Virus del papiloma humano y tumores de cabeza y cuello: estado actual y perspectivas clínicas

AUTORES

1. Ana Aliaga Chueca. Facultativo Especialista de Área en Oncología Radioterápica. UCMORA (Unidad Clínica Multihospitalaria de Oncología Radioterápica de Aragón). Zaragoza. España.
2. Claudia Laborda Díaz. Médico Interno Residente en Oncología Radioterápica. HUMS (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza. España.
3. Gemma Liria Fernández.  Facultativo Especialista de Área en Oncología Radioterápica. UCMORA (Unidad Clínica Multihospitalaria de Oncología Radioterápica de Aragón). Zaragoza. España.
4. Alicia Climente González. Médico Interno Residente en Geriatría. Hospital Nuestra Señora de Gracia. Zaragoza. España.
5. Ana Galán García. Médico Interno Residente en Oncología Radioterápica. HUMS (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza. España.

RESUMEN

El virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo, especialmente el genotipo 16, se ha consolidado como agente causal de un subgrupo biológica y clínicamente diferenciado de carcinomas escamosos de cabeza y cuello, con predominio en la orofaringe. Su incidencia ha aumentado sostenidamente en varios países de renta alta durante las últimas dos décadas^1,2. La finalidad de este artículo es revisar la evidencia actual sobre epidemiología, carcinogénesis molecular, diagnóstico, estadificación, tratamiento y perspectivas futuras del carcinoma orofaríngeo asociado al VPH. Los oncogenes virales E6 y E7 inactivan p53 y la proteína del retinoblastoma, respectivamente, generando sobreexpresión compensatoria de p16, biomarcador subrogado utilizado en la práctica clínica⁵. La 8.ª edición del sistema de estadificación TNM de la AJCC/UICC incorporó categorías específicas para el carcinoma orofaríngeo p16-positivo, reflejando su mejor pronóstico frente a los tumores VPH-negativos^6,7,8. Los ensayos aleatorizados De-ESCALaTE HPV y RTOG 1016 demostraron que la sustitución del cisplatino por cetuximab en la quimiorradioterapia concurrente reduce la supervivencia, por lo que el cisplatino continúa siendo el estándar terapéutico en enfermedad localmente avanzada^9,10. Estrategias quirúrgicas de desescalada mediante cirugía transoral, la vigilancia mediante ADN tumoral circulante viral (ctHPVDNA/TTMV-HPVDNA) y la inmunoterapia perioperatoria con inhibidores de puntos de control constituyen líneas activas de investigación^{11,12,13,14,15}. La vacunación profiláctica frente al VPH se proyecta como la principal estrategia preventiva a largo plazo, aunque su impacto poblacional sobre la incidencia del cáncer orofaríngeo tardará varias décadas en manifestarse plenamente¹⁶. El carcinoma orofaríngeo asociado al VPH constituye una entidad nosológica distinta que exige estrategias diagnósticas, pronósticas y terapéuticas diferenciadas, mientras avanza la investigación orientada a la desescalada terapéutica segura y a la prevención primaria.

PALABRAS CLAVE

Infecciones por papillomavirus, neoplasias orofaríngeas, neoplasias de cabeza y cuello, proteína p16, estadificación de neoplasias, vacunas contra papillomavirus.

ABSTRACT

High-risk human papillomavirus (HPV), particularly genotype 16, has become firmly established as the causative agent of a biologically and clinically distinct subset of head and neck squamous cell carcinomas, predominantly affecting the oropharynx. Its incidence has increased steadily in several high-income countries over the past two decades¹^˒². The aim of this article is to review the current evidence on the epidemiology, molecular carcinogenesis, diagnosis, staging, treatment, and future perspectives of HPV-associated oropharyngeal squamous cell carcinoma. The viral oncogenes E6 and E7 inactivate p53 and the retinoblastoma protein, respectively, resulting in compensatory overexpression of p16, a surrogate biomarker widely used in clinical practice⁵. The 8th edition of the AJCC/UICC TNM staging system introduced specific staging categories for p16-positive oropharyngeal carcinoma, reflecting its more favorable prognosis compared with HPV-negative tumors⁶^˒⁷^˒⁸ .Randomized trials, including De-ESCALaTE HPV and RTOG 1016, demonstrated that replacing cisplatin with cetuximab in concurrent chemoradiotherapy results in inferior survival outcomes; consequently, cisplatin remains the standard systemic agent for the treatment of locally advanced disease⁹^˒¹⁰.Treatment de-escalation strategies incorporating transoral surgery, surveillance using circulating tumor HPV DNA (ctHPVDNA/TTMV-HPVDNA), and perioperative immunotherapy with immune checkpoint inhibitors represent active areas of investigation¹¹⁻¹⁵ . Prophylactic HPV vaccination is expected to become the principal long-term preventive strategy, although its population-level impact on the incidence of oropharyngeal cancer will take several decades to become fully apparent¹⁶. HPV-associated oropharyngeal squamous cell carcinoma represents a distinct disease entity that warrants tailored diagnostic, prognostic, and therapeutic approaches. Ongoing research is increasingly focused on identifying patients who may safely undergo treatment de-escalation while simultaneously advancing strategies for primary prevention.

KEY WORDS

Papillomavirus infections, oropharyngeal neoplasms, head and neck neoplasms, cyclin-dependent kinase inhibitor p16, neoplasm staging, papillomavirus vaccines.

INTRODUCCIÓN

Los carcinomas escamosos de cabeza y cuello constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias que afectan la cavidad oral, la orofaringe, la hipofaringe y la laringe. Históricamente, su principal etiología ha sido el consumo de tabaco y alcohol; sin embargo, en las últimas décadas se ha documentado un cambio sustancial en el perfil epidemiológico de los tumores localizados en la orofaringe, atribuible a la infección por el virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo, fundamentalmente el genotipo 16¹.

Diversos estudios poblacionales han documentado un incremento sostenido de la incidencia del carcinoma orofaríngeo en varones de países de renta alta, mientras que la incidencia de cáncer oral y de otras localizaciones asociadas tradicionalmente al tabaquismo se ha mantenido estable o ha disminuido². Este fenómeno ha sido interpretado como el resultado de cambios en las conductas sexuales y en la exposición al VPH oral a lo largo de las últimas décadas del siglo XX². En Estados Unidos, la fracción de carcinomas orofaríngeos atribuible al VPH se estima actualmente en torno al 70 % en países desarrollados, mientras que en regiones de ingresos bajos y medios dicha proporción es considerablemente menor³, lo que sugiere una interacción compleja entre factores virales, conductuales y de acceso a servicios de salud.

Desde el punto de vista biológico, el carcinoma orofaríngeo VPH-positivo representa una entidad distinta del carcinoma VPH-negativo, con diferencias en el perfil molecular, la respuesta al tratamiento y el pronóstico⁴. Los pacientes con tumores VPH-positivos suelen ser más jóvenes, presentar menor exposición acumulada a tabaco y alcohol, y tener una supervivencia significativamente superior tras el tratamiento estándar en comparación con los pacientes VPH-negativos⁶. Esta evidencia motivó la incorporación de categorías de estadificación específicas en la 8.ª edición del sistema TNM de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la Union for International Cancer Control (UICC)^7,8, así como el desarrollo de múltiples ensayos clínicos orientados a la desescalada terapéutica, dado el favorable pronóstico basal de esta población y la relevancia de minimizar la toxicidad asociada al tratamiento en pacientes con expectativa de supervivencia prolongada^9,10,11.

Paralelamente, la disponibilidad de vacunas profilácticas frente al VPH y su progresiva incorporación a los calendarios de inmunización, en muchos casos con estrategias neutras en cuanto al género, plantea un horizonte de prevención primaria cuyo impacto epidemiológico se proyecta a mediano y largo plazo¹⁶. En este contexto, resulta pertinente actualizar el conocimiento disponible sobre la carcinogénesis viral, los métodos diagnósticos, la estadificación pronóstica, las estrategias terapéuticas vigentes y las líneas de investigación emergentes, incluyendo la vigilancia mediante biomarcadores de ADN tumoral circulante y la inmunoterapia perioperatoria^12,13,14,15. El presente artículo tiene como objetivo sintetizar de forma crítica y actualizada dicha evidencia.

MATERIAL Y MÉTODO

Se realizó una revisión narrativa de la literatura científica sobre la asociación entre el virus del papiloma humano y los tumores de cabeza y cuello, con énfasis en el carcinoma orofaríngeo. La búsqueda bibliográfica se llevó a cabo en las bases de datos PubMed/MEDLINE, empleando de forma complementaria los motores de búsqueda académicos asociados a dichas plataformas, durante el periodo comprendido entre julio y septiembre de 2026.

Se utilizaron los siguientes descriptores en Ciencias de la Salud (DeCS) y Medical Subject Headings (MeSH), combinados mediante operadores booleanos: «Papillomavirus Infections», «Human papillomavirus», «Oropharyngeal Neoplasms», «Head and Neck Neoplasms», «Neoplasm Staging», «p16», «Chemoradiotherapy», «Papillomavirus Vaccines» y «Circulating tumor DNA». Las estrategias de búsqueda se adaptaron combinando estos términos con conectores AND/OR según la sección temática abordada (epidemiología, biología molecular, diagnóstico, estadificación, tratamiento, vigilancia y prevención).

Como criterios de inclusión se consideraron: artículos originales, ensayos clínicos aleatorizados, metaanálisis, revisiones sistemáticas y revisiones narrativas relevantes, publicados preferentemente en los últimos diez años en revistas científicas indexadas y sometidas a revisión por pares, con especial interés en aquellos con relevancia clínica directa sobre el diagnóstico, la estadificación o el tratamiento del carcinoma orofaríngeo asociado al VPH. Se incluyeron también estudios clásicos de referencia obligada por su valor fundacional, como el estudio de Ang et al. sobre el impacto pronóstico del estado VPH⁶.

Como criterios de exclusión se descartaron: comunicaciones a congresos sin publicación posterior en revista indexada, estudios con datos no verificables o sin identificador digital de objeto (DOI) o número de identificación en PubMed (PMID) localizable, artículos de opinión sin respaldo de evidencia primaria, y publicaciones centradas exclusivamente en localizaciones anatómicas distintas de cabeza y cuello (por ejemplo, cáncer de cérvix o anal), salvo cuando se emplearon con fines estrictamente comparativos.

La selección de los estudios se realizó mediante lectura de título y resumen, seguida de la revisión del texto completo de los artículos considerados potencialmente relevantes. Dado el carácter narrativo de la revisión, no se aplicó un protocolo de evaluación sistemática del riesgo de sesgo ni un metaanálisis cuantitativo de los datos primarios, si bien se priorizó la evidencia proveniente de ensayos clínicos aleatorizados de fase III y de metaanálisis publicados cuando estos se encontraban disponibles. No se requirió aprobación de comité de ética, al tratarse de un análisis secundario de literatura ya publicada, sin manejo de datos de pacientes individuales.

RESULTADOS

Epidemiología:

El análisis de bases internacionales de registro de cáncer correspondiente al periodo 1993-2012 en 42 países mostró un incremento significativo de la incidencia de carcinoma orofaríngeo en varones en 19 de los países analizados, con un patrón fuertemente atribuible a la infección por VPH, en contraste con la tendencia estable o decreciente observada para el cáncer de cavidad oral y el carcinoma escamoso de pulmón en el mismo periodo². En Norteamérica, la tasa de incidencia estandarizada por edad del carcinoma orofaríngeo asociado al VPH se ha estimado en 3,41 por 100 000 habitantes en varones y 0,71 por 100 000 en mujeres, con una fracción atribuible al VPH cercana al 63 %¹, mientras que en Latinoamérica dicha fracción se sitúa entre el 13 % y el 18 %, con tasas de incidencia sensiblemente inferiores a las norteamericanas y europeas¹. Estas diferencias regionales reflejan variaciones en la prevalencia de la infección oral por VPH, en los patrones de conducta sexual y en la disponibilidad de registros de cáncer robustos¹.

En conjunto, la fracción de carcinomas orofaríngeos atribuible al VPH a escala global se ha estimado entre el 30,8 % y el 42,7 %, si bien en Estados Unidos y otros países industrializados dicha proporción alcanza aproximadamente el 70 %^1,3. Los tumores VPH-positivos y VPH-negativos representan entidades distintas que, con frecuencia, se originan en diferentes contextos etiológicos y presentan perfiles clínicos, moleculares y pronósticos diferenciados³.

Biología molecular y carcinogénesis:

La carcinogénesis asociada al VPH de alto riesgo se sustenta en la expresión de los oncogenes virales E6 y E7, cuyas proteínas correspondientes interactúan con reguladores clave del ciclo celular del huésped. La proteína E6 se une a la proteína supresora tumoral p53 y promueve su degradación mediada por la vía ubiquitina-proteasoma, anulando su función de control del ciclo celular y de inducción de apoptosis ante el daño del ADN⁵. Por su parte, la proteína E7 se une a la proteína del retinoblastoma (pRb), desestabilizándola y liberando el factor de transcripción E2F, lo que favorece la progresión no controlada de la fase G1 a la fase S del ciclo celular⁵.

Como consecuencia de la inactivación funcional de pRb, se produce una pérdida del mecanismo de retroalimentación negativa que regula la expresión de p16INK4a, lo que resulta en una sobreexpresión compensatoria de esta proteína en las células tumorales VPH-positivas. Este fenómeno constituye la base biológica que sustenta el uso de la inmunohistoquímica de p16 como biomarcador subrogado de la infección por VPH transformante en la práctica clínica habitual⁵. No obstante, la sobreexpresión de p16 presenta alta sensibilidad pero especificidad únicamente moderada cuando se emplea como prueba única, por lo que en determinados contextos clínicos se recomienda su confirmación mediante pruebas moleculares adicionales, como la detección de ADN o ARN viral mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o hibridación in situ⁵.

Diagnóstico y biomarcadores:

El diagnóstico correcto del estado VPH del tumor resulta esencial, dado que los carcinomas VPH-positivos y VPH-negativos representan entidades biológicas y clínicas diferenciadas que condicionan decisiones terapéuticas distintas⁵. Las principales estrategias diagnósticas disponibles incluyen la inmunohistoquímica de p16, la hibridación in situ para ADN o ARN viral, la PCR específica de genotipo y, más recientemente, la secuenciación de ácidos nucleicos, cada una con diferentes perfiles de sensibilidad, especificidad y aplicabilidad práctica⁵.

En los últimos años ha emergido con fuerza la determinación de ADN tumoral circulante de origen viral, denominado ADN tumoral circulante del VPH (ctHPVDNA) o ADN viral tisular modificado circulante (TTMV-HPVDNA), como herramienta de vigilancia post-tratamiento. Este biomarcador se fundamenta en la liberación a la circulación sanguínea de fragmentos de ADN viral procedentes de la lisis de células tumorales¹³. Un estudio prospectivo demostró que la negatividad persistente del ctHPVDNA tras el tratamiento se asoció con un valor predictivo negativo del 100 % para la ausencia de recidiva, mientras que la positividad en dos determinaciones consecutivas mostró un valor predictivo positivo del 94 %, con un tiempo de adelanto respecto a la confirmación bioptica de la recidiva de aproximadamente 3,9 meses¹³. Un estudio observacional retrospectivo multicéntrico posterior, que incluyó a 543 pacientes tratados con intención curativa, confirmó un elevado valor predictivo negativo de la determinación de TTMV-HPVDNA durante la vigilancia post-tratamiento¹⁴, y un metaanálisis reciente que incluyó 1311 pacientes de 12 estudios corroboró la utilidad diagnóstica de esta técnica de biopsia líquida para el seguimiento de la enfermedad¹⁵. No obstante, su incorporación generalizada a las guías de práctica clínica continúa en evaluación, y su papel debe entenderse como complementario a la exploración clínica y las pruebas de imagen convencionales.

Estadificación pronóstica:

El reconocimiento de que el carcinoma orofaríngeo VPH-positivo presenta un pronóstico significativamente más favorable que su contraparte VPH-negativa, independientemente del estadio anatómico convencional, motivó una revisión sustancial del sistema de estadificación tumoral. El estudio de Ang et al., basado en el ensayo RTOG 0129, demostró que el estado VPH tumoral constituye un factor pronóstico independiente de supervivencia global y supervivencia libre de progresión, superior en magnitud al aportado por el estadio TNM tradicional⁶, y permitió desarrollar una clasificación de riesgo basada en el estado VPH, la carga tabáquica acumulada, el estadio T y el estadio N⁶.

Sobre esta base, la 8.ª edición del sistema de estadificación TNM de la AJCC/UICC introdujo, por primera vez, categorías de estadificación diferenciadas para el carcinoma orofaríngeo p16-positivo frente al p16-negativo, incorporando cambios sustanciales en la clasificación N, entre ellos la eliminación de la subdivisión clásica en función del número de ganglios afectados y la incorporación de la lateralidad ganglionar como criterio relevante^7,8. Estudios de validación posteriores han confirmado que la 8.ª edición predice de forma más precisa la supervivencia global que la 7.ª edición en pacientes p16-positivos⁸, si bien diversos autores han señalado limitaciones del sistema actual, entre ellas la insuficiente especificidad del p16 como marcador aislado y la falta de incorporación de variables moleculares y genéticas adicionales⁷.

Tratamiento estándar y estrategias de desescalada:

El tratamiento estándar del carcinoma orofaríngeo localmente avanzado, con independencia del estado VPH, continúa basándose en la quimiorradioterapia concurrente con cisplatino, o en la resección quirúrgica seguida de tratamiento adyuvante según los factores de riesgo patológicos. Dado el favorable pronóstico basal de los pacientes VPH-positivos y la considerable toxicidad aguda y crónica asociada al cisplatino, se plantearon diversos ensayos clínicos orientados a sustituir este fármaco por agentes de menor toxicidad, fundamentalmente el anticuerpo monoclonal anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico cetuximab⁹.

El ensayo De-ESCALaTE HPV, fase III, aleatorizó a pacientes con carcinoma orofaríngeo VPH-positivo de bajo riesgo a recibir radioterapia concurrente con cisplatino o con cetuximab, observando una supervivencia global a dos años del 97,5 % en el grupo de cisplatino frente al 89,4 % en el grupo de cetuximab, con una diferencia estadísticamente significativa⁹. De forma concordante, el ensayo NRG Oncology RTOG 1016, de diseño de no inferioridad, no logró demostrar la no inferioridad de la radioterapia con cetuximab frente a la radioterapia con cisplatino, con una razón de riesgo de 1,45 a favor del cisplatino¹⁰. Los resultados concordantes de ambos ensayos determinaron que el cisplatino concurrente con radioterapia continúe siendo el estándar terapéutico en pacientes candidatos a quimioterapia, desaconsejando la sustitución sistemática por cetuximab como estrategia de desescalada^9,10.

Ante estos resultados, la investigación sobre desescalada terapéutica se ha reorientado hacia otras estrategias, entre ellas la reducción de la dosis de radioterapia adyuvante tras cirugía transoral en pacientes de riesgo intermedio o bajo. El ensayo fase II ECOG-ACRIN E3311 evaluó la cirugía transoral seguida de radioterapia adyuvante a dosis reducida en pacientes con carcinoma orofaríngeo p16-positivo resecable, demostrando resultados oncológicos favorables y una buena preservación funcional en el subgrupo de riesgo intermedio tratado con dosis reducidas¹¹. Estos hallazgos respaldan la cirugía transoral con adyuvancia adaptada al riesgo patológico como una vía plausible de desescalada, si bien se requiere confirmación mediante ensayos de fase III y seguimiento a largo plazo antes de su adopción generalizada en la práctica clínica.

Inmunoterapia y nuevas perspectivas terapéuticas:

La incorporación de la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitario ha comenzado a modificar el abordaje del carcinoma escamoso de cabeza y cuello localmente avanzado, incluyendo la localización orofaríngea. El ensayo fase III KEYNOTE-689 evaluó la administración perioperatoria de pembrolizumab, en combinación con el tratamiento locorregional estándar, en pacientes con carcinoma de cabeza y cuello localmente avanzado y resecable, observando una mejora de la supervivencia libre de eventos sin comprometer la viabilidad de la cirugía ni identificar nuevas señales de seguridad relevantes¹². Estos resultados han posicionado a la inmunoterapia perioperatoria como una opción emergente en el tratamiento multimodal de este grupo de pacientes, si bien el beneficio diferencial según el estado VPH y la expresión de PD-L1 continúa siendo objeto de análisis de subgrupos e investigación activa.

Prevención mediante vacunación frente al VPH

La vacunación profiláctica frente al VPH constituye la principal estrategia de prevención primaria del carcinoma orofaríngeo asociado a este virus. Modelos de proyección basados en datos de cobertura vacunal e incidencia tumoral en Estados Unidos estiman que, hacia el año 2045, la tasa de carcinoma orofaríngeo podría reducirse a la mitad en el grupo de edad de 36 a 45 años, mientras que el impacto sobre la incidencia poblacional global se mantendría limitado durante ese mismo horizonte temporal, debido al retraso característico entre la exposición viral, la vacunación y el desarrollo tumoral, así como a la persistencia de cohortes de mayor edad no vacunadas¹⁶. Según dichas proyecciones, se estima que hacia el año 2033 la vacunación evitaría aproximadamente 100 casos anuales de carcinoma orofaríngeo en Estados Unidos, cifra que podría multiplicarse por diez hacia el año 2045¹⁶.

Estos datos subrayan que, si bien la vacunación representa la intervención preventiva con mayor potencial a largo plazo, su efecto poblacional sobre la incidencia del carcinoma orofaríngeo requerirá varias décadas para manifestarse plenamente, lo que resalta la relevancia de mantener y optimizar el diagnóstico precoz, la estadificación pronóstica precisa y el tratamiento individualizado en las cohortes de pacientes ya afectadas o en riesgo actual¹⁶.

CONCLUSIONES

El carcinoma orofaríngeo asociado al VPH de alto riesgo constituye una entidad clínica y biológica diferenciada del carcinoma de cabeza y cuello VPH-negativo, con una carcinogénesis mediada por los oncogenes virales E6 y E7, un perfil epidemiológico creciente en numerosos países de renta alta y un pronóstico global más favorable.

La incorporación de categorías de estadificación específicas en la 8.ª edición del sistema TNM ha permitido una estratificación pronóstica más precisa, aunque persisten limitaciones relacionadas con la especificidad del p16 como biomarcador aislado y con la ausencia de variables moleculares complementarias en el sistema actual.

La evidencia procedente de ensayos aleatorizados de fase III desaconseja de forma consistente la sustitución del cisplatino por cetuximab en la quimiorradioterapia concurrente como estrategia de desescalada, mientras que la cirugía transoral con adyuvancia adaptada al riesgo patológico, la vigilancia mediante ADN tumoral circulante viral y la inmunoterapia perioperatoria representan líneas de investigación activas con resultados preliminares favorables que requieren confirmación adicional.

Finalmente, la vacunación profiláctica frente al VPH se perfila como la estrategia preventiva de mayor impacto potencial a largo plazo, si bien su efecto sobre la incidencia poblacional del carcinoma orofaríngeo se manifestará de forma gradual a lo largo de las próximas décadas, lo que refuerza la necesidad de mantener e integrar de forma coordinada las estrategias de prevención primaria y de manejo clínico especializado de esta neoplasia.

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