Variante de codón de inicio en JAG1 asociada a arteriopatía sistémica de predominio vascular: presentación con coartación aórtica, síndrome de aorta media y anomalías intracraneales

AUTORES

1. Naiara Romero Sánchez. Servicio de Bioquímica Clínica, Sección de Genética Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
2. Juan Pelegrín Sánchez Marín. Servicio de Bioquímica Clínica, Sección de Genética Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
3. Nuria Padilla Apuntate. Servicio de Bioquímica Clínica, Sección de Genética Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.

RESUMEN

Introducción: Las variantes patogénicas en JAG1 se asocian clásicamente al síndrome de Alagille, una enfermedad autosómica dominante multisistémica caracterizada por colestasis, cardiopatía congénita, rasgos faciales característicos, anomalías vertebrales, alteraciones oculares y afectación renal. Sin embargo, el espectro clínico relacionado con JAG1 es amplio y puede incluir manifestaciones vasculares sistémicas relevantes, en ocasiones predominantes frente a las manifestaciones hepáticas clásicas.

Caso clínico: Presentamos el caso de un paciente de 25 años en seguimiento por coartación aórtica intervenida a los 3 años, con posterior recoartación que precisó implante de stents aórticos y angioplastia de los mismos. El estudio vascular mostró síndrome de aorta media, estenosis de arteria mesentérica superior, arterias renales y arteria subclavia. La neuroimagen evidenció dilatación y elongación con arrosariamiento de ambas arterias cerebrales medias, dilatación ectásica del segmento V3 de la arteria vertebral derecha e hipoplasia de la arteria vertebral izquierda. El paciente presentaba además válvula aórtica bicúspide normofuncionante y antecedente de insuficiencia renal aguda de probable origen prerrenal. El estudio genético identificó la variante heterocigota JAG1 NM_000214.3:c.3G>T p.(Met1Ile). De acuerdo con los criterios ACMG/AMP aplicados (PS1_Strong, PVS1_Moderate, PM2_Supporting), la variante fue clasificada como probablemente patogénica.

Conclusión: Este caso apoya la inclusión de JAG1 en el diagnóstico diferencial de arteriopatías sistémicas de inicio pediátrico, especialmente en pacientes con coartación aórtica, síndrome de aorta media, estenosis de ramas viscerales o renales y anomalías cerebrovasculares, incluso en ausencia de una presentación hepática clásica de síndrome de Alagille.

PALABRAS CLAVE

JAG1, síndrome de Alagille, arteriopatía sistémica, coartación aórtica.

ABSTRACT

Introduction: Pathogenic variants in *JAG1* are classically associated with Alagille syndrome, a multisystemic autosomal dominant disorder characterized by cholestasis, congenital heart disease, distinctive facial features, vertebral anomalies, ocular abnormalities, and renal involvement. However, the clinical spectrum associated with *JAG1* is broad and may include significant systemic vascular manifestations, which can sometimes predominate over the classic hepatic features.

Case report: We present the case of a 25-year-old patient under follow-up for aortic coarctation (surgically repaired at age 3) and subsequent recoarctation requiring aortic stent implantation and angioplasty. Vascular imaging revealed mid-aortic syndrome and stenosis of the superior mesenteric, renal, and subclavian arteries. Neuroimaging showed dilation, elongation, and a «beading» appearance of both middle cerebral arteries, ectatic dilation of the V3 segment of the right vertebral artery, and hypoplasia of the left vertebral artery. The patient also presented with a normally functioning bicuspid aortic valve and a history of acute kidney injury of probable prerenal origin. Genetic testing identified the heterozygous *JAG1* variant NM_000214.3:c.3G>T p.(Met1Ile). Based on the applied ACMG/AMP criteria (PS1_Strong, PVS1_Moderate, PM2_Supporting), the variant was classified as likely pathogenic.

Conclusion: This case supports including *JAG1* in the differential diagnosis of pediatric-onset systemic arteriopathies, particularly in patients with aortic coarctation, mid-aortic syndrome, stenosis of visceral or renal branches, and cerebrovascular anomalies, even in the absence of the classic hepatic presentation of Alagille syndrome.

KEY WORDS

JAG1, Alagille syndrome, systemic arteriopathy, aortic coarctation.

INTRODUCCIÓN

JAG1 codifica Jagged-1, un ligando de la vía de señalización Notch implicado en procesos de diferenciación celular y desarrollo embrionario de múltiples órganos, incluyendo sistema cardiovascular, hígado, riñón y vasculatura^1-3. Las variantes patogénicas heterocigotas en JAG1 constituyen la principal causa molecular del síndrome de Alagille tipo 1, una enfermedad autosómica dominante de expresividad variable^1-3.

El síndrome de Alagille se ha definido clásicamente por la presencia de paucidad de conductos biliares intrahepáticos y colestasis, asociadas a cardiopatía congénita, anomalías vertebrales, alteraciones oculares y rasgos faciales característicos^2,3. No obstante, la disponibilidad creciente de estudios genéticos ha ampliado el espectro clínico de la enfermedad relacionada con JAG1, identificándose pacientes con presentaciones incompletas, atípicas o dominadas por manifestaciones extrahepáticas^1,3,4.

Entre estas manifestaciones, las anomalías vasculares sistémicas constituyen una complicación relevante. Se han descrito alteraciones en arterias pulmonares, aorta, arterias renales, vasos viscerales e intracraneales^3,5,6. Estas anomalías pueden incluir estenosis, hipoplasia, tortuosidad, dilataciones, aneurismas y eventos cerebrovasculares^3,5. Su reconocimiento es clínicamente importante, ya que pueden condicionar morbimortalidad significativa y requerir seguimiento vascular específico^3,5.

Presentamos un caso de arteriopatía sistémica compleja de inicio pediátrico asociada a una variante de codón de inicio en JAG1, con fenotipo vascular predominante caracterizado por coartación aórtica, síndrome de aorta media, estenosis arteriales viscerales-renales-subclavias y anomalías intracraneales.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Paciente varón de 25 años en seguimiento por arteriopatía sistémica compleja. Como antecedente cardiovascular principal, presentaba coartación aórtica intervenida a los 3 años de edad. Durante la evolución se documentó recoartación aórtica, por lo que precisó implante de stents aórticos. Posteriormente se realizó angioplastia de dichos stents, con buen resultado.

En la valoración cardiológica se identificó válvula aórtica bicúspide normofuncionante. El estudio vascular mediante angio-TAC mostró un patrón compatible con síndrome de aorta media, con estenosis arterial en arteria mesentérica superior, arterias renales y arteria subclavia.

Dada la extensión del fenotipo vascular, se completó el estudio con RM cerebral y angio-RM. La neuroimagen mostró un pequeño quiste aracnoideo en fosa temporal izquierda, compatible con Galassi tipo I. A nivel vascular intracraneal se observó dilatación y elongación con arrosariamiento de ambas arterias cerebrales medias, sin estenosis intracraneales significativas. Asimismo, se identificó dilatación ectásica del segmento V3 de la arteria vertebral derecha e hipoplasia de la arteria vertebral izquierda.

Durante el seguimiento constaba un episodio de insuficiencia renal aguda de probable origen prerrenal. El conjunto de hallazgos clínico-radiológicos configuraba una arteriopatía sistémica mixta, con predominio estenosante en territorio aórtico, visceral, renal y subclavio, junto con anomalías ectásicas y elongadas en la circulación intracraneal.

Ante la sospecha de una causa genética subyacente, se realizó estudio genético mediante panel/exoma clínico orientado a arteriopatías hereditarias. El estudio genético identificó la variante heterocigota JAG1 NM_000214.3:c.3G>T p.(Met1Ile), que afecta al codón de inicio de traducción. De acuerdo con los criterios ACMG/AMP aplicados (PS1_Strong, PVS1_Moderate, PM2_Supporting), la variante fue clasificada como probablemente patogénica.

DISCUSIÓN

El caso presentado ilustra una forma de enfermedad relacionada con JAG1 con predominio vascular. Aunque el síndrome de Alagille se reconoce clásicamente por la combinación de colestasis, cardiopatía congénita, anomalías vertebrales, alteraciones oculares y rasgos faciales característicos, su expresividad clínica es amplia^2,3. En algunos pacientes, las manifestaciones cardiovasculares o vasculares pueden dominar la presentación clínica, dificultando el reconocimiento del diagnóstico si no existen datos hepáticos evidentes^3,5,7.

La afectación cardiovascular en el síndrome de Alagille incluye con frecuencia estenosis de ramas pulmonares y otras cardiopatías congénitas^3,7. Sin embargo, también se han descrito anomalías de aorta y grandes vasos, incluyendo coartación, estenosis, hipoplasia o afectación de ramas arteriales^3,5,7. En nuestro paciente, la coartación aórtica intervenida en la infancia, la recoartación posterior y el síndrome de aorta media constituyen manifestaciones vasculares mayores, coherentes con una alteración del desarrollo vascular.

El síndrome de aorta media es una entidad rara caracterizada por estrechamiento segmentario o difuso de la aorta abdominal o toracoabdominal, con posible afectación de ramas viscerales y renales⁶. Entre sus causas genéticas reconocidas se incluyen neurofibromatosis tipo 1, síndrome de Williams-Beuren, síndrome de Alagille, mucopolisacaridosis, tuberosis esclerosa y otras arteriopatías hereditarias⁶. En este contexto, la identificación de una variante probablemente patogénica en JAG1 ofrece una explicación molecular plausible del fenotipo vascular.

La afectación de arterias renales y viscerales observada en este paciente también resulta relevante. En la enfermedad relacionada con JAG1 se han descrito anomalías renales estructurales y vasculares, así como estenosis de arterias renales o vasos viscerales^3,5,6. Estas alteraciones pueden contribuir a hipertensión renovascular, deterioro de función renal o complicaciones isquémicas^3,6. Aunque en el caso presentado solo consta un episodio de insuficiencia renal aguda de probable origen prerrenal, la presencia de estenosis renal justifica seguimiento nefrovascular.

La afectación intracraneal constituye otro elemento destacado. La angio-RM mostró dilatación y elongación con arrosariamiento de ambas arterias cerebrales medias, dilatación ectásica del segmento V3 de la arteria vertebral derecha e hipoplasia de la arteria vertebral izquierda. En pacientes con síndrome de Alagille se han descrito anomalías cerebrovasculares, incluyendo aneurismas, estenosis, moyamoya, tortuosidad vascular y eventos hemorrágicos o isquémicos^3,6. La presencia de alteraciones intracraneales en nuestro paciente refuerza la naturaleza sistémica del proceso vascular.

Desde el punto de vista molecular, JAG1 codifica un ligando de la vía Notch. Esta vía es esencial en el desarrollo de múltiples órganos y en la formación y remodelado vascular^1,2,3. La haploinsuficiencia de JAG1 altera la señalización Notch y puede afectar al desarrollo de conductos biliares, corazón, riñón y sistema vascular^1,2,8. La variante identificada afecta al codón de inicio, por lo que puede impedir la síntesis adecuada de Jagged-1. Esta hipótesis es coherente con el mecanismo patogénico principal del gen, dado que JAG1 dispone de evidencia suficiente de haploinsuficiencia⁸.

La interpretación molecular de la variante JAG1 NM_000214.3:c.3G>T p.(Met1Ile) se realizó de acuerdo con las recomendaciones ACMG/AMP, aplicándose los criterios PS1_Strong, PVS1_Moderate y PM2_Supporting, cuya combinación permite clasificar la variante como probablemente patogénica^9,10. El criterio PS1_Strong se aplicó porque existe una sustitución nucleotídica diferente en el mismo codón, JAG1 c.3G>A, que produce el mismo cambio proteico p.(Met1Ile) y que ha sido clasificada previamente como patogénica/probablemente patogénica. Este criterio se diferencia de PM5 en que PS1 requiere que ambas variantes produzcan exactamente el mismo cambio aminoacídico, aunque el cambio nucleotídico sea distinto. En este caso, tanto c.3G>A como c.3G>T producen p.(Met1Ile), por lo que el criterio adecuado es PS1⁹. El criterio PVS1_Moderate se aplicó por tratarse de una variante que altera el codón de inicio de traducción en JAG1, un gen en el que la pérdida de función por haploinsuficiencia constituye un mecanismo patogénico establecido^8,10. No obstante, se utilizó una fuerza moderada, y no superior, por tratarse de una variante de inicio de traducción, en la que debe considerarse la posible existencia de codones de inicio alternativos o mecanismos de traducción residual¹⁰. El criterio PM2_Supporting se aplicó por la ausencia o frecuencia extremadamente baja de la variante en bases de datos poblacionales, lo que resulta compatible con una variante causal en una enfermedad autosómica dominante rara⁹.

En conjunto, la combinación de PS1_Strong + PVS1_Moderate + PM2_Supporting sustenta la clasificación de JAG1 c.3G>T p.(Met1Ile) como probablemente patogénica^9,10. Esta interpretación molecular, junto con la correlación fenotípica observada en el paciente, apoya el diagnóstico de una enfermedad relacionada con JAG1 con presentación vascular predominante.

La ausencia de datos hepáticos, oculares, vertebrales o faciales no excluye el diagnóstico molecular. La expresividad variable es una característica reconocida de la enfermedad relacionada con JAG1, y se han descrito pacientes con presentaciones incompletas o atípicas^1,2,3. No obstante, desde el punto de vista clínico, el hallazgo genético debe motivar una reevaluación dirigida de manifestaciones asociadas al espectro de Alagille, incluyendo perfil hepático, exploración oftalmológica, valoración renal, estudio vertebral si procede y seguimiento cardiovascular-neurovascular^2,3.

Este caso subraya la utilidad del estudio genético en pacientes jóvenes con arteriopatía sistémica no explicada. En particular, JAG1 debe considerarse en el diagnóstico diferencial de pacientes con coartación aórtica, síndrome de aorta media, estenosis de ramas renales o viscerales y anomalías cerebrovasculares, incluso en ausencia de colestasis o fenotipo clásico completo^3,5,6.

CONCLUSIÓN

Presentamos un caso de arteriopatía sistémica compleja asociada a la variante JAG1 NM_000214.3:c.3G>T p.(Met1Ile), clasificada como probablemente patogénica mediante los criterios PS1_Strong, PVS1_Moderate y PM2_Supporting. El fenotipo, caracterizado por coartación aórtica de inicio pediátrico, recoartación, síndrome de aorta media, estenosis de arterias mesentérica superior, renales y subclavia, junto con anomalías intracraneales, muestra una correlación significativa con el espectro vascular de la enfermedad relacionada con JAG1. Este caso refuerza la importancia de considerar JAG1 en arteriopatías sistémicas de inicio temprano, especialmente cuando coexisten lesiones estenosantes extracraneales y anomalías cerebrovasculares.

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