Enfermedad pulmonar intersticial asociada al síndrome antisintetasa. A raíz de un caso

AUTORES

1. Sonia Zúñiga Quílez. Graduada en Medicina. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
2. Patricia Bayod Carbó. Graduada en Medicina. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
3. Nuria Bernad Serrano. Graduada en Medicina. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
4. Sergio Alarcón Sisamón. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Neumología. Hospital Comarcal Alcañiz, Alcañiz, Teruel.
5. Belén Peñarrubia Castro. Graduada en Medicina. Servicio de Psiquiatría. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

RESUMEN

La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) en el síndrome antisintetasa es una manifestación clínica relevante de este trastorno autoinmunitario. El síndrome antisintetasa se caracteriza por la presencia de anticuerpos contra aminoacil-tRNA sintetasa, siendo el más frecuente el anticuerpo anti-Jo-1. Esta enfermedad se caracteriza por la tríada clásica de afectación muscular, artritis y enfermedad pulmonar intersticial, aunque menos del 50% de los pacientes la va a presentar. La EPI es una de las complicaciones pulmonares más comunes y la que mayor morbi-mortalidad presenta.

El diagnóstico se basa en una combinación de la historia clínica, los hallazgos radiológicos, la espirometría y, en algunos casos, de la biopsia pulmonar. El TAC de alta resolución desempeña un papel fundamental en el diagnóstico de la EPI, siendo los patrones más comunes: la neumonía intersticial no específica (NINE), la neumonía organizada (NO) y un patrón mixto NINE/NO. El análisis de los anticuerpos antinucleares también es fundamental para confirmar el diagnóstico.

El tratamiento de la EPI en el síndrome antisintetasa generalmente incluye el uso de inmunosupresores, como los corticosteroides y otros fármacos inmunomoduladores, para reducir la inflamación y prevenir el daño pulmonar adicional.

PALABRAS CLAVE

Enfermedad pulmonar intersticial, síndrome antisintetasa, autoinmune, autoanticuerpos antiaminoacil-ARNt sintetasa.

ABSTRACT

Interstitial lung disease (ILD) in antisynthetase syndrome is a clinically significant manifestation of this autoimmune disorder. Antisynthetase syndrome is characterized by the presence of antibodies against aminoacyl-tRNA synthetase, the most common being the anti-Jo-1 antibody. This disease is characterized by the classic triad of muscle involvement, arthritis, and interstitial lung disease, although less than 50% of patients will develop it. ILD is one of the most common pulmonary complications and the one with the highest morbidity and mortality.

The diagnosis is based on a combination of clinical history, radiological findings, spirometry, and, in some cases, lung biopsy. High-resolution CT plays a key role in the diagnosis of ILD, with the most common patterns being nonspecific interstitial pneumonia (NSIP), organizing pneumonia (OP), and a mixed NSIP/OP pattern. Antinuclear antibody testing is also essential to confirm the diagnosis.

Treatment of ILD in antisynthetase syndrome typically includes the use of immunosuppressants, such as corticosteroids and other immunomodulatory drugs, to reduce inflammation and prevent further lung damage.

KEY WORDS

Interstitial lung disease, antisynthetase syndrome, autoimmune, anti-aminoacyl-tRNA synthetase autoantibodies.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Se presenta el caso de una paciente de 60 años, abogada, exfumadora desde hace unos 15 años (IPA <10). Sin antecedentes médicos de interés, ni familiares. No animales en domicilio.

Acude a su médico de atención primaria por presentar desde hace varias semanas febrícula, astenia, tos no productiva y disnea de medianos esfuerzos. Se realiza una analítica sanguínea en la que no se objetivan alteraciones relevantes, y una radiografía de tórax que muestra infiltrados pulmonares bibasales, por lo que se receta antibioterapia y se repite la radiografía de tórax en dos semanas, persistiendo tanto la clínica como dichos infiltrados.

Se realiza TAC de tórax: Infiltrados intersticioalveolares bilaterales y difusos, de distribución subpleural y de mayor extensión en lóbulos pulmonares medio e inferiores con focos parcheados de afectación en vidrio deslustrado. Ligera dilatación de aurícula izquierda. No se observa derrame pleural.

Es valorada por Neumología, quienes solicitan:

-Pruebas de función respiratoria: FEV1 77%, FVC 88%, DLCO 39%.

-Estudio de autoinmunidad: Ac. antiRo-52 positivo (+++) y Ac. Anti-PL-7 positivo (++). Resto negativos.

Fue diagnosticada de EPID asociada a Sd. antisintetasa en un comité multidisciplinar y comenzó tratamiento con Prednisona 10 mg al día y Micofenolato de mofetilo 500mg cada 12h.

Al mes de tratamiento la paciente refiere disminución de la astenia y la tos y desaparición de la fiebre y la disnea. Además, se realizaron:

-Pruebas de función respiratoria: FVC 104%, FEV1 91%, DLCO 51%

-Test de marcha 6´: SatO2 al inicio del 95%, presentó desaturación durante la marcha de hasta 88%.

Se prescribió oxigenoterapia portátil. Continúa con el mismo tratamiento y está en seguimiento por Neumología.

DISCUSIÓN

El síndrome antisintetasa (SA) es una enfermedad autoinmune heterogénea, que pertenece a grupo de miopatías inflamatorias idiopáticas, y que se caracterizada típicamente por la tríada: miositis, artritis y enfermedad pulmonar intersticial¹.

La presencia de autoanticuerpos contra aminoacil-ARNt sintetasa es característica de esta enfermedad. Se trata de un grupo de 20 enzimas citoplasmáticas y mitocondriales, esenciales para la transcripción y la síntesis de proteínas¹.

El papel que estos autoanticuerpos juegan en la patogénesis de esta entidad está todavía en estudio, dificultando el desarrollo de tratamientos dirigidos. Los anticuerpos anti-Jo1 son los que con mayor frecuencia se encuentran en el Sd. antisintetasa, por lo que el mayor conocimiento de la patogénesis de esta enfermedad gira en torno a este anticuerpo. Además de este, se han asociado hasta 8 autoanticuerpos con el Sd. antisintetasa: anti-Jo-1, anti-PL7, anti-PL12, anti-OJ, anti-EJ, anti-KS, anti-HA/YRS, anti-Zo¹.

La incidencia y prevalencia de esta enfermedad es desconocida, en muchos casos por errores diagnósticos. Se estima que hasta un 30% de los casos de polimiositis (PM) y dermatomiositis (DM), los cuales presentan una incidencia anual de 2-10 casos por millón de habitantes, son en realidad, compatibles con un síndrome antisintetasa⁴. Se presenta con mayor frecuencia en mujeres, incluso con una relación mayor a 2:1. La edad de aparición suele estar en torno a los 48+/-15 años. Además, parece ser más temprana y grave en la raza negra².

Esta enfermedad se caracteriza por la tríada clásica de afectación muscular, artritis y enfermedad pulmonar intersticial. Solo el 20% de los pacientes presentará esta tríada al diagnóstico⁵. La mayoría solo presenta uno de estos hallazgos al inicio de la enfermedad, y solo la mitad, llegarán a padecerlos todos con el paso del tiempo¹.

La miositis no suele encontrarse en el debut de la enfermedad⁵. Los pacientes con anti-Jo-1 positivo presentan afectación muscular con mayor frecuencia que en comparación con la presencia de otros autoanticuerpos⁵. Mientras tanto, la positividad para anti-PL-12, anti-KS y anti-OJ suelen evolucionar sin afectación muscular⁵.

En cuanto a los síntomas articulares, entre el 60-70% de los pacientes con SA presentan poliartralgias y/o poliartritis¹. Hasta un 70% de los pacientes que presentan artritis lo hacen de una forma similar a la artritis reumatoide (AR), en forma de artritis poliarticular simétrica, incluso algunos presentan positividad para el factor reumatoide. Debido a esto, muchos serán falsamente diagnosticados de AR¹. El otro 30% presentará una artritis oligoarticular asimétrica que generalmente aparecerá a lo largo del transcurso de la enfermedad y no al diagnóstico⁵.

Los síntomas cutáneos más característicos son:

– Manos de mecánico: Se caracterizan por placas escamosas, fisuradas e hiperqueratósicas en las caras radial y palmar de los dedos y las manos, especialmente el segundo dedo¹. Se presenta hasta en un 30% de los casos⁶. Algunos estudios han demostrado asociación entre la presencia de manos de mecánico y una mayor tasa de EPI¹.

-Fenómeno de Raynaud: Tiene una prevalencia del 38-51% en pacientes con EA y un 60% de los pacientes presenta anomalías capilares del pliegue ungueal¹. Estos fenómenos, junto con la isquemia digital, se asocian con la Esclerosis sistémica, siendo necesario realizar un buen diagnóstico diferencial¹.

La afectación pulmonar puede manifestarse como hipertensión arterial pulmonar (HAP), enfermedad pleural o como enfermedad pulmonar intersticial (EPI). La HAP se presenta en aproximadamente un 25% de los pacientes con EA^1,2. Es primordial la correcta caracterización de la HP (grupo 1 vs grupo 3), para seleccionar a aquellos pacientes que puedan beneficiarse de una terapia específica⁷. Su presencia ensombrece el pronóstico, recomendando la realización de ecocardiogramas en el seguimiento estos pacientes¹. La enfermedad pleural es poco frecuente, debiendo realizar un correcto diagnóstico diferencial. Suele presentarse en forma de derrame pleural exudativo estéril bilateral que se resuelve cuando la enfermedad de base está controlada. Parece que los pacientes con anti-PL-12 tienen más probabilidades de desarrollar derrames pleurales⁷. Por el contrario, el anti-Jo-1 parece ser un factor protector para su desarrollo⁸. Se estima que la prevalencia de EPI asociada al EA es de entre un 68 a 94%. Algunos pacientes pueden estar asintomáticos, otros presentan tos o disnea con el ejercicio, y tienen una evolución gradual de los síntomas. Sin embargo, un porcentaje no despreciable (hasta un 50%, dependiendo de las series) tiene una evolución aguda/subaguda con una forma rápidamente progresiva. Aunque el anticuerpo que más prevalencia presenta en esta enfermedad es el anticuerpo anti-Jo-1, los anticuerpos anti-EJ, anti-PL7 y anti-PL12, se asocian con mayor frecuencia a la presencia de EPI, así como una presentación más temprana, grave y rápidamente progresiva⁷. Cabe señalar que, a excepción del anti-Jo-1, los demás anticuerpos relacionados con el síndrome antisintetasa no se realizan de forma rutinaria. Por ello, hay muchos pacientes que se han clasificado como fibrosis pulmonar idiopática o como neumonía intersticial con características autoinmunes (IPAF), y que tras su progresión fueron reclasificados a EPI asociada a EA⁵.

Se recomienda la realización de espirometría, volúmenes pulmonares, capacidad de difusión y test de marcha de 6 minutos en todos los pacientes con sospecha de EPI. Debe realizarse tanto al diagnóstico como durante el seguimiento, pues nos va a ofrecer información sobre la gravedad, el pronóstico y la respuesta al tratamiento⁸. Las pruebas suelen muestran un patrón ventilatorio restrictivo con descenso de la DCLO⁸. Si objetivamos una reducción desproporcionada de la FVC a la afectación pulmonar, puede indicar afectación de los músculos respiratorios. En este caso, habría que realizar la medición de la presión inspiratoria máxima (PIM) y la presión espiratoria máxima (PEM)⁸.

Además, el TCAR desempeña un papel fundamental en el diagnóstico de la EPI. Más de la mitad de los pacientes con EPI presenta en el TCAR un patrón de neumonía intersticial no específica (NINE). De los restantes, la gran mayoría presentan un patrón de neumonía organizada (NO) o un patrón mixto NINE/NO⁸. También se han descrito casos con patrón de neumonía intersticial habitual (NIU) o con patrón de neumonía intersticial aguda (NIA), pero con mucha menor frecuencia⁸. El daño alveolar difuso (DAD) también puede encontrarse, especialmente en pacientes con anti-Jo-1¹. Dada la gran variedad de presentaciones radiográficas, es imprescindible realizar un correcto diagnóstico diferencial y completar el estudio con otras pruebas complementarias, así como una buena anamnesis y exploración física¹.

En estos pacientes es muy importante realizar un estudio de autoinmunidad. Como ya se ha comentado, se han asociado hasta 8 autoanticuerpos al síndrome antisintetasa⁷. Por lo general, es muy raro presentar más de un autoanticuerpo. Se cree que existen diferentes fenotipos para cada uno de ellos¹. Si bien, los factores epigenéticos conllevan una gran variabilidad en la expresión fenotípica de cada uno de ellos⁶. Cabe reseñar que, el anti-péptido/proteína citrulinada (ACPA) y el anti-Ro52 también se han asociado a distintos fenotipos del Sd. Antisintetasa¹.

• Anti-Jo-1: Presente en el 60-80% de los pacientes⁴. Los pacientes padecen artritis poliarticular y afectación muscular con mayor frecuencia, siendo la artritis el síntoma de aparición en la mayoría de los casos¹. En cuanto a la afectación pulmonar, suele ser de menor gravedad, presentando un patrón NINE en el TCAR la mayoría de las ocasiones¹. Los niveles elevados de anti-Jo-1 se han visto relacionados con la actividad y la gravedad de la enfermedad³. Es el autoanticuerpo más común y el que está relacionado con el fenotipo más leve, con mejor evolución y pronóstico¹.
• Anti-PL7 (anti-treonil ARNt sintetasa) y anti-PL12 (anti-alanil ARNt sintetasa): Ambos presentan un fenotipo similar. En el 50-75% de los pacientes podemos encontrar miositis, pudiendo asociar otros síntomas como reflujo gastroesofágico, disfagia o eventos cardiovasculares¹. En cuanto a la EPI, suele presentarse con mayor frecuencia y gravedad que con el anti-Jo-1⁴. Siendo esta afectación el primer síntoma que aparece en estos pacientes. El patrón NINE es el predominante en estos anticuerpos, tanto en el TCAR como en la histología. Si bien el anti-PL12 también puede verse asociado con la NO y el anti-PL7 con la NIU. Estos pacientes suelen ser diagnosticados con retraso, presentando peores tasas de supervivencia¹.
• Anti-OJ (anti-isoleucil ARNt sintetasa): Es el anticuerpo que con menor frecuencia nos vamos a encontrar¹. La miositis en estos pacientes suele ser frecuente, aislada y especialmente grave, lo que va a generar una gran debilidad en el paciente¹. En cuanto a la afectación pulmonar, no está claramente asociado ningún patrón en el TCAR, aunque parecen predominar el patrón mixto NINE/NO y el patrón NIU¹.
• Anti-EJ (anti-glicil ARNt sintetasa): Al inicio de la enfermedad suele presentar afectación pulmonar aislada. Siendo los patrones más comunes la NINE y la NO en el TCAR. Responde muy bien al tratamiento, aunque, las recurrencias son frecuentes⁹.
• Anti-KS (anti-asparaginil ARNt sintetasa), anti-HA/YRS (anti-tirosil ARNt sintetasa) y anti-Zo (anti-fenilalanil ARNt sintetasa): Probablemente su frecuencia se encuentre infraestimada, ya que las técnicas para poder detectarlos no están ampliamente distribuidas. Aun así, el anti-KS parece asociarse a formas aisladas de afectación pulmonar, con patrones de NINE y NIU¹.
• ACPA (anticuerpo antipéptido/proteína citrulinada): Se ha asociado con una alta especificidad a la AR aunque, puede estar presente en otras enfermedades autoinmunes. Este hecho hace que el diagnóstico de EA cuando la única manifestación es la artritis con una afectación muy parecida a la AR, se retrase¹.
• Anti-Ro52: Está asociado a la presencia de disfagia y afectación del parénquima pulmonar, siendo un predictor independiente para el desarrollo de esta última. Generalmente, se presenta como una EPI grave con menor respuesta a los tratamientos habituales. Suelen presentar menor afectación muscular^1,9. Además, se ha visto relacionado en pacientes con EA e HP. Sin embargo, no se puede establecer si es un marcador independiente para el desarrollo de esta enfermedad o se debe a su relación con una mayor afectación pulmonar⁷. En pacientes con EA, lo encontramos frecuentemente asociado a otros anticuerpos, sobre todo con anti-Jo-1, anti-PL7, antiPL12 y anti-EJ^1,9. Se ha visto que estos pacientes responden bien a rituximab¹.

Además, ante la sospecha de EPI asociada a SA se pueden realizar biopsias pulmonares. Si bien, en muchas ocasiones se carece de tejido pulmonar para realizar una confirmación histopatológica, y esto se debe fundamentalmente a que la reserva pulmonar de los pacientes es limitada (siendo peligroso someterse al procedimiento de obtención muestras), presenta una baja rentabilidad diagnóstica (no se conocen hallazgos patológicos específicos de la EPI asociada a EA) y por último, las biopsias pulmonares quirúrgicas presentan una elevada morbimortalidad (brotes de la enfermedad pulmonar subyacente)^1,4.

Las histopatologías más frecuentes coinciden con las del TCAR: NINE, NO, mixto NINE/NO y DAD. Sin embargo, no es raro que los resultados histopatológicos no sean coincidentes con la imagen radiográfica¹⁰. Estos hechos, refuerzan que la histopatología no sea la mejor prueba para el diagnóstico de esta enfermedad^1,4.

Dada la heterogeneidad de la enfermedad, se han creado unos criterios para su diagnóstico (Tabla 1). Sin embargo, existe una falta de evidencia en la literatura para los mismos⁷.

La optimización del tratamiento suele ser un reto, siendo necesaria una valoración multidisciplinar¹. Es importante tener en cuenta la farmacocinética de los medicamentos. Así, el micofenolato de mofetilo y la azatioprina tardan más tiempo en alcanzar su efecto máximo, siendo más apropiados para la afectación leve/moderada, mientras que el tacrólimus y las inmunoglobulinas intravenosas tienen un inicio de acción más rápido, lo que los hace más adecuadas en la enfermedad grave y las exacerbaciones agudas⁷. Sin embargo, no existe un algoritmo de tratamiento estandarizado para la EPI-EA debido a la ausencia de ensayos controlados aleatorizados que comparen la eficacia de los diversos agentes inmunosupresores^4,10.

• Glucocorticoides: Tienen un papel fundamental en la terapia inicial, sin embargo, es necesario el uso de agentes ahorradores de esteroides para disminuir los efectos secundarios asociados⁷. Normalmente se inician dosis de 1mg/kg/día de prednisona o equivalentes, con pauta descendente posterior. Aunque se han objetivado múltiples recaídas durante la disminución de dosis^1,4. En situaciones de gravedad, la dosis inicial es de hasta 1000mg de metilprednisolona durante 3 días, y un posterior descenso¹.
• Micofenolato de mofetilo (MMF): En pacientes con EPI asociada a EA, ha demostrado estabilizar y mejorar la función pulmonar¹. Se suele iniciar a una dosis de 500mg cada 12h, subiendo progresivamente hasta alcanzar una dosis diaria de 2-3g al día¹. Los efectos adversos más comunes son las alteraciones gastrointestinales. Aunque también podemos observar citopenias y mayor riesgo de infecciones y neoplasias².
• Azatioprina (AZA): Se ha visto una mejora en la FVC y una necesidad de menor dosis de corticoides en pacientes tratados con micofenolato de mofetilo y azatioprina, que con ciclofosfamida¹. Además, se ha observado una estabilización o mejora de los valores de la DLCO con estos fármacos. En cuanto a los efectos adversos, la azatioprina presenta los mismos que hemos comentado anteriormente para el micofenolato, sin embargo, parece que se desarrollan con mayor frecuencia^1,10. Inicialmente se administran 50 mg por día, con una dosis objetivo de 2-3 mg/kg/día. Pero primero, se deben de analizar los niveles de tiopurina metiltrasnferasa (TMPT), ya que si estos están disminuidos hay que realizar un ajuste de dosis¹.
• Inhibidores de la calcineuria (ciclosporina y tacrólimus): Se ha observado una estabilización en los valores de FVC y DLCO en pacientes con EPI asociada a EA tratados con tacrólimus. Parece tener una mayor potencia y mejor perfil de seguridad que la ciclosporina. Sin embargo, el tacrólimus se usa como agente de tercera línea debido al alto riesgo de toxicidad sistémica e interacciones farmacológicas⁴. La combinación de un inhibidor de la calcineurina con la terapia convencional parece mejorar la supervivencia libre de eventos que con la terapia convencional aislada⁵. El tacrólimus se inicia con una dosis de 1 mg dos veces al día con el objetivo de 3-6 ng/mL, por lo que precisa de un seguimiento y ajuste de dosis¹.
• Rituximab: Se ha visto que su uso en EA puede mejorar o estabilizar las pruebas de función respiratoria y las imágenes del TCAR en pacientes que habían sido refractarios a otros tratamientos^2,4. Se administran dos dosis de 1000mg, separadas entre ellas dos semanas, repitiendo el proceso cada 6 meses². Entre los efectos adversos más graves, aunque menos frecuentes: infecciones, hipogammaglobulinemia, reactivación viral (hepatitis B) y citopenias¹.
• Ciclofosfamida: Se ha visto una mejora de las pruebas de función respiratoria en pacientes tratados con ciclofosfamida¹⁰. Es un agente inmunosupresor potente y eficaz, pero con capacidad de causar toxicidad grave a corto y largo plazo. Por ello, su uso se limita a casos graves y refractarios a otros tratamientos^1,10.
• Células T con receptor de antígeno quimérico dirigidas a CD19: En los últimos años la terapia CAR-T se ha extendido a enfermedades autoinmunes. Ha demostrado una remisión completa de la afectación pulmonar en pacientes con anti-Jo-1, que han sido refractarios a otras terapias inmunosupresoras^1,11. Sin embargo, aunque esté dando resultados alentadores, es una terapia cara y no disponible en todos los centros¹¹.
• Inmunoglobulinas intravenosas: Disminuyen el daño celular ocasionado por los autoanticuerpos. Aunque su mayor beneficio se ha objetivado en la afectación extrapulmonar, también juega un papel importante en el daño pulmonar⁷.
• Agentes antifibróticos (Pirfenidona y nintedanib): Aunque su uso está ampliamente extendido en la FPI o en el EPI fibrosante progresiva crónica, todavía se necesitan estudios en EPI asociada e EA, para poder evaluar la eficacia real en estos pacientes¹⁰.
• Otros: Otras estrategias incluyen la rehabilitación pulmonar y la adición de oxígeno suplementario cuando se desarrolla hipoxia⁴. El trasplante de pulmón puede ser una opción en pacientes con EPI avanzada que no han respondido a un tratamiento óptimo⁴.

Entre los factores de mal pronóstico destacan: edad avanzada, etnia afroamericana, sexo masculino, patrón NIU en el TCAR, EPI sintomática, EPI resistente a esteroides y cifras más bajas de FVC y DLCO al diagnóstico. Sin embargo, la gravedad de la EPI sigue siendo el factor pronóstico de mayor relevancia¹².

CONCLUSIONES

El síndrome antisintetasa constituye una enfermedad heterogénea, siendo necesario un alto índice de sospecha para llegar a su diagnóstico, especialmente cuando no se presenta con su triada clásica, como ha sido nuestro caso. La enfermedad pulmonar asociada a este síndrome presenta un alto valor pronóstico para el paciente.

El tratamiento es complejo y debe ser individualizado. A pesar de los avances en la comprensión de la enfermedad, su manejo sigue representando un desafío clínico, y deben realizarse más estudios para optimizar las estrategias terapéuticas.

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ANEXOS

Figura 1. Imagen de TC torácico con infiltrados intersticioalveolares bilaterales y difusos, de distribución subpleural y de mayor extensión en lóbulos pulmonares medio e inferiores con algún foco parcheado de afectación en vidrio deslustrado.

Tabla 1: Criterios diagnósticos del síndrome antisintetasa: