Recidiva tardía de enfermedad de Cushing: presentación de caso y revisión de la literatura

AUTORES

1. Teresa Rueda Ortín. Facultativo Especialista de Área en Endocrinología y Nutrición. Hospital Central de la Defensa Gómez Ulla. Madrid (España).
2. Carmen Pilar Villalba Pérez. Facultativo Especialista de Área en Oncolología Radioterápica. UCMORA (Unidad clínica Multihospitalaria de Oncología de Oncología Radioterápica de Aragón). Zaragoza (España).
3. María Wenlin Lasala Lahoz. Médico Interno Residente de Área en Oncología Radioterápica. HUMS (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza (España).
4. Saida Macho Fillat. Médico Interno Residente (R4) de Medicina Familiar y Comunitaria. Zaragoza Sector II (Centro de salud San José Norte). Zaragoza (España).
5. Andrea Ochoa Conrado. Médico Interno Residente (R4) de Área en Oncología Radioterápica. HUMS (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza (España).
6. Irene Pilar Montón Blasco. Médico Interno Residente (R3) de Cardiología. HUMS (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza (España).

RESUMEN

Introducción: La enfermedad de Cushing (EC) representa un desafío neuroendocrino complejo. Aunque la cirugía transesfenoidal es la terapia de primera línea, las tasas de recidiva a largo plazo obligan a un seguimiento indefinido, complicándose el manejo cuando la recidiva cursa con resonancia magnética (RM) negativa.

Presentación del caso: Mujer de 61 años que, durante un estudio neurológico incidental, mostró captación focal de FDG en hipófisis mediante PET-TC y un microadenoma parasagital izquierdo de 7 mm en la RM. Tras tres años de estabilidad analítica y radiológica, desarrolló hipercortisolismo ACTH-dependiente con pruebas de cribado y supresión compatibles con EC. Se realizó cirugía transesfenoidal con anatomía patológica no concluyente, alcanzando la remisión bioquímica. Tras siete años de estabilidad y habiéndose sometido a cirugía bariátrica, presentó un severo empeoramiento del control glucémico y aplastamientos vertebrales dorsolumbares secundarios a una recidiva de la EC confirmada bioquímicamente. La RM hipofisaria de alta resolución y el PET con galio resultaron negativos para la localización lesional. Ante el fracaso de la localización radiológica y el deterioro clínico, se inició tratamiento médico con metopirona (metyrapone) en escalada progresiva, logrando la normalización del cortisol libre urinario, la retirada de la insulinoterapia y una notable mejoría clínica. El caso permanece en control multidisciplinar pendiente de cateterismo de senos petrosos inferiores.

Discusión-Conclusiones: La recidiva tardía de la EC en ausencia de lesiones visibles en la RM requiere un enfoque multimodalizado. El tratamiento con inhibidores de la esteroidogénesis como la metopirona constituye una estrategia puente eficaz y segura para controlar el hipercortisolismo severo y sus comorbilidades asociadas mientras se completa el mapa de localización lesional para un manejo definitivo.

PALABRAS CLAVE

Síndrome de Cushing, neoplasias hipofisarias, metirapona.

ABSTRACT

Introduction: Cushing’s disease (CD) represents a complex neuroendocrine challenge. Although transsphenoidal surgery is the first-line therapy, long-term recurrence rates mandate lifelong follow-up, and management becomes particularly difficult when recurrence occurs with a negative magnetic resonance imaging (MRI).

Case presentation: A 61-year-old female, during an incidental neurological workup, showed focal FDG uptake in the pituitary on PET-CT and a 7 mm left parasagittal microadenoma on MRI. After three years of analytical and radiological stability, she developed ACTH-dependent hypercortisolism with screening and suppression tests compatible with CD. Transsphenoidal surgery was performed with inconclusive histopathology, achieving biochemical remission. After seven years of stability and having undergone bariatric surgery, she presented severe worsening of glycemic control and thoracolumbar vertebral fractures secondary to a biochemically confirmed recurrence of CD. High-resolution pituitary MRI and gallium-PET were negative for lesion localization. Given the failure of radiological localization and clinical deterioration, medical treatment with metyrapone was initiated in a progressive titration, achieving normalization of urinary free cortisol, withdrawal of insulin therapy, and remarkable clinical improvement. The case remains under multidisciplinary management pending inferior petrosal sinus sampling.

Discussion-Conclusions: Late recurrence of CD in the absence of visible lesions on MRI requires a multimodal approach. Treatment with steroidogenesis inhibitors such as metyrapone constitutes an effective and safe bridging strategy to control severe hypercortisolism and its associated comorbidities while completing lesion localization for definitive management.

KEY WORDS

Cushing syndrome, pituitary neoplasms, metyrapone.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Cushing (EC), secundaria a la hipersecreción de hormona adrenocorticotropa (ACTH) por parte de un adenoma hipofisario corticotropo, representa una de las entidades más complejas y con mayor morbimortalidad dentro de la patología neuroendocrinológica¹. El exceso crónico de glucocorticoides condiciona un síndrome sistémico devastador caracterizado por trastornos metabólicos graves, hipertensión arterial refractaria, miopatía proximal, alteraciones neuropsiquiátricas y una severa afectación de la microarquitectura ósea con el consecuente incremento del riesgo de fracturas por fragilidad^1,2. Aunque el abordaje inicial óptimo está bien establecido, la historia natural de la enfermedad está marcada por la persistencia o la recurrencia local a largo plazo³.

El diagnóstico de la recidiva de la EC puede acontecer de forma extremadamente tardía, incluso décadas después de una aparente remisión postquirúrgica completa^3,4. Este escenario clínico se torna excepcionalmente complejo cuando las pruebas bioquímicas reafirman inequívocamente el hipercortisolismo ACTH-dependiente pero las técnicas de imagen convencional, incluida la resonancia magnética (RM) de alta resolución, son incapaces de objetivar una lesión tumoral estructuralmente definible^4,5. En estos pacientes «RM-negativos», las decisiones terapéuticas deben individualizarse en comités multidisciplinares, recurriendo a herramientas de localización funcional y a tratamientos médicos farmacológicos robustos como terapia puente para mitigar las complicaciones orgánicas antes de plantear estrategias definitivas^4,6. El objetivo de este trabajo es presentar el caso de una paciente con una recidiva muy tardía de EC oculta por imagen y discutir las herramientas de manejo actuales.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Mujer de 61 años, sin antecedentes personales de interés. En contexto de estudio por parte de Neurología por sospecha de enfermedad priónica hereditaria (finalmente descartada), se realizó una PET-TC cerebral que mostró una captación focal de FDG en hipófisis con SUVmax de 17,0. La resonancia magnética (RM) hipofisaria evidenció un área hipocaptante nodular de 7 mm en la región parasagital izquierda de la adenohipófisis, compatible con microadenoma hipofisario. En la exploración física, no presentaba rasgos fenotípicos sugestivos de síndrome de Cushing ni otras alteraciones y el perfil hormonal hipofisario resultó normal. Se estableció el diagnóstico de microadenoma hipofisario no funcionante de 7 mm, indicándose seguimiento clínico, analítico y radiológico periódico. Durante los controles posteriores, las RM hipofisarias permanecieron estables y los estudios hormonales continuaron dentro de la normalidad.

Al tercer año desde el diagnóstico, se objetivó elevación del cortisol basal (308 ng/mL; rango 65–210) con ACTH de 34 pg/mL (0–46). El test de supresión con 1 mg de dexametasona mostró ausencia de supresión adecuada del cortisol en dos determinaciones consecutivas, con cortisol post-dexametasona de 86 ng/mL y 164 ng/mL, respectivamente. Asimismo, el cortisol libre urinario (CLU) se encontró elevado en dos ocasiones, alcanzando una cifra de 316 μg/24 h (15–80), superior a tres veces el límite superior de la normalidad. Ante estos hallazgos, se diagnosticó síndrome de Cushing ACTH-dependiente.

El test de Liddle fuerte mostró supresión del cortisol superior al 50% (cortisol basal 153 ng/mL y post-dexametasona 30 ng/mL), compatible con enfermedad de Cushing de origen hipofisario. Dado el antecedente de microadenoma hipofisario izquierdo de 7 mm, se indicó tratamiento quirúrgico. La anatomía patológica no evidenció alteraciones histológicas concluyentes en el tejido hipofisario analizado. La RM postoperatoria mostró desaparición de la lesión previamente descrita, con normalización del perfil hormonal hipofisario, pruebas de supresión con dexametasona y CLU, considerándose en remisión bioquímica y radiológica.

Durante el seguimiento posterior permaneció clínicamente estable, con controles analíticos y radiológicos sin cambios, hasta que a los 7 años desde la intervención quirúrgica, se describe empeoramiento del control glucémico, a pesar de haberse sometido a cirugía bariátrica (gastrectomía vertical robótica) con pérdida ponderal significativa (de 108 kg a 75 kg). La RM hipofisaria mostró únicamente cambios postquirúrgicos, sin evidencia de recidiva tumoral. Sin embargo, el test de supresión con 1 mg de dexametasona mostró cortisol post-supresión de 12,8 μg/dL. Se confirmó hipercortisolismo ACTH-dependiente mediante múltiples pruebas de cribado positivas: ACTH de 42,2 pg/mL, cortisol basal de 28,7 μg/dL, cortisol post-dexametasona de 26,4 μg/dL, elevación del cortisol salival basal y nocturno, así como CLU de 1257,5 μg/24 h, aproximadamente siete veces el límite superior de la normalidad. Clínicamente, la paciente presentó empeoramiento del control glucémico con necesidad de insulinización basal, hipertensión arterial de difícil control, intensa astenia, debilidad muscular proximal, ánimo depresivo y dorsolumbalgia incapacitante.

La densitometría ósea no mostró osteoporosis densitométrica significativa; sin embargo, la RM dorsolumbar evidenció múltiples aplastamientos vertebrales dorsales y lumbares sin lesiones de aspecto infiltrativo. Fue valorada por Reumatología, iniciándose tratamiento con teriparatida y medidas ortopédicas y analgésicas, y posteriormente por Traumatología, planteándose cifoplastia multinivel.

Ante la sospecha de recidiva de enfermedad de Cushing, se realizó nuevamente test de Liddle fuerte, con supresión superior al 50% (cortisol post-dexametasona 8 mg: 4,5 μg/dL), junto con CLU persistentemente elevado (1009,2 μg/24 h), compatible con recidiva hipofisaria. No obstante, la RM hipofisaria no mostró lesiones sugestivas de recidiva. Se solicitó un PET con galio, que descartó origen ectópico y no identificó captación patológica a nivel hipofisario.

Ante la imposibilidad de localización radiológica de la lesión y el mal control clínico, se inició tratamiento médico con metopirona, con escalada progresiva de dosis hasta 500 mg cada 6 horas por persistencia de hipercortisolismo. La paciente presentó cefalea, epigastralgia, náuseas y alteraciones del sueño como efectos adversos. Con el tratamiento se logró normalización progresiva del CLU, permitiendo reducción de la medicación antihipertensiva y suspensión de la insulinoterapia basal. El caso fue presentado en el comité multidisciplinar de referencia. La RM hipofisaria de alta resolución (3 Teslas) no mostró hallazgos patológicos. Dada la ausencia de lesión identificable, se consideró no abordable quirúrgicamente en ese momento, quedando pendiente realización de PET-FDG y cateterismo bilateral de senos petrosos inferiores con el objetivo de localizar el origen de la secreción ACTH y plantear tratamiento definitivo, quirúrgico o radioterápico.

DISCUSIÓN

El tratamiento de la enfermedad de Cushing continúa siendo un desafío clínico y terapéutico, requiriendo con frecuencia enfoques multidisciplinarios y multimodales¹. La cirugía hipofisaria mediante abordaje transesfenoidal constituye el tratamiento de primera línea y de elección ³. En centros de excelencia con cirujanos experimentados, definidos como aquellos que realizan al menos cinco cirugías transesfenoidales al año, se alcanzan tasas de remisión cercanas al 80% durante los primeros 3-4 meses tras la intervención ⁵. Sin embargo, el riesgo de recurrencia se sitúa aproximadamente en un 25% a los 10 años de seguimiento, pudiendo producirse recidivas muy tardías, motivo por el cual se recomienda un seguimiento indefinido en todos los pacientes intervenidos. Además, la recurrencia de la enfermedad puede ocurrir incluso sin evidencia de nuevo crecimiento tumoral en las pruebas de imagen^3,4,6.

En los casos en los que no se identifica una masa hipofisaria visible en la resonancia magnética, el manejo terapéutico supone un reto adicional. Algunos estudios han descrito que la resección del 30-50% de la glándula hipofisaria guiada por la localización obtenida mediante cateterismo de senos petrosos inferiores puede alcanzar tasas de remisión en torno al 65%. No obstante, las tasas de remisión tras hemihipofisectomía o hipofisectomía total son inferiores a las obtenidas mediante adenomectomía dirigida y, además, el riesgo de hipopituitarismo es considerablemente elevado. Por ello, en ausencia de lesión identificable en la resonancia magnética, el abordaje quirúrgico habitualmente no se recomienda de entrada y suele optarse por terapias médicas adyuvantes^3,4.

El tratamiento médico puede emplearse de manera transitoria mientras se espera un tratamiento definitivo, en pacientes con hipercortisolemia persistente o recurrente tras la cirugía, para reducir el volumen tumoral preoperatoriamente en adenomas de gran tamaño o, excepcionalmente, de forma indefinida cuando no existe posibilidad razonable de curación quirúrgica. Actualmente, los tratamientos médicos se clasifican en tres grandes grupos según su mecanismo de acción: inhibidores de la secreción de ACTH, inhibidores de la esteroidogénesis suprarrenal y antagonistas del receptor glucocorticoideo. La elección del tratamiento debe individualizarse en función de las características del paciente, las comorbilidades, los efectos adversos y la disponibilidad terapéutica¹.

Los inhibidores de la secreción de ACTH incluyen principalmente pasireótida y cabergolina. Los tumores corticotropos expresan frecuentemente receptores de somatostatina y dopamina, lo que justifica el uso de estos fármacos, aunque constituyen las terapias médicas menos eficaces para alcanzar la normalización bioquímica^1,2. La pasireótida, análogo de la somatostatina, ha demostrado normalizar los niveles de cortisol libre urinario en aproximadamente el 60% de los pacientes con enfermedad persistente, además de reducir el volumen del remanente tumoral en un 30-40%, presentando un inicio de acción rápido. Sin embargo, su principal limitación es el desarrollo de hiperglucemia o diabetes mellitus, descrita hasta en el 70% de los casos, por lo que resulta especialmente útil en pacientes con enfermedad más leve y sin diabetes mal controlada^1,2. Por otro lado, la cabergolina, agonista dopaminérgico, consigue normalizar los niveles de cortisol en torno al 40% de los pacientes, especialmente en aquellos con elevada expresión de receptores D². Se han descrito controles mantenidos del hipercortisolismo a largo plazo con dosis relativamente bajas y buena tolerabilidad. Entre sus efectos adversos destacan las náuseas, la hipotensión ortostática y los trastornos del control de impulsos. Además, el uso prolongado a dosis elevadas se ha asociado con riesgo de valvulopatía cardíaca, recomendándose vigilancia ecocardiográfica en pacientes de alto riesgo o con dosis acumuladas elevadas⁶.

Los inhibidores de la esteroidogénesis suprarrenal constituyen la base del tratamiento médico de la enfermedad de Cushing debido a su mayor eficacia y rapidez de acción. Entre ellos, el ketoconazol consigue normalizar el cortisol libre urinario en el 55-65% de los pacientes, aunque hasta un 25% puede presentar fenómeno de escape^1,6. Sus principales efectos adversos incluyen hepatotoxicidad, hipogonadismo, ginecomastia en varones, prolongación del QT e importantes interacciones farmacológicas, por lo que requiere estrecha monitorización. En mujeres, la reducción de andrógenos asociada al tratamiento puede mejorar el acné y el hirsutismo⁶. El levoketoconazol presenta mayor potencia in vitro y menor hepatotoxicidad respecto al ketoconazol, pudiendo constituir una opción especialmente útil en mujeres con hirsutismo grave e hipercortisolemia leve^1,3.

La metopirona normaliza el cortisol libre urinario en aproximadamente el 40-50% de los pacientes y presenta un descenso más rápido de cortisol que el ketoconazol, aunque puede aparecer fenómeno de escape en torno al 20% de los casos. Sus efectos adversos derivan fundamentalmente del aumento de precursores androgénicos y mineralocorticoideos, incluyendo hirsutismo, acné, hipertensión arterial, hipopotasemia, edemas, cefalea y náuseas. Osilodrostat es actualmente el inhibidor oral de la esteroidogénesis más eficaz, con tasas de normalización del cortisol libre urinario superiores al 70%. Actúa inhibiendo la 11 beta-hidroxilasa y también la aldosterona sintasa, lo que incrementa el riesgo de hipertensión arterial e hipopotasemia. Entre sus efectos adversos destacan los síntomas de hipocortisolismo o síndrome de retirada de glucocorticoides, el hiperandrogenismo y el posible crecimiento tumoral hipofisario, recomendándose control estrecho. El etomidato intravenoso, anestésico no opiáceo, se reserva para situaciones de hipercortisolismo grave potencialmente mortal por su inicio de acción extremadamente rápido, requiriendo hospitalización y monitorización intensiva^1,4.

Respecto a los antagonistas del receptor glucocorticoideo, la mifepristona no se encuentra aprobada actualmente en Europa¹. Asimismo, existen nuevos tratamientos en desarrollo, como seliciclib, inhibidor de quinasas dependientes de ciclina que bloquea la producción neoplásica de ACTH; ATR-101, inhibidor de la ACAT-1 implicada en la síntesis esteroidea; y relacorilant, antagonista selectivo del receptor glucocorticoideo sin afinidad por el receptor de progesterona, lo que evitaría los efectos adversos ginecológicos observados con mifepristona. Aunque no se encuentran formalmente aprobadas, las terapias médicas combinadas podrían considerarse en pacientes con control parcial mediante monoterapia, necesidad de reducción de dosis por efectos adversos o aparición de escape terapéutico. La combinación de un inhibidor de ACTH junto con un inhibidor de la esteroidogénesis resulta especialmente atractiva, ya que permitiría simultáneamente controlar el crecimiento tumoral y bloquear la producción de cortisol, si bien debe vigilarse cuidadosamente el riesgo de interacciones farmacológicas^1,2.

La radioterapia constituye una opción terapéutica de segunda línea en pacientes con persistencia o recurrencia de la enfermedad tras la cirugía, contraindicación quirúrgica o adenomas agresivos. También puede emplearse para prevenir la progresión del adenoma corticotropo tras adrenalectomía bilateral, evitando el desarrollo del síndrome de Nelson. Dado que la eficacia de la radioterapia puede tardar años en manifestarse, suele asociarse inicialmente a tratamiento médico como terapia puente hasta alcanzar eucortisolemia¹. Existen distintas modalidades terapéuticas, incluyendo radioterapia convencional fraccionada, radiocirugía estereotáxica en dosis única y radioterapia estereotáxica hipofraccionada. Los estudios disponibles sugieren mejores tasas de remisión y menor recurrencia con las técnicas estereotáxicas respecto a la radioterapia convencional².

Finalmente, la adrenalectomía bilateral se considera generalmente una estrategia de última línea debido a la dependencia permanente de glucocorticoides y mineralocorticoides, así como al riesgo de crecimiento del adenoma corticotropo residual y desarrollo de síndrome de Nelson. Sus principales indicaciones incluyen la persistencia de hipercortisolismo tras cirugía y radioterapia sin adecuado control médico, intolerancia a los tratamientos farmacológicos o situaciones de hipercortisolismo grave potencialmente mortal. Asimismo, puede plantearse como opción precoz en mujeres con deseo gestacional. En todos los casos, se recomienda que el hipercortisolismo esté controlado en el momento de la intervención quirúrgica¹.

CONCLUSIONES

La enfermedad de Cushing continúa siendo un importante desafío terapéutico que requiere un abordaje multidisciplinar e individualizado. La cirugía transesfenoidal del adenoma productor de ACTH sigue constituyendo el tratamiento de primera línea, mientras que el tratamiento médico preoperatorio está adquiriendo un papel cada vez más relevante. A pesar de los avances terapéuticos, las tasas de recurrencia siguen siendo elevadas y pueden aparecer incluso décadas después de la cirugía, por lo que todos los pacientes requieren seguimiento de por vida. La reintervención quirúrgica, la radioterapia y la adrenalectomía bilateral representan alternativas eficaces en casos seleccionados, especialmente en pacientes con enfermedad persistente, tumores inaccesibles o hipercortisolismo grave.

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