Efectos adversos de la inmunoterapia: revisión sistemática

AUTORES

1. Iván Páez Albitre. Residente Medicina Interna. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Aragón, España.
2. Mar Antoñanzas Serrano. Residente Medicina Familiar y Comunitaria, UDM AFyC Sector Zaragoza 2, Aragón, España.
3. Isabel Lahoz Bernad. Residente Medicina Familiar y Comunitaria, UDM AFyC Sector Zaragoza 2, Aragón, España.
4. Yedra Usón Rodríguez. Residente en Reumatología. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Aragón, España.
5. Santi Arana Ballestar. Residente Medicina Familiar y Comunitaria, UDM AFyC Sector Zaragoza 1, Aragón, España.
6. Mónica Peña Marco. Residente Medicina Familiar y Comunitaria, UDM AFyC Sector Zaragoza 2, Aragón, España.

RESUMEN

La inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento oncológico al activar el sistema inmunitario para combatir las células tumorales. Sin embargo, el bloqueo de los puntos de control inmunitario (como CTLA-4, PD-1 y PD-L1) y el uso de terapias con células T receptor quimérico (CAR T) conllevan la aparición de un amplio espectro de toxicidades, denominadas eventos adversos relacionados con el sistema inmune (irAEs). Esta revisión sistemática recopila y analiza la evidencia disponible sobre la epidemiología, los mecanismos fisiopatológicos y el manejo clínico de dichas toxicidades. Se describen manifestaciones en diferentes sistemas, incluyendo efectos dermatológicos (erupciones, prurito, vitíligo), neurológicos (encefalitis, neuropatías), gastrointestinales (diarrea, colitis), renales (nefritis aguda) y cardiovasculares (miocarditis). Además, se discuten las estrategias terapéuticas, entre las que se destaca el uso de corticosteroides y otros inmunosupresores, y se explora la posible correlación entre la aparición de irAEs y la respuesta antitumoral. El manejo adecuado y la identificación temprana de estas complicaciones son fundamentales para maximizar la eficacia del tratamiento y minimizar la morbilidad asociada.

PALABRAS CLAVE

Inmunoterapia; cáncer, toxicidad, efecto adverso.

ABSTRACT

Cancer immunotherapy has revolutionized oncologic treatment by harnessing the immune system to eliminate tumor cells. However, therapies such as immune checkpoint inhibitors (targeting CTLA-4, PD-1, and PD-L1) and chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapies are associated with a unique spectrum of toxicities known as immune-related adverse events (irAEs). This systematic review summarizes current evidence regarding the epidemiology, pathophysiology, and clinical management of these adverse effects. The review covers manifestations across various organ systems, including dermatologic (rashes, pruritus, vitiligo), neurologic (encephalitis, peripheral neuropathies), gastrointestinal (diarrhea, colitis), renal (acute nephritis), and cardiovascular (myocarditis) toxicities. Additionally, therapeutic strategies such as corticosteroid administration and alternative immunosuppressive agents are discussed, as well as emerging data suggesting a possible association between irAEs and improved antitumor responses. Early identification and multidisciplinary management of these events are crucial to optimize patient outcomes.

KEY WORDS

Immunotherapy, cancer, toxicity, adverse events.

INTRODUCCIÓN

En las últimas dos décadas, la inmunoterapia ha emergido como una estrategia terapéutica innovadora que ha transformado el abordaje del cáncer al potenciar la respuesta inmunitaria innata del paciente para reconocer y eliminar células malignas¹^,². A diferencia de la quimioterapia convencional, la inmunoterapia no actúa directamente sobre las células tumorales, sino que modula el sistema inmunitario mediante el bloqueo de puntos de control, como CTLA‑4, PD‑1 y PD‑L1³^,⁴. Estas moléculas desempeñan un papel fundamental en la regulación de la activación de células T, asegurando la tolerancia inmunitaria y previniendo respuestas autoinmunes en condiciones fisiológicas⁴.

Sin embargo, la inhibición de estos puntos de control conduce a una activación descontrolada de las células T, lo que puede generar efectos adversos inmunomediados (irAEs) que afectan diversos órganos y sistemas⁵. Además, en terapias como las CAR T, la activación masiva de citocinas puede inducir una “tormenta de citocinas” (CRS), un síndrome inflamatorio sistémico potencialmente mortal⁶. La alta incidencia de estas complicaciones, que puede oscilar entre el 70% y el 90% de los pacientes tratados con inhibidores de puntos de control inmunitario, representa un desafío importante para la práctica clínica, ya que la severidad de las irAEs varía en función del agente, la dosis y la combinación terapéutica aplicada⁷.

Esta revisión sistemática se propone recopilar y analizar la evidencia actual sobre la epidemiología, los mecanismos subyacentes y el manejo clínico de las irAEs, a fin de proporcionar un marco de referencia actualizado que permita optimizar la seguridad y eficacia de la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer⁸.

OBJETIVOS

El presente trabajo tiene como objetivos:

• Caracterizar la epidemiología y los mecanismos fisiopatológicos de los efectos adversos relacionados con la inmunoterapia en pacientes oncológicos.
• Describir las principales manifestaciones clínicas de las irAEs en distintos sistemas: dermatológico, neurológico, gastrointestinal, renal y cardiovascular.
• Analizar las estrategias terapéuticas recomendadas, enfatizando el uso de corticosteroides y otros inmunosupresores, a partir de las guías de práctica clínica (NCCN y SITC).
• Evaluar la posible correlación entre la aparición de irAEs y la respuesta antitumoral favorable, discutiendo las implicaciones clínicas de este fenómeno.

METODOLOGÍA

Para la elaboración de esta revisión sistemática se siguieron los siguientes pasos:

1. Estrategia de búsqueda: Se realizó una búsqueda exhaustiva en bases de datos electrónicas como PubMed, Scopus y Web of Science utilizando términos de búsqueda que incluyeron “inmunoterapia”, “cáncer”, “inhibidores de puntos de control”, “irAEs”, “toxicidad” y “revisión sistemática”. Se incluyeron artículos en español e inglés publicados en los últimos 10 años. Además, se consultaron las guías de práctica clínica de instituciones reconocidas, como el NCCN y la Society for Immunotherapy of Cancer (SITC).
2. Criterios de inclusión y exclusión: Se incluyeron estudios originales, revisiones sistemáticas, metaanálisis y guías clínicas que abordarán la incidencia, mecanismos y manejo de las irAEs en pacientes sometidos a inmunoterapia. Se excluyeron artículos que no aportaran datos clínicos relevantes o que estuvieran fuera del ámbito oncológico.
3. Extracción y análisis de datos: Los datos relevantes se extrajeron de cada artículo, incluyendo características de la población estudiada, tipo de tratamiento inmunoterapéutico, descripción de las toxicidades, intervenciones terapéuticas y resultados clínicos. La información se organizó en categorías según el sistema afectado (dermatológico, neurológico, gastrointestinal, renal y cardiovascular). Se realizó un análisis cualitativo de la evidencia, enfatizando los hallazgos consistentes y las recomendaciones de manejo propuestas por las guías clínicas.
4. Evaluación de la calidad de la evidencia: Se utilizó la escala Oxford de niveles de evidencia para valorar la solidez de los estudios incluidos. Se dio especial consideración a las guías de práctica clínica y a los ensayos clínicos randomizados que ofrecían datos robustos sobre el manejo de las irAEs.

Esta metodología permitió obtener una visión integral y actualizada de los efectos adversos asociados a la inmunoterapia y de las estrategias de manejo aplicables en la práctica clínica.

RESULTADOS

La búsqueda exhaustiva realizada en bases de datos electrónicas identificó 35 artículos potencialmente relevantes. Tras aplicar criterios de inclusión y exclusión, se seleccionaron 17 estudios que aportan datos clínicos y de manejo sobre los efectos adversos asociados a la inmunoterapia en el cáncer. La evidencia recopilada permitió identificar tendencias importantes tanto en la incidencia de estas complicaciones como en los mecanismos que las originan.

En términos de epidemiología, se encontró que la incidencia global de irAEs varía entre el 70% y el 90% de los pacientes tratados con inhibidores de puntos de control inmunitario. Algunos estudios indican que la frecuencia de eventos de alta gravedad puede superar el 30% en pacientes tratados con inhibidores de CTLA‑4, especialmente cuando se emplean en combinación con agentes que bloquean PD‑1 o PD‑L1⁷. Esta alta incidencia se traduce en un desafío clínico relevante, dado que la severidad de las toxicidades depende de factores como el tipo de agente, la dosis y la estrategia de combinación.

Los mecanismos fisiopatológicos identificados sugieren que la activación descontrolada de las células T, derivada del bloqueo de CTLA‑4, PD‑1 y PD‑L1, conduce a una liberación masiva de citocinas. Este fenómeno, conocido como “tormenta de citocinas”, es particularmente relevante en el contexto de las terapias con CAR T, donde la liberación excesiva de interleucinas (por ejemplo, IL‑6) y otros mediadores inflamatorios se asocia con complicaciones potencialmente letales⁹. Asimismo, algunos estudios han sugerido que ciertos biomarcadores inflamatorios podrían predecir la aparición de irAEs, aunque la evidencia aún es preliminar y se requieren investigaciones prospectivas para confirmar estos hallazgos¹⁰.

La revisión permitió agrupar las manifestaciones clínicas de las irAEs según el sistema afectado. En el ámbito dermatológico, se destacó la alta frecuencia de erupciones maculopapulares acompañadas de prurito y, en algunos casos, la aparición de vitiligo, especialmente en pacientes con melanoma; estos hallazgos se han correlacionado con la extensión de la superficie afectada y la gravedad de la reacción¹¹. En el sistema neurológico se han reportado complicaciones como encefalitis y neuropatías periféricas, que pueden presentarse tanto de forma aguda como tardía, resaltando la importancia de un diagnóstico diferencial exhaustivo para descartar otras etiologías¹². En el sistema gastrointestinal, la diarrea y la colitis son las manifestaciones más comunes, con síntomas que varían desde leves hasta severos y que, en ocasiones, presentan hallazgos endoscópicos semejantes a la enfermedad inflamatoria intestinal¹³. De igual forma, se han documentado complicaciones en el sistema renal, como la nefritis aguda, caracterizada por la infiltración de células inmunitarias en el parénquima renal; resulta fundamental la monitorización de la función renal en pacientes con tratamientos inmunoterápicos prolongados¹⁴. Por último, en el ámbito cardiovascular, la miocarditis se identificó como la complicación más temida, dado que los casos graves presentan una elevada tasa de mortalidad y requieren una detección temprana mediante biomarcadores y estudios de imagen¹⁵.

En cuanto a las estrategias de manejo, la mayoría de las irAEs de grado 2 o superiores requieren la interrupción temporal de la inmunoterapia y el inicio de tratamiento con corticosteroides en dosis elevadas. En casos refractarios, se emplean agentes inmunosupresores adicionales, como infliximab o azatioprina, siguiendo algoritmos detallados establecidos por guías clínicas (NCCN y SITC)¹⁶. Algunos estudios sugieren que la aparición de irAEs podría estar asociada a una respuesta antitumoral más favorable, planteando un dilema clínico que exige un equilibrio cuidadoso entre la eficacia terapéutica y la seguridad del paciente¹⁷.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

La revisión sistemática evidencia que las irAEs son eventos frecuentes y heterogéneos en pacientes sometidos a inmunoterapia, originados principalmente por la activación descontrolada de las células T y la consecuente liberación masiva de citocinas^1,4,5. Aunque la alta incidencia de estos eventos representa un reto en la práctica clínica, la implementación de un manejo oportuno basado en guías clínicas reconocidas (como las del NCCN y la SITC) ha permitido mitigar la morbilidad sin comprometer la eficacia antitumoral¹²^,¹⁴. Diversos estudios sugieren que la aparición de irAEs podría correlacionarse con una respuesta antitumoral más robusta, lo que abre la posibilidad de que estos eventos funcionen como biomarcadores de eficacia, aunque dicha relación debe interpretarse con cautela debido a la variabilidad en su presentación y la ausencia, hasta la fecha, de biomarcadores predictivos validados^8,11,16.

El manejo de las irAEs requiere un enfoque multidisciplinario que permita la identificación temprana y el tratamiento personalizado. La estrategia terapéutica se basa en la interrupción temporal de la inmunoterapia y el uso de corticosteroides en dosis elevadas, seguidos, en casos refractarios, por la aplicación de otros agentes inmunosupresores, lo que se ha plasmado en algoritmos clínicos detallados¹². Además, la reanudación de la inmunoterapia tras la resolución de la toxicidad se realiza con un monitoreo cercano, lo que subraya la importancia de individualizar el manejo de cada paciente en función de la severidad del evento y el órgano afectado^7,17.

En resumen, la inmunoterapia representa un avance revolucionario en el tratamiento del cáncer, pero sus efectos adversos inmunomediados requieren un manejo especializado y multidisciplinario para optimizar el balance entre eficacia y seguridad. La identificación temprana y el tratamiento adecuado de las irAEs son fundamentales para maximizar los beneficios terapéuticos sin comprometer la calidad de vida del paciente. Se hace imperativo continuar investigando para desarrollar biomarcadores predictivos y estrategias terapéuticas personalizadas que permitan un uso seguro y efectivo de estas terapias innovadoras^8,11,17.

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