Distrofia macular viteliforme de Best asociada a la variante BEST1 c.691 A>G p.(Ser231 Gly): correlación clínico-genética en un caso familiar sin segregación molecular disponible

AUTORES

1. Juan Pelegrín Sánchez Marín. Servicio de Bioquímica Clínica, Sección de Genética Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
2. Naiara Romero Sánchez. Servicio de Bioquímica Clínica, Sección de Genética Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
3. Nuria Padilla Apuntate. Servicio de Bioquímica Clínica, Sección de Genética Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.

RESUMEN

Introducción: La distrofia macular viteliforme de Best es una maculopatía hereditaria caracterizada por lesiones viteliformes amarillentas en la región macular, clásicamente descritas como lesiones en “yema de huevo”. Está causada principalmente por variantes heterocigotas en BEST1, gen que codifica bestrofina-1, una proteína expresada en el epitelio pigmentario de la retina. Aunque la presentación clínica puede ser variable, la enfermedad suele mostrar un patrón de herencia autosómica dominante.

Caso clínico: Presentamos el caso de una paciente con distrofia macular progresiva bilateral. En la exploración oftalmológica se objetivó disminución de agudeza visual en ambos ojos, lesiones maculares centrales cicatriciales de aspecto viteliforme compatibles con enfermedad de Best, alteración foveal con líquido subretiniano y puntos hiperreflectivos en OCT, así como abolición de la sensibilidad central en el campo visual. No se observaron signos de inflamación ocular, hemorragia vítrea, desgarros retinianos, agujeros, desprendimiento de retina ni fluido subretiniano periférico. La paciente refería antecedentes familiares de padre y hermano con clínica compatible con distrofia macular viteliforme de Best, ambos fallecidos y sin estudio genético disponible. El estudio genético identificó la variante heterocigota BEST1 NM_004183.4:c.691A>G p.(Ser231Gly). De acuerdo con los criterios ACMG/AMP aplicados (PS4_Supporting, PM1_Moderate, PM5_Moderate, PP3_Supporting, PP2_Supporting y PM2_Supporting), la variante fue clasificada como probablemente patogénica.

Conclusión: El fenotipo oftalmológico bilateral, la historia familiar compatible con transmisión autosómica dominante y la identificación de una variante probablemente patogénica en BEST1 apoyan el diagnóstico molecular de distrofia macular viteliforme de Best. La ausencia de muestras familiares impidió confirmar la segregación molecular, lo que constituye la principal limitación del caso.

PALABRAS CLAVE

BEST1, bestrofina-1, enfermedad de Best, distrofia macular viteliforme, bestrofinopatía.

ABSTRACT

Introduction: Best vitelliform macular dystrophy is a hereditary maculopathy characterized by yellowish vitelliform lesions in the macular region, classically described as «egg-yolk» lesions. It is primarily caused by heterozygous variants in *BEST1*, the gene encoding bestrophin-1, a protein expressed in the retinal pigment epithelium. Although the clinical presentation can vary, the disease typically follows an autosomal dominant inheritance pattern.

Case report: We present the case of a patient with progressive bilateral macular dystrophy. Ophthalmological examination revealed reduced visual acuity in both eyes, central cicatricial macular lesions with a vitelliform appearance consistent with Best disease, foveal abnormalities with subretinal fluid and hyperreflective dots on OCT, and a loss of central visual field sensitivity. No signs of ocular inflammation, vitreous hemorrhage, retinal tears, holes, retinal detachment, or peripheral subretinal fluid were observed. The patient reported a family history involving a father and brother with clinical features consistent with Best vitelliform macular dystrophy; both were deceased, and no genetic testing data were available for them. Genetic analysis identified the heterozygous variant *BEST1* NM_004183.4:c.691A>G p.(Ser231Gly). Based on the applied ACMG/AMP criteria (PS4_Supporting, PM1_Moderate, PM5_Moderate, PP3_Supporting, PP2_Supporting, and PM2_Supporting), the variant was classified as likely pathogenic.

Conclusion: The bilateral ophthalmological phenotype, the family history consistent with autosomal dominant transmission, and the identification of a likely pathogenic *BEST1* variant support the molecular diagnosis of Best vitelliform macular dystrophy. The absence of samples from family members prevented confirmation of molecular segregation, which constitutes the main limitation of this case.

KEY WORDS

BEST1, bestrophin-1, Best disease, vitelliform macular dystrophy, bestrophinopathy.

INTRODUCCIÓN

La distrofia macular viteliforme de Best, también denominada enfermedad de Best, es una maculopatía hereditaria caracterizada por lesiones viteliformes localizadas en la región macular, habitualmente bilaterales, aunque con expresividad clínica variable. Las lesiones clásicas se describen como depósitos amarillentos subretinianos con aspecto en “yema de huevo”, que pueden evolucionar hacia fases de pseudohipopión, viteliruptiva, atrófica o cicatricial^1-3.

El gen BEST1, localizado en 11q12-q13, codifica bestrofina-1, una proteína expresada predominantemente en el epitelio pigmentario de la retina. Las variantes patogénicas en BEST1 se asocian a un espectro de enfermedades retinianas denominadas bestrofinopatías, entre las que se incluyen la distrofia macular viteliforme de Best, la bestrofinopatía autosómica recesiva, la vitreorretinocoroidopatía autosómica dominante, la distrofia viteliforme foveomacular de inicio adulto y algunas formas de retinosis pigmentaria^2,4,5.

La enfermedad de Best se hereda habitualmente con patrón autosómico dominante, aunque se han descrito formas recesivas y fenotipos solapados dentro del espectro de bestrofinopatías2,4,5. Desde el punto de vista diagnóstico, la integración de los hallazgos clínicos, la imagen multimodal retiniana y el estudio genético permite confirmar el diagnóstico y diferenciar esta entidad de otras maculopatías viteliformes o degenerativas^3,6.

Los estudios de historia natural han mostrado una elevada heterogeneidad clínica y genética en la distrofia macular viteliforme de Best, con deterioro progresivo de la visión central en una proporción relevante de pacientes y hallazgos funduscópicos variables que incluyen lesiones viteliformes, cambios atróficos, fibrosis, alteraciones pigmentarias y aspecto viteliruptivo⁷.

Presentamos un caso de distrofia macular viteliforme de Best bilateral asociado a la variante BEST1 NM_004183.4:c.691A>G p.(Ser231Gly), clasificada como probablemente patogénica, en una paciente con antecedentes familiares clínicamente compatibles en padre y hermano, aunque sin posibilidad de realizar estudio de segregación molecular por fallecimiento de ambos familiares.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Paciente con distrofia macular progresiva y orientación diagnóstica oftalmológica de distrofia macular viteliforme de Best. Refería antecedentes familiares de padre y hermano con clínica compatible con la misma entidad, ambos fallecidos y sin estudio genético confirmado.

En el ojo derecho, la agudeza visual sin corrección fue de 0,2 y la agudeza visual con corrección de 0,35. La presión intraocular fue de 14 mmHg. La biomicroscopía mostró córnea clara y cámara anterior formada, sin signos de infección ni inflamación. En el fondo de ojo no se observaron hemorragias vítreas, pigmento vítreo, hemorragias retinianas, desgarros, agujeros, desprendimiento de retina ni fluido subretiniano periférico. A nivel macular se observó una lesión cicatricial central de aspecto viteliforme en “yema de huevo”, compatible con enfermedad de Best. La OCT macular mostró alteración foveal con líquido subretiniano y puntos hiperreflectivos. El nervio óptico presentaba bordes definidos y espesor de la capa de fibras nerviosas retinianas conservado. El campo visual evidenció la abolición de la sensibilidad central.

En el ojo izquierdo, la agudeza visual sin corrección fue de 0,16 y la agudeza visual con corrección de 0,45. La presión intraocular fue igualmente de 14 mmHg. La biomicroscopía no mostró signos de infección ni inflamación, con córnea clara y cámara anterior formada. En el fondo de ojo no se objetivaron hemorragias vítreas, pigmento vítreo, hemorragias retinianas, desgarros, agujeros, desprendimiento de retina ni fluido subretiniano periférico. A nivel macular se identificó una lesión cicatricial central de aspecto viteliforme en “yema de huevo”, compatible con enfermedad de Best. La OCT macular mostró alteración foveal con líquido subretiniano y puntos hiperreflectivos. El nervio óptico presentaba bordes definidos y RNFL de espesor conservado. El campo visual mostró abolición de la sensibilidad central.

El conjunto de hallazgos clínico-oftalmológicos fue compatible con distrofia macular viteliforme bilateral de Best, con afectación macular central cicatricial y repercusión funcional bilateral.

El estudio genético realizado mediante exoma completo identificó la variante heterocigota BEST1 NM_004183.4:c.691A>G p.(Ser231Gly). De acuerdo con los criterios ACMG/AMP aplicados (PS4_Supporting, PM1_Moderate, PM5_Moderate, PP3_Supporting, PP2_Supporting y PM2_Supporting), la variante fue clasificada como probablemente patogénica.

No fue posible realizar estudio de segregación familiar, dado que el padre y el hermano de la paciente, ambos con clínica compatible referida, habían fallecido y no se disponía de muestra genética.

DISCUSIÓN

El caso presentado muestra una correlación clínico-genética consistente con distrofia macular viteliforme de Best asociada a BEST1. La paciente presentaba afectación macular bilateral, lesiones centrales de aspecto viteliforme en “yema de huevo”, alteración foveal con líquido subretiniano y puntos hiperreflectivos en OCT, pérdida de sensibilidad central en campo visual y disminución bilateral de agudeza visual. Estos hallazgos se consideran altamente compatibles con el espectro clínico de la enfermedad de Best^1,3,6,7.

La enfermedad de Best constituye la forma más frecuente y característica dentro de las bestrofinopatías asociadas a BEST1. Las variantes patogénicas en este gen pueden originar un espectro amplio de fenotipos retinianos, incluyendo formas autosómicas dominantes y recesivas. En la forma clásica autosómica dominante, la afectación macular puede mostrar expresividad variable incluso dentro de una misma familia, con diferencias en edad de inicio, severidad visual y estadio evolutivo de las lesiones^2,4,5,7.

En este caso, la historia familiar era especialmente sugestiva, dado que padre y hermano presentaban clínica compatible con distrofia macular viteliforme de Best. Esta agregación familiar vertical apoya un patrón de herencia autosómica dominante, concordante con la forma clásica de enfermedad relacionada con BEST1. No obstante, al encontrarse ambos familiares fallecidos y no disponerse de muestra biológica, no fue posible confirmar molecularmente la cosegregación de la variante con el fenotipo familiar. Por este motivo, no se aplicó el criterio ACMG PP1 de segregación.

La variante identificada, BEST1 NM_004183.4:c.691A>G p.(Ser231Gly), se detectó en heterocigosis. La clasificación se realizó de acuerdo con las recomendaciones ACMG/AMP, aplicándose los criterios PS4_Supporting, PM1_Moderate, PM5_Moderate, PP3_Supporting, PP2_Supporting y PM2_Supporting, cuya combinación permite clasificar la variante como probablemente patogénica⁸. El criterio PS4_Supporting se aplicó por la presencia de la variante en individuos afectados o por evidencia clínica acumulada compatible con enfermedad relacionada con BEST1, aunque sin alcanzar una fuerza superior al no disponer de un número amplio de casos independientes o de un análisis estadístico de enriquecimiento. En este caso, además, la paciente presenta un fenotipo altamente específico, si bien la historia familiar no pudo confirmarse molecularmente. El criterio PM1_Moderate se aplicó porque la variante se localiza en una región funcionalmente relevante de bestrofina-1, dentro de una zona en la que se concentran variantes missense asociadas a bestrofinopatías. BEST1 codifica una proteína de membrana relacionada con la función del epitelio pigmentario de la retina, y muchas variantes patogénicas descritas se localizan en regiones funcionales conservadas de la proteína2,4,5. El criterio PM5_Moderate se aplicó por la existencia de otros cambios missense patogénicos o probablemente patogénicos que afectan al mismo residuo o a posiciones funcionalmente críticas próximas, apoyando la relevancia clínica de esta región proteica. El criterio PP3_Supporting se aplicó por la predicción in silico desfavorable y la conservación del residuo afectado, siempre considerando este criterio como evidencia de apoyo y no como determinante aislado de patogenicidad. El criterio PP2_Supporting se aplicó porque BEST1 es un gen en el que las variantes missense constituyen un mecanismo frecuente de enfermedad. A diferencia de genes donde las variantes truncantes son el mecanismo predominante, en las bestrofinopatías una parte relevante de la carga mutacional patogénica corresponde a variantes missense que alteran la función de bestrofina-1^2,4,5. El criterio PM2_Supporting se aplicó por la ausencia o frecuencia extremadamente baja de la variante en bases de datos poblacionales, lo que resulta compatible con una variante causal en una enfermedad hereditaria rara. En conjunto, la combinación de PS4_Supporting + PM1_Moderate + PM5_Moderate + PP3_Supporting + PP2_Supporting + PM2_Supporting permite clasificar la variante BEST1 c.691A>G p.(Ser231Gly) como probablemente patogénica. La correlación con el fenotipo ocular bilateral y la historia familiar compatible refuerzan su interpretación como causa molecular del cuadro clínico de la paciente.

El principal límite del caso es la ausencia de segregación molecular, ya que los dos familiares afectos referidos, padre y hermano, había fallecido. Por tanto, aunque la historia familiar resulta clínicamente muy sugestiva de transmisión autosómica dominante, no puede ser utilizada como evidencia formal de cosegregación en la clasificación ACMG. En caso de existir otros familiares afectados o descendientes en riesgo, el estudio dirigido de la variante permitiría confirmar segregación familiar, identificar portadores presintomáticos y ofrecer asesoramiento genético adecuado.

Desde el punto de vista clínico, la identificación de una variante probablemente patogénica en BEST1 permite confirmar el diagnóstico molecular, orientar el seguimiento oftalmológico y ofrecer asesoramiento genético. Dado el patrón autosómico dominante de la forma clásica de enfermedad de Best, cada descendiente de una persona portadora tiene un riesgo del 50% de heredar la variante, aunque la expresividad clínica puede ser variable.

CONCLUSIÓN

Presentamos un caso de distrofia macular viteliforme bilateral de Best asociado a la variante heterocigota BEST1 NM_004183.4:c.691A>G p.(Ser231Gly), clasificada como probablemente patogénica mediante los criterios PS4_Supporting, PM1_Moderate, PM5_Moderate, PP3_Supporting, PP2_Supporting y PM2_Supporting. El fenotipo oftalmológico, caracterizado por lesiones maculares bilaterales de aspecto viteliforme en “yema de huevo”, alteración foveal con líquido subretiniano y afectación de la sensibilidad central, muestra una correlación altamente compatible con enfermedad relacionada con BEST1. La historia familiar de padre y hermano con clínica similar apoya un patrón autosómico dominante, aunque la segregación molecular no pudo confirmarse al encontrarse ambos familiares fallecidos.

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