El laberinto genético de la ELA: una revisión integral de los mecanismos moleculares y nuevas terapias

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2026.80.35.001

AUTORES

1. Álvaro Gómez Graña. Técnico Especialista Anatomía Patológica. Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario La Princesa. Madrid, España.
2. Sofía Gracia Tarongi. Técnico Especialista Anatomía Patológica. Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, España.

RESUMEN

Esta revisión bibliográfica sintetiza los avances en biomarcadores moleculares (genéticos, proteicos y metabólicos) para el diagnóstico precoz y seguimiento de la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), dada la falta de herramientas específicas que retrasa su diagnóstico. Los resultados destacan como genes principales de la enfermedad C9orf72, SOD1, TDP-43 y FUS, concluyendo que perfiles moleculares combinados facilitan la detección temprana y el monitoreo de la progresión.

PALABRAS CLAVE

Genética ELA, mutaciones, ELA familiar, ELA esporádica, GWAS.

ABSTRACT

This literature review synthesizes the advances in molecular biomarkers (genetic, protein, and metabolic) for the early diagnosis and monitoring of amyotrophic lateral sclerosis (als), given the lack of specific tools that delays its diagnosis. the results highlight C9orf72, SOD1, TDP-43, and FUS as key genes in the disease, concluding that combined molecular profiles facilitate early detection and monitoring of disease progression.

KEY WORDS

ALS genetic, mutation, familial ALS, sporadic ALS, GWAS.

INTRODUCCIÓN

Inicialmente la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) fue considerada una enfermedad exclusiva de motoneuronas, aunque en los últimos años, y gracias a un gran avance en su estudio, se pudo determinar el impacto de la enfermedad en otras células y funciones del sistema nervioso.

En función de las manifestaciones clínicas iniciales, la ELA se puede clasificar en dos subtipos diferentes: espinal y bulbar. Cada inicio supone un pronóstico y evolución diferente, presentando peor pronóstico aquellos de inicio bulbar.

La esperanza de vida media es de 3 a 5 años, aunque existen formas fulminantes y pacientes considerados grandes supervivientes con una esperanza superior a 10 años. La evaluación de las características de estos dos grupos resulta particularmente interesante a la hora de estudiar factores modificadores de la enfermedad.

El diagnóstico de ELA es fundamentalmente clínico, pero debido a la ausencia de marcadores biológicos y al mal pronóstico de la enfermedad es necesario la presencia de signos inequívocos, así como la exclusión previa de otras causas que tengan un tratamiento específico.

El 90% de los casos de ELA son considerados esporádicos, mientras que el 10% restante son casos familiares. La edad media de inicio de la enfermedad es de 56 años en individuos sin historia familiar y de 46 años en los casos familiares.

Su etiopatogenia permanece aún desconocida, aunque se ha relacionado con mutaciones de diferentes genes incluso en las formas esporádicas (5%). El primer gen descubierto asociado a ELA fue superóxido dismutase 1 (SOD1), hallándose diversas mutaciones con fenotipo y características específicas. Los primeros modelos animales transgénicos de este gen, y más adelante, tras el conocimiento de otros genes, se desarrollaron nuevos modelos.

En 2007 se describieron inclusiones citoplasmáticas de TDP43 en todas las formas de ELA a excepción de aquellas ligadas a SOD1¹. La asociación de inclusiones TDP43 con la demencia frontotemporal (DFT) ya había sido descrita previamente, por lo que se comenzó a plantear la asociación entre ambas enfermedades e incluso la posibilidad de que ambas pertenezcan a un mismo espectro patológico. Asimismo, fueron detectadas en pacientes con ELA mutaciones en el gen que codifica la TDP43 (TARDBP) y en FUS, este último también asociado a DFT^2,3,4,5.

En los últimos años numerosos genes han sido estudiados y asociados a la fisiopatología de la ELA, pero el descubrimiento en 2011 de la expansión C9orf72 en el cromosoma 9 en la ELA y la DFT⁶, determinó un punto de gran relevancia en el estudio de la enfermedad. Se demostró que está es la alteración genética más frecuente entre los casos familiares, pero también se encuentra presente en algunos casos de ELA aparentemente esporádicos⁷. Además de las mutaciones genéticas, en la bibliografía se describe la presencia de numerosos procesos relacionados con el desarrollo de la ELA. Una de las hipótesis más aceptadas de los últimos años es que la enfermedad podría deberse a una alteración a nivel del ARN, debido a que muchas de las mutaciones genéticas relacionadas con la enfermedad actúan a ese nivel⁸.

Se ha descrito la influencia de muchos factores en el pronóstico de la enfermedad (forma de inicio, sexo, alteración cognitiva, debilidad cervical, entre otros). Sin embargo, no existen marcadores biológicos que permitan establecer el pronóstico de cada paciente de forma personalizada. A partir de esto surge la necesidad de estudiar los distintos subgrupos de pacientes con diagnóstico de ELA, tanto desde el punto de vista clínico, genético y molecular, en búsqueda de marcadores biológicos tempranos que nos permitan brindar mejor información, plantear opciones terapéuticas y facilitar el proceso de toma de decisiones.

OBJETIVOS

Esta revisión bibliográfica tiene como objetivo analizar los avances más recientes sobre los genes se han encontrado hasta ahora, busca cómo encontrar la evidencia científica actual sobre la arquitectura genética de la esclerosis lateral amiotrófica, se va enfocar en la identificación de los genes principales implicados en las formas familiares y esporádicas, sus mecanismos fisiopatológicos, y la utilidad clínica del estudio genético.

objetivos:

• Revisar e identificar los genes principales relacionados con la ELA familiar y esporádica en diversas publicaciones (C9orf72, SOD1, TARDBP, FUS) y la frecuencia de las mutaciones asociadas.
• Explorar la relación genética entre la ELA y la demencia frontotemporal (DFT) y las diferencias entre ellas.
• Identificar posibles lagunas en la investigación: para ello se va determinar las limitaciones actuales que pueden surgir en el conocimiento genético de los casos esporádicos de ELA.
• Evaluar el estudio genético de los diferentes genes mediante la secuenciación masiva (NGS)

Estos objetivos permiten estructurar una revisión que abarque desde los fundamentos biológicos hasta la aplicación clínica de la genética en la ELA.

METODOLOGÍA

Se diseñó una búsqueda de manera exhaustiva en diferentes bases médico-científicas como (pubmed, scopus, google scholar), en las que se utilizaron criterios de búsqueda que identificara características en los estudios que fueran dirigidos a estudios genéticos y la esclerosis lateral amiotrófica, tomando como guía el estudio bibliográfico que viene referenciado en la fundación ELA⁹.

1. Diseño de la investigación:

• Tipo de estudio: revisión bibliográfica sistemática de estudios observacionales, estudios de asociación de genoma completo (GWAS), y estudios de secuenciación de nueva generación (NGS).
• Se tuvo como estudio principal en la búsqueda cuáles son los principales genes y variantes genéticas que hay en los pacientes enfermos con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) asociados a la susceptibilidad, progresión y fenotipo en los estudios genéticos publicados revisados¹⁰.

2. Estrategia de búsqueda:

• Bases de datos: pubmed/medline, scopus, y google scholar.
• Términos de búsqueda: («amyotrophic lateral sclerosis» or «motor neuron disease» or «ela») and («genetics» or «mutation» or «genes» or «genomics» or «familial als»).
• Filtros: idioma (inglés/español), estudios en humanos, años.

3. Criterios de selección:

• Se incluyeron estudios genéticos GWAS (genoma completo), exoma, enfocados en ELA, estudios de cohortes, casos y controles.
• No se tuvieron en cuenta, estudios no genéticos, estudios en animales (in vivo/in vitro) que no aporten datos genéticos humanos.

4. Selección de estudios y extracción de datos:

1. Screening de datos: se hizo revisión de títulos y resúmenes eliminando estudios irrelevantes para el estudio.
2. Extracción de datos: se utilizará un formato estandarizado para seleccionar (autor, año, tamaño de la muestra (casos/controles), genes analizados, variantes identificadas (SNPS) y principales hallazgos.

5. Síntesis de resultados:

Se realizará un análisis y, si los datos son homogéneos, un metaanálisis agrupando los resultados por frecuencia de variantes (EJ. C9orf72, SOD1, TARDBP, FUS) y su impacto en la ELA familiar vs. ELA Esporádica.

RESULTADOS

La revisión bibliográfica llevada a cabo de estudios genéticos en esclerosis lateral amiotrófica (ELA), revela una arquitectura genética compleja, donde el 10% de los casos son familiares y el 90% esporádicos, aunque estos últimos también presentan carga genética. La expansión de repeticiones en C9orf72 (causa principal de la enfermedad), seguida de mutaciones en SOD1, TARDBP (TDP-43) y FUS, son los factores hereditarios más identificados. se están desarrollando terapias génicas, como las dirigidas a SOD1, representando una nueva esperanza¹¹.

La principal causa genética, son las repeticiones (expansión) en el gen C9orf72, son la causa más común, tanto en ELA familiar como en un número muy importante de casos esporádicos.

Los estudios identifican consistentemente mutaciones en genes clave para la enfermedad como son: SOD1, TARDBP (que codifica la proteína tdp-43) y FUS que hacen que sean conductores principales de la enfermedad^12,13.

Se han identificado una serie de genes, con menos importancia que los descritos anteriormente pero que pueden tener una relevancia muy importante a la hora de comprender la enfermedad a nivel genético y sus posibles relaciones entre ellos, estos genes serían, MATR3, OPTN, FIG4, UBQLN2, VCP, TBK1^14,15, VAPB^16,17, ALS2¹⁸, TUB4A4¹⁹ ANG²⁰, CCNF²¹.

Complejidad en ELA esporádica: aunque la mayoría de los casos no muestran antecedentes familiares claros, diversos estudios recientes sugieren un componente genético importante en la ELA esporádica.

Avances en terapias dirigidas: el avance más notable es la traducción de estos hallazgos a la clínica, específicamente terapias dirigidas a la mutación en el gen SOD1.

Nuevos hallazgos: investigaciones recientes continúan descubriendo nuevos genes asociados a la ELA, lo que sugiere que el estudio genético aún no se ha comprendido por completo.

Importancia del diagnóstico genético: la identificación de estas mutaciones es crucial para el asesoramiento genético familiar y abre la puerta a enfoques de medicina de precisión de forma particular en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Los estudios resaltan que la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), es una enfermedad de motoneurona, con una base genética compleja que requiere investigación continua para mejorar las opciones terapéuticas.

DISCUSIÓN

La revisión bibliográfica confirma que la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad compleja y heterogénea, con un 10% de casos familiares y un 90% esporádicos, donde la distinción genética se difumina. La identificación de genes clave como C9orf72, SOD1, TARDBP Y FUS ha permitido avanzar del diagnóstico clínico a la medicina de precisión. Aunque la carga genética principal recae en la esclerosis lateral amiotrófica familiar, estudios recientes subrayan la presencia de variantes patogénicas en pacientes sin antecedentes familiares, sugiriendo una arquitectura genética compartida o una herencia poligénica. La expansión de hexanucleótidos en C9orf72 es la causa más común, evidenciando la importancia de las pruebas genéticas para el diagnóstico temprano y el diseño de terapias dirigidas²².

Discusión detallada:

• Impacto de la genética en la arquitectura de la ELA: Los estudios analizados destacan un cambio de paradigma, donde la ELA ya no se considera sólo esporádica, sino una enfermedad con una base genética significativa. El descubrimiento de que mutaciones como las del gen C9orf72 están presentes no sólo en formas familiares, sino también en un porcentaje de casos esporádicos, lo que nos indica la necesidad de realizar pruebas genéticas a una mayor proporción de pacientes.23.
• Genes clave y mecanismos fisiopatológicos: la expansión de la repetición en el gen C9orf72 se mantiene como la causa más frecuente tanto en esclerosis lateral amiotrófica familiar, como en esclerosis lateral amiotrófica (ELA) asociada a la demencia fronto-temporal (DFT). por otro lado, las mutaciones en SOD1 fueron las primeras en identificarse y siguen siendo cruciales para entender el estrés oxidativo en la motoneurona, siendo objetivo de terapias génicas recientes. Estudios sobre los genes TARDBP (TDP-43) y FUS subrayan la disfunción en el procesamiento del ARN como un mecanismo fisiopatológico clave²⁴.
• Implicaciones clínicas y terapéuticas: La revisión demuestra que la caracterización genética no es sólo diagnóstica, sino también pronóstica y terapéutica. el desarrollo de terapias moleculares, como los oligonucleótidos antisentido (aso), dirigidos a mutaciones específicas (ej. SOD1), ofrece esperanza para frenar la progresión de la enfermedad. Esto apoya la inclusión de pruebas genéticas en el protocolo clínico estándar.
• Limitaciones y futuras investigaciones: a pesar de los avances, una gran parte de los casos esporádicos aún no tienen una causa genética clara, lo que sugiere la necesidad de estudiar variantes raras, factores epigenéticos y la interacción gen-ambiente. Se requiere mayor investigación en poblaciones diversas y estudios de asociación de genoma completo (GWAS) para identificar genes modificadores de la enfermedad²⁵.

CONCLUSIÓN

En conclusión, la genética en la ELA ha transformado el enfoque de la enfermedad de un diagnóstico clínico, a una clasificación molecular, abriendo la puerta a terapias personalizadas, aunque sigue siendo necesario ampliar el espectro genético conocido actualmente para abarcar a la mayoría de los casos esporádicos.

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