Lesión quística hipofisaria recurrente: presentación de caso y revisión de la literatura

AUTORES

1. Teresa Rueda Ortín. Facultativo Especialista de Área en Endocrinología y Nutrición. Hospital Central de la Defensa Gómez Ulla. Madrid (España).
2. Carmen Pilar Villalba Pérez. Facultativo Especialista de Área en Oncolología Radioterápica. UCMORA (Unidad clínica Multihospitalaria de Oncología de Oncología Radioterápica de Aragón). Zaragoza (España).
3. María Wenlin Lasala Lahoz. Médico Interno Residente de Área en Oncología Radioterápica. HUMS (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza (España).
4. Saida Macho Fillat. Médico Interno Residente (R4) de Medicina Familiar y Comunitaria. Zaragoza Sector II (Centro de salud San José Norte). Zaragoza (España).
5. Andrea Ochoa Conrado. Médico Interno Residente (R4) de Área en Oncología Radioterápica. HUMS (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza (España).
6. Irene Pilar Montón Blasco. Médico Interno Residente (R3) de Cardiología. HUMS (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza (España).

RESUMEN

Introducción: Las lesiones quísticas de la región selar representan un desafío diagnóstico y terapéutico de primer orden en neuroendocrinología. Dentro de este espectro, el quiste de la bolsa de Rathke (QBR) con metaplasia y los adenomas hipofisarios con degeneración quística masiva plantean dilemas diagnósticos debido a la superposición de sus características clínicas, radiológicas e histopatológicas.

Presentación del caso: Mujer de 36 años, sin antecedentes de interés, evaluada inicialmente en 2012 por episodios recurrentes de pérdida visual transitoria en el hemicampo derecho. La resonancia magnética (RM) reveló una masa intraselar de 12 mm con desviación del tallo hipofisario, compatible con un macroadenoma no funcionante. El perfil hormonal basal era normal. Ante el crecimiento progresivo de la lesión, se realizó una resección transesfenoidal completa en 2013. El estudio anatomopatológico describió una lesión quística hipofisaria con expresión inmunohistoquímica plurihormonal (ACTH, FSH, GH, LH, PRL y TSH) y positividad frecuente para la proteína S100, con un índice Ki-67 inferior al 1%. En 2016 se evidenció una recidiva quística parasagital derecha, requiriendo una segunda cirugía transesfenoidal en 2019. Posteriormente, la paciente se mantuvo asintomática y con función hipofisaria conservada, logrando una gestación exitosa mediante reproducción asistida (método ROPA) en 2022. En la revisión de 2023 se confirmó la estabilidad clínica y analítica, aunque la RM mostró un incremento milimétrico lento del componente quístico residual.

Discusión-Conclusiones: Las lesiones selares quísticas plurihormonales silentes con positividad para S100 transitan en la frontera histológica entre los QBR con metaplasia adenohipofisaria y los adenomas hipofisarios verdaderos. A pesar de presentar un índice de proliferación celular bajo, la monitorización clínica y neurorradiológica prolongada es mandatoria debido al riesgo de recurrencia tardía, salvaguardando la fertilidad y la función adenohipofisaria a largo plazo.

PALABRAS CLAVE

Neoplasias hipofisarias, adenoma quístico, cirugía transesfenoidal, recidiva.

ABSTRACT

Introduction: Cystic lesions of the sellar region represent a major diagnostic and therapeutic challenge in neuroendocrinology. Within this spectrum, Rathke’s cleft cysts (RCC) with metaplasia and pituitary adenomas with massive cystic degeneration pose diagnostic dilemmas due to overlapping clinical, radiological, and histopathological features.

Case presentation: A 36-year-old female with no relevant medical history was initially evaluated in 2012 for recurrent episodes of transient visual loss in the right hemifield. Magnetic resonance imaging (MRI) revealed a 12 mm intrasellar mass with pituitary stalk deviation, compatible with a non-functioning macroadenoma. The basal hormonal profile was normal. Due to progressive growth of the lesion, a complete transsphenoidal resection was performed in 2013. The histopathological study described a cystic pituitary lesion with plurihormonal immunohistochemical expression (ACTH, FSH, GH, LH, PRL, and TSH) and frequent positivity for S100 protein, with a Ki-67 index below 1%. In 2016, a right parasagital cystic recurrence was evidenced, requiring a second transsphenoidal surgery in 2019. Subsequently, the patient remained asymptomatic with preserved pituitary function, achieving a successful pregnancy through assisted reproduction (ROPA method) in 2022. At the 2023 follow-up, clinical and analytical stability was confirmed, although the MRI showed a slow, millimetric increase in the residual cystic component.

Discussion-Conclusions: Silent plurihormonal cystic sellar lesions with S100 positivity lie on the histological border between RCC with adenohypophyseal metaplasia and true pituitary adenomas. Despite presenting a low cell proliferation index, prolonged clinical and neurorradiological monitoring is mandatory due to the risk of late recurrence, safeguarding long-term fertility and adenohypophyseal function.

KEY WORDS

Pituitary neoplasms, cystic pituitary adenoma, transsphenoidal surgery, recurrence.

INTRODUCCIÓN

Las masas selares y paraselares constituyen un grupo heterogéneo de entidades neoplásicas y no neoplásicas que representan aproximadamente del 10% al 15% de todos los tumores intracraneales ¹. El abordaje clínico de estas lesiones exige una estrecha colaboración multidisciplinar, dado que su proximidad a estructuras anatómicas críticas, como el quiasma óptico, los senos cavernosos, las arterias carótidas internas y el propio tallo hipofisario, puede condicionar graves secuelas visuales, neurológicas y endocrinológicas². Dentro del espectro de la patología selar, aquellas lesiones que se presentan con un componente quístico predominante o exclusivo plantean un desafío diagnóstico y terapéutico de primer orden, ya que las manifestaciones clínicas suelen ser superponibles y los hallazgos en las técnicas de imagen convencional a menudo resultan ambiguos³.

Desde el punto de vista del diagnóstico diferencial, ante una lesión quística intraselar deben considerarse principalmente tres entidades: los quistes de la bolsa de Rathke (QBR), los craneofaringiomas (especialmente la variante papilar) y los adenomas hipofisarios, actualmente denominados tumores neuroendocrinos hipofisarios (PitNET), que han experimentado fenómenos de degeneración quística masiva, necrosis central o apoplejía clínica o subclínica⁴. El QBR es una lesión quística benigna no neoplásica que se origina a partir de los remanentes ectodérmicos de la bolsa de Rathke, una invaginación del estomodeo que da lugar a la adenohipófisis durante la cuarta semana del desarrollo embrionario⁵. Clásicamente, el QBR se describe como una estructura tapizada por un epitelio cúbico o cilíndrico simple, frecuentemente ciliado y dotado de células caliciformes productoras de mucina².

Sin embargo, la rigidez de esta definición histológica ha sido cuestionada debido a la plasticidad celular de la región selar. Se ha demostrado que el epitelio del QBR puede sufrir procesos de metaplasia escamosa o metaplasia adenohipofisaria⁶. Cuando ocurre una metaplasia de linaje adenohipofisario, las células de la pared del quiste comienzan a expresar diversas hormonas hipofisarias y marcadores específicos, lo que puede mimetizar de forma casi idéntica la arquitectura y el perfil inmunohistoquímico de un adenoma hipofisario verdadero, dificultando el diagnóstico anatomopatológico definitivo⁷. Por otro lado, los adenomas hipofisarios plurihormonales silentes son neoplasias verdaderas que expresan múltiples hormonas adenohipofisarias sin asociarse a un síndrome clínico de hipersecreción, y que mediante fenómenos de licuefacción o infarto tumoral pueden adoptar una morfología predominantemente quística, simulando un QBR en la resonancia magnética (RM)⁸.

La diferenciación precisa entre un QBR con metaplasia compleja y un adenoma hipofisario plurihormonal silente quístico es crucial para el pronóstico del paciente. Aunque el manejo inicial en lesiones sintomáticas o en crecimiento suele ser la descompresión o resección mediante cirugía endoscópica transesfenoidal, las tasas de recurrencia a largo plazo, la necesidad de terapias adyuvantes y el riesgo de desarrollar un hipopituitarismo permanente difieren significativamente entre ambas entidades⁹. El objetivo de este trabajo es presentar y analizar el caso de una paciente joven con una lesión quística hipofisaria no funcionante que, a pesar de mostrar un índice de proliferación celular extremadamente bajo, presentó múltiples recidivas locales a lo largo de una década de seguimiento, discutiendo las implicaciones de su diagnóstico histopatológico y el manejo exitoso de su fertilidad posterior.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Mujer de 36 años, sin antecedentes médicos de interés ni tratamientos habituales.

En marzo de 2012 fue valorada por Neurología por episodios recurrentes de pérdida visual en hemicampo derecho, de varios minutos de duración y años de evolución. La paciente refería una evolución aproximada de 6-7 años, sin cefalea asociada ni otra sintomatología neurológica o endocrinológica acompañante.

La exploración física no mostró rasgos sugestivos de hipercortisolismo ni acromegalia. La campimetría visual fue normal. El estudio analítico hormonal hipofisario basal no evidenció alteraciones.

La resonancia magnética (RM) cerebral realizada en mayo de 2012 mostró una lesión intraselar localizada en la vertiente lateroselar derecha, de diámetro superior a 1 cm, con desplazamiento del tallo hipofisario hacia la izquierda, sin compromiso de la vía óptica. Con estos hallazgos se estableció el diagnóstico inicial de macroadenoma hipofisario no funcionante sin déficits hormonales.

Se realizó seguimiento clínico, analítico y radiológico estrecho. En la RM de enero de 2013 se objetivó una lesión nodular de aproximadamente 12 mm, isointensa en T1, hiperintensa en T2 e hipocaptante tras administración de contraste, compatible con adenoma hipofisario, persistiendo el desplazamiento del tallo hipofisario y sin afectación quiasmática.

Ante el crecimiento progresivo de la lesión y la persistencia de síntomas visuales referidos por la paciente, fue derivada a Neurocirugía. En octubre de 2013 se realizó cirugía transesfenoidal con resección macroscópicamente completa en el Hospital Clínico San Carlos.

El estudio anatomopatológico describió una lesión quística hipofisaria constituida por células epiteliales dispuestas en lóbulos con formación folicular y células monomorfas de citoplasma acidófilo, sin mitosis ni signos de agresividad histológica. El estudio inmunohistoquímico mostró expresión de ACTH, FSH, GH, LH, PRL y TSH, así como positividad frecuente para proteína S100. El índice proliferativo Ki-67 fue inferior al 1%.

Tras la intervención, la paciente permaneció asintomática y sin alteraciones del perfil hormonal hipofisario.

En octubre de 2016, la RM de control evidenció aumento de tamaño de la lesión quística parasagital derecha respecto al estudio previo de 2014, manteniéndose normal el perfil hormonal. Se decidió seguimiento estrecho, observándose crecimiento progresivo en estudios sucesivos.

La RM realizada en mayo de 2019 mostró crecimiento moderado pero significativo de la lesión quística localizada en el margen derecho de la adenohipófisis, alcanzando 12 mm de eje mayor, sin invasión del seno cavernoso ni afectación de la vía óptica.

Ante estos hallazgos, en octubre de 2019 se realizó una segunda intervención quirúrgica transesfenoidal. El estudio anatomopatológico fue no concluyente: la biopsia de pared tumoral mostró fragmentos de adenohipófisis sin hallazgos significativos y el contenido quístico resultó no valorable por artefacto de fijación.

Las RM de control realizadas entre 2020 y 2022 mostraron cambios estables postquirúrgicos, con persistencia de una imagen quística en la mitad derecha hipofisaria, hiperintensa en T2, hipointensa en T1 y sin realce tras contraste, compatible con cambios postratamiento. Durante todo el seguimiento, la paciente mantuvo función hipofisaria conservada y ausencia de alteraciones visuales.

En enero de 2022 inició proceso de reproducción asistida mediante método ROPA, actuando como ovodonante para transferencia embrionaria a su pareja, realizándose controles endocrinológicos periódicos sin incidencias.

En la última revisión disponible, en octubre de 2023, la paciente permanecía clínicamente asintomática y sin alteraciones analíticas hormonales. La RM hipofisaria de septiembre de 2023 mostró lento pero progresivo aumento del componente quístico localizado en la vertiente lateral derecha de la adenohipófisis, pasando de aproximadamente 2 mm de diámetro craneocaudal en enero de 2020 a 5 mm en el estudio actual.

DISCUSIÓN

El diagnóstico definitivo de las lesiones selares con un componente quístico mayoritario representa una de las fronteras más ambiguas y debatidas de la neuropatología y la endocrinología moderna. En el caso que nos ocupa, la confluencia de hallazgos histopatológicos y la evolución cronológica de la paciente plantean un dilema nosológico complejo. Por una parte, el estudio anatomopatológico de la primera intervención describió una lesión quística constituida por células epiteliales dispuestas en lóbulos con formación folicular, acompañada de una inmunorreactividad difusa y positiva para múltiples hormonas adenohipofisarias (ACTH, FSH, GH, LH, PRL y TSH) y una positividad frecuente para la proteína S100^7,8. Estos hallazgos obligan a realizar un diagnóstico diferencial minucioso entre dos hipótesis principales: un quiste de la bolsa de Rathke con metaplasia adenohipofisaria extensa o un adenoma hipofisario plurihormonal silente (PitNET plurihormonal) con degeneración quística total^6,8.

La presencia generalizada de la proteína S100 aporta una valiosa pista patogénica. En la glándula hipófisis normal, la proteína S100 se localiza de forma selectiva en las células foliculoestrelladas, una población celular de soporte no endocrina implicada en la regulación paracrina, la producción de factores de crecimiento y la respuesta inflamatoria local¹⁰. Asimismo, la proteína S100 se expresa intensamente en las células epiteliales que conforman la pared de los QBR². La identificación de células monomorfas con formación folicular y positividad para S100 apoya firmemente la teoría de que la lesión se originó a partir de remanentes de la bolsa de Rathke que experimentaron una diferenciación o metaplasia hacia linajes celulares adenohipofisarios funcionales⁶. Está documentado que hasta un 25% de los QBR pueden albergar focos de metaplasia hormonal, lo que explica la positividad plurihormonal en ausencia de un síndrome clínico de funcionamiento hipofisario¹¹. No obstante, de acuerdo con la clasificación de los tumores de la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC) y de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los adenomas plurihormonales verdaderos suelen clasificarse según sus factores de transcripción específicos (como PIT-1, TPIT o SF-1), y aunque pueden sufrir una intensa degeneración quística secundaria a infartos subclínicos, no suelen conservar una arquitectura folicular tan definida ni una positividad para S100 tan ubicua como la observada en este caso¹².

Un aspecto crítico y de enorme relevancia clínica en la evolución de esta paciente es la recurrencia tardía de la lesión. Tradicionalmente, el QBR ha sido considerado una entidad estrictamente benigna y con un pronóstico excelente tras el vaciamiento del contenido quístico o la escisión parcial de su pared, reportándose tasas de recidiva históricas inferiores al 10%⁹. Sin embargo, series clínicas y patológicas retrospectivas a gran escala han demostrado que la tasa de recurrencia real puede oscilar entre el 15% y el 33% cuando se realiza un seguimiento radiológico prolongado superior a los 5 o 10 años¹³. Se han identificado varios factores de riesgo independientes asociados a la recidiva del QBR, entre los que destacan: un diámetro mayor de 10-12 mm en el momento del diagnóstico, la presencia de síntomas visuales preoperatorios, la persistencia de realce o captación de contraste en la pared quística residual en las RM postoperatorias tempranas, y, fundamentalmente, la presencia de metaplasia escamosa o adenohipofisaria en el análisis histológico^9,13,14. La presencia de células metaplásicas activas en la pared parece conferirle al quiste una mayor capacidad proliferativa latente o una tendencia a la reacumulación de fluido mucoide, incluso cuando el índice de proliferación celular evaluado mediante el marcador Ki-67 es inferior al 1%, tal como sucedió en nuestra paciente^6,14. Esto justifica que, tras una aparente resección macroscópicamente completa en 2013, la paciente presentara un crecimiento lesional evidente en 2016 y requiriera una segunda intervención quirúrgica en 2019.

Desde la perspectiva endocrinológica, la preservación íntegra de la función adenohipofisaria y neurohipofisaria a lo largo de todo el proceso constituye el principal éxito del manejo terapéutico. La literatura científica advierte que el riesgo de desarrollar un hipopituitarismo permanente o una diabetes insípida definitiva se incrementa de forma notable en cirugías selares repetidas, pudiendo alcanzar hasta un 20-25% de los casos debido a la fibrosis local, la alteración de la vascularización del tallo hipofisario y la distorsión de la anatomía quirúrgica normal ¹⁵. En este caso, la conservación de los ejes gonadotropo, tiropo, corticotropo y somatotropo evitó la necesidad de terapia sustitutiva hormonal compleja y permitió mantener una calidad de vida óptima.

Esta indemnidad endocrina fue un requisito indispensable para que la paciente pudiera iniciar en enero de 2022 un proceso de reproducción asistida mediante el método ROPA (Recepción de Óvulos de la Pareja), actuando como ovodonante. El manejo de las masas selares estables o residuales durante los tratamientos de fertilidad y el embarazo posterior exige una vigilancia estrecha¹⁶. Durante los ciclos de estimulación ovárica controlada y, de manera fisiológica, durante la gestación, se produce un aumento masivo en los niveles circulantes de estrógenos. Los estrógenos ejercen un potente efecto mitogénico e hiperplásico sobre las células lactotropas de la adenohipófisis, lo que genera un incremento fisiológico del volumen glandular de hasta un 30% a 70%¹⁶. Aunque este estímulo afecta principalmente al tejido hipofisario sano, existía el riesgo teórico de que el hiperestrogenismo pudiera estimular receptores hormonales en las células metaplásicas de la pared quística o acelerar la reacumulación de líquido por un aumento de la permeabilidad vascular microlesional. Afortunadamente, los controles endocrinológicos periódicos realizados durante el procedimiento no evidenciaron incidencias ni disfunción hormonal. No obstante, la RM de control realizada en septiembre de 2023 (un año después del proceso reproductivo) documentó un incremento lento pero progresivo del componente quístico residual, que pasó de 2 mm a 5 mm de diámetro craneocaudal. Si bien este aumento es milimétrico y no compromete actualmente la vía óptica ni el tallo hipofisario, confirma que la lesión mantiene una actividad biológica latente que podría haber sido influenciada por los cambios hormonales previos o por la propia historia natural de su metaplasia celular^14,16.

CONCLUSIONES

Las lesiones selares quísticas que asocian inmunorreactividad plurihormonal silente y positividad para la proteína S100 representan un desafío conceptual que difumina las fronteras entre el quiste de la bolsa de Rathke con metaplasia compleja y los adenomas hipofisarios verdaderos. Este caso clínico ilustra de forma clara que un índice de proliferación celular Ki-67 inferior al 1% no es sinónimo de curación biológica ni excluye la posibilidad de recidivas locales tardías y repetidas a largo plazo. Por consiguiente, el seguimiento clínico, analítico-hormonal y neurorradiológico mediante resonancia magnética de alta resolución debe prolongarse de manera indefinida a lo largo de las décadas, incluso en pacientes completamente asintomáticos y con ejes hormonales conservados. Esta estrategia de monitorización activa a largo plazo es la única herramienta eficaz para detectar de manera oportuna los incrementos volumétricos milimétricos, planificar de forma segura eventos vitales complejos como las terapias de reproducción asistida y decidir el momento idóneo para una eventual reintervención o manejo conservador.

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