- Nuria Céspedes Fanlo. FEA Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
- Cristina Céspedes Fanlo. MIR Urología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. España.
- Ana Aparicio Paramio. MIR Ginecología y obstetricia. Complejo Hospitalario Universitario de Ourense. Ourense. España.
- Tamara Ortega Garrido. MIR Urología. Hospital Universitario de Navarra. Pamplona. España.
RESUMEN
El carcinoma de células renales (CCR) constituye una neoplasia urológica de elevada incidencia y mortalidad, siendo el subtipo de células claras responsable de aproximadamente el 80% de los casos. A pesar del tratamiento quirúrgico con intención curativa, una proporción significativa de pacientes con características de alto riesgo presenta recurrencia tumoral, atribuible en parte a la presencia de micrometástasis no detectables. Históricamente, las estrategias adyuvantes han mostrado beneficios limitados. Sin embargo, el advenimiento de la inmunoterapia ha modificado el abordaje terapéutico del CCR. El ensayo fase III KEYNOTE-564 demostró un beneficio significativo en supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global con pembrolizumab en el contexto adyuvante. Este artículo revisa la evidencia actual del tratamiento adyuvante con inmunoterapia en el carcinoma renal de células claras, con especial énfasis en pembrolizumab, y analiza sus implicaciones clínicas, criterios de selección de pacientes y manejo de la recurrencia.
PALABRAS CLAVE
Carcinoma de células renales, tratamiento adyuvante, inmunoterapia, pembrolizumab, KEYNOTE-564, micrometástasis.
ABSTRACT
Renal cell carcinoma (RCC) is a urological neoplasm with a high incidence and mortality rate, with the clear cell subtype accounting for approximately 80% of cases. Despite surgical treatment with curative intent, a significant proportion of patients with high-risk characteristics experience tumor recurrence, attributable in part to the presence of undetectable micrometastases. Historically, adjuvant strategies have shown limited benefits. However, the advent of immunotherapy has modified the therapeutic approach to RCC. The phase III KEYNOTE-564 trial demonstrated a significant benefit in disease-free survival and overall survival with pembrolizumab in the adjuvant setting. This article reviews the current evidence for adjuvant immunotherapy in clear cell renal carcinoma, with a special focus on pembrolizumab, and analyzes its clinical implications, patient selection criteria, and management of recurrence.
KEYWORDS
Renal cell carcinoma, adjuvant treatment, immunotherapy, pembrolizumab, KEYNOTE-564, micrometastases.
INTRODUCCIÓN
El carcinoma de células renales representa el decimocuarto cáncer más frecuente a nivel mundial, con aproximadamente 434.840 nuevos casos diagnosticados en 2022, y una mayor incidencia en varones 1. El subtipo histológico de células claras constituye cerca del 80% de los casos y se asocia a un comportamiento biológico más agresivo en estadios avanzados2.
La nefrectomía radical o parcial continúa siendo el tratamiento estándar del CCR localizado. Sin embargo, hasta un 50% de los pacientes con características patológicas de alto riesgo desarrollan recurrencia tumoral tras la cirugía 3. Este fenómeno se atribuye, en parte, a la presencia de micrometástasis, definidas como pequeños focos de células tumorales diseminadas desde el tumor primario que permanecen indetectables mediante las técnicas diagnósticas actuales.
La correcta identificación de pacientes con alto riesgo de recaída es esencial para seleccionar a aquellos que pueden beneficiarse de estrategias adyuvantes.
MATERIAL Y MÉTODO
Se realizó una revisión narrativa de la literatura científica disponible sobre el tratamiento adyuvante del carcinoma renal de células claras. Se incluyeron ensayos clínicos fase III, estudios prospectivos relevantes y guías clínicas internacionales de referencia (EAU, ESMO). La búsqueda se centró en terapias sistémicas adyuvantes, con especial énfasis en inmunoterapia basada en inhibidores de puntos de control inmunitario.
Estratificación del riesgo de recurrencia
La elección del tratamiento adyuvante depende fundamentalmente del riesgo de recaída. Diversos factores pronósticos se han incorporado a los sistemas de puntuación, entre ellos el estadio tumoral, tamaño tumoral, grado nuclear, presencia de necrosis, diferenciación sarcomatoide, afectación ganglionar, enfermedad metastásica y estado funcional medido mediante la escala ECOG2,4.
Entre los modelos predictivos más utilizados en el carcinoma renal de células claras destacan los sistemas SSIGN, Leibovich y MSKCC. Para el subtipo papilar se emplea el modelo VENUSS, mientras que los sistemas UCLA y GRANT pueden aplicarse a todos los subtipos histológicos4.
Evolución del tratamiento sistémico adyuvante:
Los primeros intentos de tratamiento sistémico adyuvante en el CCR incluyeron citoquinas como interleucina-2 e interferón alfa. Sin embargo, estos tratamientos no demostraron beneficios en supervivencia libre de progresión ni en supervivencia global5.
Con la introducción de los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) y mTOR, varios fármacos fueron evaluados en el entorno adyuvante. El ensayo S-TRAC evaluó sunitinib en pacientes con CCR de alto riesgo, demostrando un beneficio en supervivencia libre de progresión, aunque sin impacto significativo en supervivencia global6. A pesar de la aprobación de sunitinib por la FDA en 2017, su uso clínico fue limitado debido a su perfil de toxicidad, el modesto beneficio observado y los costes asociados.
Inmunoterapia en el contexto adyuvante
El éxito de los inhibidores de puntos de control inmunitario en el tratamiento del CCR metastásico impulsó su evaluación en el contexto adyuvante. El periodo postoperatorio inmediato representa una ventana terapéutica óptima para la inmunomodulación, con el objetivo de eliminar micrometástasis residuales y reducir el riesgo de recaída7.
Diversos ensayos clínicos han evaluado esta estrategia, entre ellos IMmotion010 (atezolizumab), CheckMate 914 (nivolumab) y KEYNOTE-564 (pembrolizumab). De estos estudios, únicamente pembrolizumab demostró un beneficio significativo tanto en supervivencia libre de enfermedad como en supervivencia global8-10.
Ensayo KEYNOTE-564:
El ensayo KEYNOTE-564 es un estudio fase III, doble ciego y controlado con placebo, que incluyó pacientes con carcinoma renal de células claras con alto riesgo de recurrencia tras nefrectomía, con o sin metastasectomía, dentro de las 12 semanas posteriores a la cirugía 8.
Los pacientes fueron aleatorizados a recibir pembrolizumab 200 mg o placebo cada tres semanas durante un año. El objetivo primario fue la supervivencia libre de enfermedad, siendo la supervivencia global y la seguridad objetivos secundarios.
Los pacientes se clasificaron en:
- Riesgo intermedio-alto: pT2 grado 4 o con diferenciación sarcomatoide, N0 M0, o pT3 cualquier grado, N0 M0 (86,1%).
- Riesgo alto: pT4 N0 M0 o cualquier pT con pN1 M0 (8,1%).
- M1 NED: enfermedad metastásica resecada sin evidencia de enfermedad (5,8%).
Pembrolizumab redujo de forma significativa el riesgo de recurrencia y muerte en comparación con placebo, con resultados consistentes en los distintos subgrupos de riesgo8,9.
Seguridad y perfil de toxicidad
El 79,1% de los pacientes tratados con pembrolizumab presentó algún evento adverso, siendo los más frecuentes fatiga (20,3%), prurito (18,6%), hipotiroidismo (17,4%), diarrea (15,8%), exantema (15%) y artralgias (9,2%)8.
Los eventos adversos graves (≥ grado 3) se observaron en el 18,9% de los pacientes, con una mediana de seguimiento de 57,2 meses, confirmando un perfil de seguridad aceptable en el contexto adyuvante9.
Manejo de la recurrencia tras pembrolizumab
En caso de recurrencia tras tratamiento adyuvante con pembrolizumab, las guías actuales recomiendan individualizar el manejo según el patrón de recaída y el intervalo libre de enfermedad2,11.
En pacientes con enfermedad oligometastásica, pueden considerarse estrategias locales como vigilancia activa, radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) o metastasectomía.
Según el tiempo hasta la recurrencia, se distinguen:
- Enfermedad refractaria (durante el tratamiento o ≤3 meses): indicativa de resistencia primaria, tratada preferentemente con TKI.
- Recurrencia precoz (3–12 meses): resistencia primaria y adquirida, con opciones de TKI o combinaciones TKI-inmunoterapia en casos seleccionados.
- Recurrencia tardía (>12 meses): resistencia adquirida, pudiendo considerarse TKI, combinaciones TKI-inmunoterapia o inmunoterapia.
CONCLUSIONES
El tratamiento adyuvante con pembrolizumab durante un año debe considerarse en pacientes con carcinoma renal de células claras completamente resecado y con riesgo intermedio-alto o alto de recurrencia, de acuerdo con los criterios del ensayo KEYNOTE-564 y las recomendaciones de la Asociación Europea de Urología2,8.
La indicación del tratamiento adyuvante requiere una evaluación individualizada del riesgo de recaída, las comorbilidades del paciente y una discusión detallada sobre beneficios, riesgos y las incertidumbres actuales. El tratamiento debe iniciarse dentro de las 12–16 semanas posteriores a la nefrectomía y mantenerse durante 12 meses.
No se recomienda el tratamiento adyuvante en tumores de bajo o muy bajo riesgo (T1, T2G3), en pacientes con resección incompleta, enfermedad extrarrenal persistente o histologías distintas al carcinoma de células claras.
BIBLIOGRAFÍA
- Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2022. CA Cancer J Clin. 2024.
- Ljungberg B, et al. EAU Guidelines on Renal Cell Carcinoma 2024. Eur Urol.
- Zisman A, et al. Improved prognostication of renal cell carcinoma using an integrated staging system. J Clin Oncol. 2001.
- Leibovich BC, et al. Prediction of progression after radical nephrectomy for patients with clear cell RCC. J Clin Oncol. 2003.
- Negrier S, et al. Adjuvant immunotherapy in RCC: a randomized trial. J Clin Oncol. 2003.
- Motzer RJ, et al. Adjuvant sunitinib for high-risk renal cell carcinoma. N Engl J Med. 2016.
- Powles T, et al. Immune checkpoint inhibition in RCC. Lancet Oncol. 2020.
- Choueiri TK, et al. Adjuvant pembrolizumab after nephrectomy in renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2021.
- Choueiri TK, et al. Overall survival with adjuvant pembrolizumab in RCC. N Engl J Med. 2024.
- Rini BI, et al. Atezolizumab as adjuvant therapy for RCC (IMmotion010). Lancet. 2022.
- Escudier B, et al. ESMO Clinical Practice Guidelines for renal cell carcinoma. Ann Oncol. 2023.
