanitarias de la CV (Valencia). España.
5. Carolina Hortoneda López. FEA Medicina de Urgencias y Emergencias. Servicio de Emergencias Sanitarias de la CV (Valencia). España.
6. Naomi Artal López. FEA Obstetricia y Ginecología, Parc Sanitari Sant Joan de Déu (Barcelona). España.

RESUMEN

Introducción: La infección por SARS-CoV-2 se extendió de forma pandémica a partir de finales de 2019. Aunque la afectación pulmonar y sistémica acaparó el foco científico inicial, las manifestaciones cutáneas emergieron paulatinamente como valiosos indicadores clínicos de la infección.

Objetivos: Sintetizar la prevalencia, los patrones morfológicos, los hallazgos histopatológicos, los mecanismos moleculares subyacentes y el valor pronóstico de las manifestaciones dermatológicas reportadas en plena pandemia.

Material y Método: Revisión bibliográfica en bases de datos indexadas (PubMed, Mendeley, Web of Science, Science Direct y Actas Dermo-Sifiliográficas) desde diciembre de 2019 hasta marzo de 2021.

Resultados: Se consolidaron cinco patrones clínicos principales correlacionados con el espectro de gravedad: lesiones acroisquémicas (tipo sabañón), erupciones vesiculosas, lesiones urticariformes, exantemas maculopapulares y lesiones livedoides/necróticas. Adicionalmente, se identificaron impactos indirectos derivados de los equipos de protección (maskné) y reactivaciones virales por inmunodepresión transitoria.

Conclusiones: La piel representa una ventana clínica y anatomopatológica tridimensional que resultó de gran utilidad durante la pandemia para la estratificación pronóstica y el manejo epidemiológico precoz de los pacientes infectados por COVID-19.

PALABRAS CLAVE

COVID-19, SARS-CoV-2, coronavirus, piel, manifestaciones cutáneas, lesiones cutáneas, vesículas, exantema.

ABSTRACT

Introduction: SARS-CoV-2 infection spread in a pandemic manner from the end of 2019. Although pulmonary and systemic involvement initially took centre stage in scientific research, cutaneous manifestations gradually emerged as valuable clinical indicators of the infection.

Objectives: To synthesise the prevalence, morphological patterns, histopathological findings, underlying molecular mechanisms, and prognostic value of the dermatological manifestations reported during the height of the pandemic.

Material and Method: A literature review in indexed databases (PubMed, Mendeley, Web of Science, Science Direct, and Actas Dermo-Sifiliográficas) from December 2019 to March 2021.

Results: Five main clinical patterns correlated with the severity spectrum were consolidated: acro-ischaemic lesions (chilblain-like), vesicular eruptions, urticarial lesions, maculopapular exanthems, and livedoid/necrotic lesions. Additionally, indirect impacts derived from protective equipment (maskne) and viral reactivations due to transient immunosuppression were identified.

Conclusions: The skin represents a three-dimensional clinical and anatomopathological window that proved highly useful during the pandemic for prognostic stratification and early epidemiological management of patients infected with COVID-19.

KEY WORDS

COVID-19, SARS-CoV-2, coronavirus, skin, cutaneous manifestations, skin lesions, vesicles, exanthem.

INTRODUCCIÓN

Los virus se definen como agentes infecciosos intracelulares obligados de estructura elemental que dependen metabólicamente de la célula hospedadora para su replicación. En los exantemas virales tradicionales, la afectación cutánea puede derivar de un daño citopático directo (replicación viral activa en queratinocitos o células endoteliales dérmicas) o de un mecanismo inmunomediado indirecto (depósito local de inmunocomplejos circulantes o hipersensibilidad celular inducida)¹.

El virus SARS-CoV-2 utiliza como puerta de entrada celular el receptor de la Enzima Convertidora de la Angiotensina 2 (ECA2), el cual se expresa no solo en el epitelio respiratorio, sino también de manera abundante en las células endoteliales y las células musculares lisas de la microvasculatura dérmica. Al internalizarse el virus, se pierde la actividad protectora de la ECA2, lo que induce una acumulación deletérea de Angiotensina II, desencadenando vasoconstricción, disfunción endotelial y un estado hiperinflamatorio local. En cuadros avanzados, la consecuente tormenta de citoquinas (mediada por IL-6, TNF-alpha, etc.) desencadena inmunotrombosis y coagulopatía de consumo, con elevación del Dímero D y fibrinógeno, impactando directamente en la microcirculación cutánea periférica^2,3.

OBJETIVO

El presente artículo se propone los siguientes objetivos científicos:

• Sintetizar la prevalencia y distribución cronológica de las manifestaciones cutáneas asociadas al SARSCoV-2 descritas en el periodo pandémico inicial.
• Clasificar morfológicamente las lesiones dermatológicas en patrones clínicos definidos, detallando sus características semiológicas específicas.
• Analizar los hallazgos histopatológicos característicos y los mecanismos fisiopatológicos moleculares subyacentes a cada patrón lesional.
• Establecer la correlación pronóstica entre las tipologías de manifestación cutánea y el espectro de gravedad sistémica de la infección por COVID-19.

MATERIAL Y MÉTODO

Se ejecutó una revisión sistemática e integrativa de la literatura médica disponible desde el inicio del brote en diciembre de 2019 hasta marzo de 2021. La estrategia de búsqueda se circunscribió a las bases de datos PubMed, Mendeley, Web of Science, Science Direct y la revista Actas Dermo-Sifiliográficas, aplicando términos indexados combinados mediante operadores booleanos: «COVID-19», «SARS-CoV-2», «cutaneous manifestations», «skin lesions», «exanthema», «histopathology» y «dermatology».

Los criterios de inclusión abarcaron estudios observacionales retrospectivos y prospectivos, series de casos clínicos documentados, revisiones sistemáticas, consensos de sociedades dermatológicas e investigaciones histopatológicas que aportaran datos directos sobre pacientes infectados o con alta sospecha clínico-epidemiológica de COVID-19. Se excluyeron comunicaciones preliminares que carecieran de rigor metodológico o descripciones vagas no sistematizadas. Tras evaluar un universo inicial de 223 artículos, se seleccionaron críticamente 38 para conformar el núcleo empírico del presente trabajo revisado.

RESULTADOS

Perspectiva histórica y epidemiológica de los hallazgos dermatológicos.

En los albores de la crisis sanitaria, las series iniciales procedentes de Wuhan estimaban una prevalencia de afectación cutánea sumamente marginal, situada en torno al 0,2% en los reportes de Guan et al.⁴ Este sesgo inicial obedeció presumiblemente a la saturación de los sistemas asistenciales, la ausencia de interconsultas dermatológicas especializadas y la priorización absoluta de la supervivencia respiratoria del paciente. No obstante, conforme la. pandemia se desplazó hacia el continente europeo, equipos médicos liderados por investigadores occidentales determinaron una prevalencia marcadamente superior, alcanzando cifras de hasta el 20,4% en estudios monocéntricos italianos coordinados por Recalcati⁵.

El Consenso Nacional Español: Estudio COVID-Piel.

El hito metodológico definitivo para la clasificación de estas manifestaciones provino de España a través del estudio cooperativo de base nacional denominado COVID-Piel, liderado por la Dra. Cristina Galván Casas y colaboradores. Este estudio recopiló y sistematizó las manifestaciones de 375 pacientes en todo el territorio nacional, permitiendo agrupar las lesiones cutáneas en cinco patrones morfológicos arquetípicos bien diferenciados, los cuales demostraron una estrecha vinculación temporal con el desarrollo de la sintomatología sistémica y el pronóstico de la enfermedad⁶.

Véase tabla 1 en anexos, caracterización clínica epidemiológica y pronóstica de los patrones dermatológicos principales en COVID-19 (Adaptado del estudio COVID-Piel).

Análisis detallado de los patrones morfológicos principales.

1. Lesiones acroisquémicas o similares al eritema pernio (pseudo-sabañones).

Este patrón se constituyó como uno de los fenómenos dermatológicos más llamativos e inesperados del periodo pandémico. Descrito inicialmente por Mazzotta⁷ en Italia y refrendado por múltiples series francesas y españolas, afecta prevalentemente a pacientes pediátricos y adultos jóvenes previamente sanos. Se manifiesta semiológicamente como máculas y placas eritematovioláceas, sobreelevadas, localizadas de forma asimétrica en las zonas acrales, predominantemente en los dedos de los pies y con menor frecuencia en las manos^7-13.

Clínicamente cursan con prurito intenso, ardor o dolor local, pudiendo evolucionar en casos severos hacia la formación de ampollas de contenido serohemorrágico y ulceraciones costrosas superficiales de resolución espontánea en un marco cronológico de 2 a 3 semanas. Paradójicamente, la positividad de las pruebas de RT-PCR nasofaríngea y la serología convencional en este grupo de pacientes fue notablemente baja o inexistente en los primeros estadios, lo que sugiere que estas lesiones representan un epifenómeno inmunológico tardío acontecido en individuos con una respuesta inmune innata sumamente robusta capaz de neutralizar de forma precoz y localizada la carga viral sistémica^7-13.

2. Erupciones vesiculosas.

Este patrón morfológico exhibe una prevalencia media del 9% al 15% según las diferentes series europeas evaluadas. Se subdivide a su vez en dos variantes clínicas nítidas: un patrón localizado monomorfo y un patrón difuso polimorfo. El patrón localizado se restringe habitualmente al tronco y está constituido por vesículas de dimensiones milimétricas uniformes que asientan sobre una base eritematosa. El patrón difuso, por el contrario, muestra elementos vesiculosos alternados con pápulas y pústulas de evolución discordante^14-15.

A diferencia de la varicela clásica, las vesículas asociadas a COVID-19 respetan de manera casi absoluta las mucosas y muestran una preferencia marcada por el tronco, acompañándose de prurito leve o moderado. Su aparición precede frecuentemente al cortejo sintomático respiratorio o coincide con los pródromos de la enfermedad, constituyendo un signo de elevada sospecha diagnóstica precoz en pacientes de edad intermedia con cuadros de gravedad clínica moderada¹⁶.

3. Lesiones Urticariformes.

Con una prevalencia idéntica a las lesiones acrales en el estudio nacional español (19%), la erupción urticariforme se define por la eclosión súbita de habones evanescentes generalizados o placas eritematosas pruriginosas distribuidas principalmente por el tronco y las extremidades. Este patrón es sincrónico con el desarrollo de la fiebre y la sintomatología general respiratoria de la COVID-19, representando en múltiples ocasiones un pródromo de la infección tisular. Aunque su etiopatogenia es multifactorial y puede verse influenciada por la introducción de múltiples terapias farmacológicas en el medio hospitalario, su manifestación simultánea con procesos febriles durante el brote epidémico constituyó un criterio robusto para el aislamiento preventivo inmediato del paciente^5,17-23.

4. Exantemas maculopapulares.

El exantema maculopapular representa el patrón dermatológico más prevalente en la literatura científica internacional, englobando cerca del 47% de los casos analizados en el registro español. Su morfología clínica es marcadamente heterogénea y pleomórfica, pudiendo simular erupciones morbiliformes, pitiriasis rosada-like, eritema multiforme o exantemas purpúricos periféricos. Se localiza prioritariamente en el tronco y raíz de las extremidades. Este patrón muestra una asociación estadística directa con pacientes de edad avanzada y cursos clínicos graves de la enfermedad, correlacionándose con elevaciones severas de los parámetros de inflamación sistémica, daño pulmonar difuso y requerimiento de soporte ventilatorio avanzado^24-29.

5. Lesiones livedoides o necróticas.

Constituyen el patrón menos frecuente pero el de mayor trascendencia en términos de morbimortalidad. Observado de forma predominante en pacientes ancianos críticos ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI), se presenta clínicamente como un lívedo reticularis transitorio o fijo, lívedo racemosa, purpurina retiforme difusa y necrosis cutánea distal de extremidades. Estas manifestaciones cutáneas son la expresión anatómica directa de la microvasculopatía trombótica oclusiva periférica inducida por la tormenta de citocinas, el síndrome de activación macrofágica y la coagulopatía de consumo grave. Su aparición se asocia con elevaciones exponenciales del Dímero D y la ferritina, considerándose un indicador de pronóstico terminal infausto^{9,16,27,30,31}.

Análisis histopatológico y fisiopatología.

El examen microscópico de las biopsias cutáneas reveló diferencias patogénicas nítidas entre los patrones morfológicos descritos:

• Patrón Acral: Infiltrado linfocitario perivascular superficial y profundo denso, edema endotelial marcado y depósitos prominentes de la fracción C5b-9 del complemento junto a la esterasa MASP-2, evidenciando un daño tisular mediado por la vía de las lectinas.^7,32,32
• Patrón Vesiculoso: Formación de vesículas intraepidérmicas por acantólisis con intensa degeneración hidrópica de los queratinocitos. Se observan queratinocitos multinucleados de aspecto bizarro, indicativos de un efecto citopático viral directo.^14,20
• Patrón Maculopapular/Urticariforme: Edema en la dermis papilar, infiltrados perivasculares linfocitarios mixtos con eosinófilos y focos de disqueratosis epidérmica con extravasación de hematíes, compatibles con un fenómeno de hipersensibilidad secundaria por depósito de inmunocomplejos circundantes.^16,7,6,33
• Patrón Livedoide/Necrótico: Microvasculopatía trombótica oclusiva paucicelular. Se evidencia una obstrucción completa de las luces capilares y arteriolares por trombos hialinos de fibrina, asociada a necrosis isquémica extensa de la epidermis, con ausencia o escasez de infiltrado inflamatorio celular franco²⁴.

Lesiones indirectas y efectos colaterales de la Pandemia por COVID-19.

Más allá de la invasión viral directa, la piel sufrió el impacto colateral de las medidas preventivas y la reconfiguración epidemiológica de la época.

• Maskné y Dermatitis por EPIs: El uso obligatorio y prolongado de mascarillas sanitarias y Equipos de Protección Individual (EPI) por parte de la población y el personal sanitario derivó en un incremento exponencial de las consultas por afecciones mecánicas y oclusivas. El microambiente de fricción, humedad local e hipertermia indujo la exacerbación del acné vulgar (término acuñado como maskné), así como brotes severos de dermatitis de contacto irritativa, rosácea y dermatitis seborreica en áreas centrofaciales^34-36.
• Reactivación de Infecciones Virales Oportunistas: El estado de profunda inmunodepresión funcional transitoria, caracterizado por la marcada linfopenia de los pacientes infectados por el SARS-CoV-2, propició un escenario biológico idóneo para la reactivación latente de otros miembros de la familia Herpesviridae. Se documentaron numerosos casos de herpes zóster atípicos de distribución multisegmentaria, reactivaciones del Virus Herpes Simple tipo 1 (VHS-1) con erosiones bronquiales y cutáneas extensas, así como cuadros exantemáticos superpuestos vinculados a la reactivación del Virus Herpes Humano 6 (VHH-6) y 7 (VHH-7), este último simulando pitiriasis rosada de Gilbert^37,38.
• Modificaciones en el Perfil de Consulta Dermatológica: Se constató un incremento inusual de consultas relacionadas con efluvio telógeno agudo severo posterior a la infección sistémica, alteraciones ungueales distróficas y brotes epidémicos de escabiosis en el ámbito comunitario, estos últimos favorecidos por las condiciones estrictas de confinamiento domiciliario y estrecho contacto intrafamiliar prolongado^39,40.

DISCUSIÓN

La interpretación global de las manifestaciones cutáneas asociadas a la COVID-19 supuso un desafío científico sin parangón debido al pleomorfismo lesional observado en una única entidad nosológica. A diferencia de los virus exantemáticos clásicos que inducen patrones monomorfos predecibles (como el sarampión o la varicela), el SARS-CoV-2 demostró una versatilidad semiológica que obligó a replantear los modelos etiopatogénicos tradicionales.

La estratificación tridimensional aportada por el consenso español COVID-Piel y refrendada por series internacionales consolidó el valor de la piel como un fiel reflejo del estado homeostático e inmunológico interno del paciente. El hallazgo de que las lesiones acroisquémicas de tipo pseudo-sabañón se concentren en pacientes paucisintomáticos de edades pediátricas apoya firmemente la teoría de una respuesta mediada por el Interferón de Clase I sumamente eficiente, la cual yugula la replicación viral a nivel sistémico, pero genera a nivel periférico una microvasculopatía inflamatoria autolimitada. Por el contrario, la presencia de lesiones livedoides y purpúricas retiformes en el extremo opuesto del espectro demográfico y clínico representa la traducción cutánea del colapso vascular macro y microcirculatorio, comportándose como un biomarcador visual inmediato de mal pronóstico clínico en unidades de cuidados intensivos.

Es perentorio destacar que el diagnóstico diferencial de los exantemas maculopapulares y las erupciones

urticariformes se vio complejizado de forma notable por la cohorte de tratamientos farmacológicos experimentales administrados en la fase inicial de la pandemia (antivirales, hidroxicloroquina, azitromicina, corticoides y biológicos), muchos de los cuales poseen la capacidad intrínseca de inducir reacciones medicamentosas cutáneas (como el exantema intertriginoso SDRIFE). No obstante, la aparición documentada de estas erupciones dermatológicas como signos de presentación tempranos o pródromos aislados en pacientes que posteriormente desarrollaron la clínica respiratoria clásica refrenda la existencia de una relación causal directa entre el virus y la alteración cutánea en una proporción sustancial de casos.

CONCLUSIONES

Las manifestaciones cutáneas de la infección por SARS-CoV-2 se presentan bajo una elevada heterogeneidad morfológica, clasificable en cinco patrones clínicos principales: acroisquémicas, vesiculosas, urticariformes, maculopapulares y livedoides/necróticas.

Existe una correlación estadística y clínica sólida entre la morfología del patrón cutáneo manifestado, la cronología evolutiva de la enfermedad y el grado de severidad sistémica del paciente.

Los hallazgos histopatológicos subyacentes varían desde infiltrados linfocitarios perivasculares autolimitados y efectos citopáticos epidérmicos hasta una microvasculopatía trombótica oclusiva difusa mediada por el complemento e inmunotrombosis.

La inspección y el reconocimiento precoz de estas alteraciones dermatológicas constituyen una herramienta clínica no invasiva de inestimable valor para optimizar el diagnóstico sindrómico, predecir la evolución pronóstica y pautar el aislamiento epidemiológico temprano de los pacientes infectados.

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ANEXOS

Tabla 1. Caracterización clínica epidemiológica y pronóstica de los patrones dermatológicos principales en COVID-19 (Adaptado del estudio COVID-Piel).