Enterocolitis y nefritis inmunomediadas graves inducidas por nivolumab: a propósito de un caso

AUTORES

1. Julia García García. Médico Adjunto de Digestivo en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.
2. Javier Moreira Calderón. Médico en Hospital Universitario Joan XXIII. Tarragona. España.
3. Ainara Baines García. Médico Adjunto de Digestivo en el Hospital Reina Sofía. Tudela. España.
4. Mercedes Vicente de Vera Bueno. Médico en Hospital Universitario Joan XXIII. Tarragona. España.
5. Paola Navarro Lago. Facultativo Especialista en Hospital Reina Sofía, Tudela. España.

RESUMEN

Introducción: Nivolumab es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 aprobado para el tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado tras progresión a sorafenib. Aunque representa un avance terapéutico significativo, su uso puede asociarse a efectos adversos inmunomediados graves.

Caso clínico: Se presenta el caso de un varón de 75 años con CHC tratado con radioembolización transarterial (TARE) y nivolumab en el contexto del ensayo clínico NASIR. Tras tres dosis del fármaco, desarrolló un cuadro de diarrea grave y fracaso renal persistente. Los estudios endoscópicos e histológicos del tracto digestivo revelaron un infiltrado linfocítico en duodeno y colon, compatible con enterocolitis inmunomediada. Una biopsia renal confirmó nefritis intersticial aguda inmunomediada concomitante. El tratamiento con corticoides resultó eficaz, aunque fue necesaria la suspensión definitiva de la inmunoterapia. No obstante, la hipertrofia hepática inducida por la radioembolización permitió una cirugía de rescate con resultado oncológico favorable.

Discusión: La toxicidad inmunomediada asociada al Nivolumab puede afectar a múltiples órganos, ser clínicamente atípicas y aparecer tras varias semanas de tratamiento. Este caso ilustra la coexistencia infrecuente de enterocolitis y nefritis inmunomediadas, subrayando la importancia de una sospecha clínica elevada, confirmación histológica y tratamiento precoz con inmunosupresores. El abordaje multidisciplinar, el diagnóstico precoz y el manejo adecuado de estas toxicidades fueron claves para minimizar su impacto y optimizar los resultados oncológicos. La necesidad de suspender el tratamiento representa un reto clínico relevante con implicaciones pronósticas.

PALABRAS CLAVE

Carcinoma hepatocelular, inmunoterapia, nivolumab, efectos adversos inmunomediados.

ABSTRACT

Introduction: Nivolumab is an anti-PD-1 monoclonal antibody approved for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma (HCC) following progression on sorafenib. While it represents a significant therapeutic advance, its use may be associated with serious immune-mediated adverse events.

Case Report: We present the case of a 75-year-old man with HCC treated with transarterial radioembolization (TARE) and nivolumab in the context of the NASIR clinical trial. After three doses of the drug, he developed severe diarrhea and persistent renal failure. Endoscopic and histological evaluation of the gastrointestinal tract revealed a lymphocytic infiltrate in the duodenum and colon, consistent with immune-mediated enterocolitis. A renal biopsy confirmed concurrent acute immune-mediated interstitial nephritis. Treatment with corticosteroids proved effective, although permanent discontinuation of immunotherapy was required. Nevertheless, liver hypertrophy induced by radioembolization allowed for a successful rescue surgery with favorable oncological outcomes.

Discussion: Immune-mediated toxicity associated with nivolumab can affect multiple organs, present with atypical clinical features, and emerge after several weeks of treatment. This case illustrates the rare coexistence of immune-mediated enterocolitis and nephritis, highlighting the importance of a high index of clinical suspicion, histological confirmation, and early initiation of immunosuppressive therapy. A multidisciplinary approach, timely diagnosis, and appropriate management of these toxicities were essential to minimize their impact and optimize oncological outcomes. The need to discontinue immunotherapy represents a significant clinical challenge with prognostic implications.

KEY WORDS

Carcinoma, hepatocellular, immunotherapy, nivolumab, immune-related adverse events.

INTRODUCCIÓN

Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa como inhibidor del punto de control inmunológico PD-1 (programmed death-1), una molécula expresada en los linfocitos T que, en condiciones normales, atenúa la respuesta inmunitaria mediante la interacción con diferentes receptores. En un escenario oncológico, Nivolumab se encarga de bloquear esta interacción, permitiendo restaurar la actividad de las células T efectoras contra las células tumorales.

Nivolumab recibió en 2017 la aprobación acelerada de la FDA para el tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC) en progresión tras sorafenib, con tasas de respuesta del 15%, basándose en los resultados preliminares del estudio CheckMate 040¹. Actualmente, su papel terapéutico se encuentra en constante revisión ante la irrupción de nuevas combinaciones inmunoterápicas, como atezolizumab-bevacizumab o durvalumab-tremelimumab, que han pasado a ocupar la primera línea de tratamiento².

Si bien la inmunoterapia representa una estrategia altamente prometedora en el manejo del HCC y de otras neoplasias, uno de sus principales problemas es la toxicidad inmunomediada. Se estima que entre el 20 y el 30 % de los pacientes tratados desarrollan efectos adversos secundarios a la activación de linfocitos T, lo cual conlleva la pérdida de tolerancia inmunológica y la aparición de reacciones inflamatorias contra órganos sanos³.

Estas manifestaciones pueden aparecer desde las primeras semanas de tratamiento hasta varios meses después de su finalización, siendo la piel, el tracto gastrointestinal y el hígado los órganos más frecuentemente afectados. Una proporción considerable de dicha toxicidad inmunomediada es grave¹, pudiendo llegar a requerir cuidados intensivos.

Debe tenerse en cuenta que una de las principales preocupaciones en relación con estas complicaciones, además de su frecuencia y morbilidad, es que en muchos casos obligan a la suspensión definitiva del tratamiento, comprometiendo gravemente el pronóstico global del paciente.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Varón de 75 años con carcinoma hepatocelular (CHC) único de 12 cm en lóbulo hepático derecho sobre hígado no cirrótico, no candidato a cirugía ni quimioembolización debido al tamaño tumoral. Inició tratamiento con sorafenib, pero fue intolerante. Se optó por radioembolización transarterial (TARE) con Itrio90 y Nivolumab en el ensayo clínico NASIR. Tras tres dosis de Nivolumab desarrolló diarrea grado III, que mejoró con antibióticos. Posteriormente, ingresó nuevamente por empeoramiento clínico y fracaso renal agudo grado III-IV. Ante la sospecha de enteritis inmunomediada, se realizó un estudio endoscópico completo, sin hallazgos en la mucosa, pero las biopsias mostraron infiltrado linfocítico intraepitelial en duodeno y colon y la cápsula endoscópica reveló inflamación en el intestino delgado. Respecto al fracaso renal, la ausencia de fiebre, rash o eosinofilia retrasó el diagnóstico de nefritis inmunomediada, pero la persistencia del cuadro llevó a una biopsia renal, que mostró un infiltrado inflamatorio intersticial mixto. La histología y la respuesta rápida a corticoides confirmaron el cuadro de enterocolitis y nefritis inmunomediadas concomitantes, motivando la suspensión la inmunoterapia. Sin embargo, afortunadamente, la radioembolización transarterial logró una hipertrofia significativa del remanente hepático izquierdo, lo que permitió una cirugía de rescate, manteniéndose sin recidiva tras un año de seguimiento.

DISCUSIÓN

El presente caso pone de manifiesto la complejidad clínica derivada del uso de inmunoterapia en el tratamiento del CHC, especialmente en lo que respecta a las toxicidades inmunomediadas graves. Nivolumab, como inhibidor del punto de control inmunológico PD-1, ha demostrado ser una opción terapéutica prometedora en pacientes con CHC avanzado tras progresión a sorafenib, tal como evidenció el estudio CheckMate 040. Sin embargo, como se ilustra en este paciente, los efectos secundarios derivados de su mecanismo de acción pueden ser impredecibles, multiorgánicos y clínicamente relevantes.

En este caso se documentaron dos complicaciones inmunomediadas simultáneas: una enterocolitis y una nefritis intersticial aguda, ambas confirmadas histológicamente. La presencia conjunta de toxicidad gastrointestinal y renal es muy infrecuente y representa un desafío diagnóstico importante. Las manifestaciones clínicas fueron inicialmente inespecíficas, como ocurre con frecuencia en este tipo de toxicidades, lo que conllevó un retraso en el inicio del tratamiento inmunosupresor. Este aspecto es relevante, ya que el pronóstico de las toxicidades inmunomediadas graves mejora sustancialmente con un diagnóstico precoz y la instauración rápida de corticoides sistémicos de alta dosis. En caso de refractariedad a corticoides, pueden utilizarse otros fármacos inmunosupresores. En el caso de la enterocolitis, los fármacos anti-factor de necrosis tisular (anti-TNF) son los más utilizados, pero otros inmunosupresores como vedolizumab, tofacitinib y ustekinumab también han mostrado eficacia². En el caso de la afectación renal, además del infliximab pueden considerarse el micofenolato de mofetilo, la ciclofosfamida o el rituximab^4-6.

La ausencia de hallazgos macroscópicos en la endoscopia digestiva, junto con la falta de signos típicos como fiebre, rash cutáneo o eosinofilia, contribuyeron a la dificultad diagnóstica. Este escenario pone de relieve la necesidad de mantener un alto grado de sospecha clínica ante síntomas persistentes o de rápida progresión en pacientes en tratamiento con inhibidores del punto de control inmunológico. Es esencial recordar que la afectación inmunomediada puede presentarse con hallazgos subclínicos o atípicos, y que, en muchos casos, el diagnóstico definitivo requiere confirmación histológica.

Además, la nefritis inmunomediada suele presentarse de forma insidiosa y con marcadores analíticos poco específicos. La histología típica incluye infiltrado intersticial linfoplasmocitario con preservación glomerular⁷. En este paciente, la insuficiencia renal progresiva sin etiología evidente fue el principal desencadenante para la realización de una biopsia renal, cuyo resultado permitió instaurar el tratamiento adecuado. Cabe destacar que la respuesta a los corticoides fue favorable, lo que apoya su uso como primera línea terapéutica en este contexto, tal y como recomiendan las principales guías clínicas.

Uno de los aspectos más críticos de estas complicaciones es su impacto en la continuidad del tratamiento oncológico. En este caso, la aparición de toxicidades graves obligó a la suspensión definitiva de la inmunoterapia, lo cual podría haber comprometido la respuesta tumoral si no se hubiera producido una respuesta favorable a la radioembolización. Este hecho subraya la importancia de considerar estrategias terapéuticas complementarias o alternativas, especialmente en pacientes que desarrollan efectos adversos inmunomediados que impiden continuar con la inmunoterapia.

Asimismo, el manejo de este tipo de complicaciones requiere un enfoque multidisciplinar,fundamental tanto para el diagnóstico como para el tratamiento de las toxicidades, así como para la toma de decisiones sobre la continuación o suspensión del tratamiento inmunológico.

Por otro lado, el caso también ilustra un aspecto positivo: a pesar de la suspensión de nivolumab, la radioembolización permitió una reducción significativa del volumen tumoral y una hipertrofia del remanente hepático, haciendo viable una cirugía de rescate. Este desenlace pone de manifiesto la utilidad potencial de enfoques terapéuticos combinados en el manejo del CHC, especialmente en pacientes inicialmente no resecables.

CONCLUSIÓN

En conclusión, la inmunoterapia ha abierto una nueva era en el tratamiento del CHC, pero sus beneficios pueden verse limitados por la aparición de toxicidades inmunomediadas, cuya frecuencia e impacto clínico son cada vez más relevantes. Es fundamental que el equipo médico mantenga una elevada sospecha diagnóstica ante síntomas nuevos o atípicos, realice una adecuada exclusión de otras causas y actúe precozmente con un tratamiento inmunosupresor dirigido. Además, debe tenerse presente que estas toxicidades pueden aparecer semanas o meses tras el inicio del tratamiento, por lo que el seguimiento estrecho es crucial. La suspensión del tratamiento, cuando es necesaria, puede tener implicaciones pronósticas importantes, lo que hace aún más relevante la identificación precoz y el abordaje multidisciplinar de estas complicaciones.

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