Enfermedad relacionada con HNF1B en una lactante con diagnóstico prenatal inicial de poliquistosis renal autosómica recesiva: importancia del diagnóstico molecular en anomalías renales congénitas

AUTORES

1. Naiara Romero Sánchez. Servicio de Bioquímica Clínica, Sección de Genética Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
2. Juan Pelegrín Sánchez Marín. Servicio de Bioquímica Clínica, Sección de Genética Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
3. Nuria Padilla Apuntate. Servicio de Bioquímica Clínica, Sección de Genética Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.

RESUMEN

Las anomalías congénitas del riñón y del tracto urinario (CAKUT) constituyen una causa importante de enfermedad renal crónica en la infancia y presentan una elevada heterogeneidad genética. Entre los genes implicados destaca HNF1B, cuyas variantes patogénicas heterocigotas producen un espectro clínico variable caracterizado principalmente por anomalías estructurales renales, aunque también pueden asociarse a manifestaciones extrarrenales como diabetes mellitus, alteraciones pancreáticas y anomalías genitourinarias.

Presentamos el caso de una lactante femenina de 22 meses con diagnóstico prenatal de enfermedad renal quística tras hallazgo ecográfico de quistes renales en la semana 20 de gestación. El estudio postnatal mostró un riñón derecho atrófico y un riñón izquierdo aumentado de tamaño con aumento de la ecogenicidad cortical y alteración de la diferenciación corticomedular, planteándose inicialmente el diagnóstico de poliquistosis renal autosómica recesiva. El antecedente familiar de quistes renales en el padre reforzaba la sospecha de una enfermedad hereditaria. El estudio mediante exoma clínico identificó la variante patogénica heterocigota HNF1B NM_000458.4:c.883C>T p.(Arg295Cys), permitiendo establecer el diagnóstico molecular de enfermedad relacionada con HNF1B.

Este caso destaca la importancia de considerar HNF1B dentro del diagnóstico diferencial de anomalías renales detectadas prenatalmente y pone de manifiesto cómo el diagnóstico molecular permite redefinir entidades inicialmente clasificadas únicamente por criterios radiológicos.

PALABRAS CLAVE

HNF1B, CAKUT, enfermedad quística renal, poliquistosis renal, exoma clínico, diagnóstico molecular.

ABSTRACT

Congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT) are a major cause of chronic kidney disease in childhood and exhibit significant genetic heterogeneity. The *HNF1B* gene is a key player; its heterozygous pathogenic variants result in a variable clinical spectrum characterized primarily by structural renal anomalies, although they may also be associated with extra-renal manifestations such as diabetes mellitus, pancreatic abnormalities, and genitourinary anomalies.

We present the case of a 22-month-old female infant with a prenatal diagnosis of cystic kidney disease following the ultrasound detection of renal cysts at 20 weeks of gestation. Postnatal evaluation revealed an atrophic right kidney and an enlarged left kidney with increased cortical echogenicity and altered corticomedullary differentiation; autosomal recessive polycystic kidney disease was initially suspected. A family history of renal cysts in the father reinforced the suspicion of a hereditary condition. Clinical exome analysis identified the heterozygous pathogenic variant *HNF1B* NM_000458.4:c.883C>T p.(Arg295Cys), enabling a molecular diagnosis of *HNF1B*-related disease.

This case highlights the importance of including *HNF1B* in the differential diagnosis of prenatally detected renal anomalies and demonstrates how molecular diagnosis allows for the reclassification of conditions initially categorized solely by radiological criteria.

KEY WORDS

HNF1B, CAKUT, cystic kidney disease, polycystic kidney disease, clinical exome, molecular diagnosis.

INTRODUCCIÓN

Las anomalías congénitas del riñón y del tracto urinario (CAKUT, Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract) constituyen una de las principales causas de enfermedad renal crónica durante la infancia^1,2. Este grupo engloba un amplio espectro de alteraciones estructurales, incluyendo agenesia renal, hipoplasia, displasia renal, anomalías del sistema colector y enfermedades quísticas^1,2. La elevada heterogeneidad clínica y genética de estas entidades dificulta en ocasiones establecer un diagnóstico etiológico basado únicamente en los hallazgos radiológicos³.

El desarrollo renal embrionario es un proceso complejo regulado por múltiples factores de transcripción y vías de señalización. Entre los genes implicados destaca HNF1B (hepatocyte nuclear factor 1 beta), localizado en la región cromosómica 17q12, que codifica un factor de transcripción esencial durante la organogénesis de tejidos derivados del endodermo, incluyendo riñón, páncreas, hígado y tracto genitourinario^4,5.

Durante la nefrogénesis, HNF1B participa en la diferenciación tubular, formación de nefronas y mantenimiento de la arquitectura renal. Las variantes patogénicas heterocigotas en este gen producen la enfermedad relacionada con HNF1B (OMIM #137920), clásicamente denominada síndrome de diabetes y quistes renales (renal cysts and diabetes syndrome, RCAD).

Aunque inicialmente fue descrita en pacientes con diabetes mellitus de inicio temprano asociada a quistes renales, actualmente se reconoce que la enfermedad relacionada con HNF1B presenta un espectro fenotípico mucho más amplio, siendo la afectación renal la manifestación más frecuente y pudiendo aparecer desde el periodo fetal o neonatal.

El fenotipo renal asociado incluye quistes renales, hipoplasia renal, displasia renal, aumento de ecogenicidad cortical, pérdida de diferenciación corticomedular, atrofia renal y diversas anomalías clasificadas dentro del espectro CAKUT^5,6. La variabilidad clínica puede generar confusión diagnóstica con otras enfermedades hereditarias renales, especialmente la poliquistosis renal autosómica recesiva.

Presentamos el caso de una lactante con hallazgos renales prenatales sugestivos inicialmente de poliquistosis renal autosómica recesiva, en quien el estudio mediante exoma clínico permitió identificar una variante patogénica en HNF1B, estableciendo el diagnóstico definitivo y resaltando la importancia del diagnóstico molecular en pacientes con anomalías renales congénitas.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Paciente lactante femenina de 22 meses remitida para estudio genético por anomalías renales detectadas durante la gestación.

Durante la ecografía obstétrica realizada en la semana 20 de gestación se objetivó la presencia de imágenes quísticas en el riñón derecho, con aparente normalidad del riñón izquierdo. Estos hallazgos motivaron la sospecha prenatal de una enfermedad renal quística hereditaria.

Como antecedente familiar relevante, destacaba que el padre presentaba quistes renales conocidos, aunque no se había realizado estudio genético confirmatorio.

Tras el nacimiento se realizó ecografía abdominal postnatal, observándose: Riñón derecho atrófico. Riñón izquierdo aumentado de tamaño, con unas dimensiones de 72 mm de longitud y 29 mm de grosor. Aumento de la ecogenicidad cortical. Marcada diferenciación corticomedular. Ausencia de dilatación del sistema excretor. Vejiga urinaria de paredes lisas y contenido homogéneo.

No se identificaron quistes renales evidentes en el estudio postnatal, probablemente condicionado por la edad temprana de la paciente y el reducido tamaño de las lesiones quísticas. Ante estos hallazgos se planteó inicialmente la posibilidad de poliquistosis renal autosómica recesiva.

Se realizó estudio mediante exoma clínico, identificándose una variante heterocigota en el gen HNF1B:

HNF1B (NM_000458.4):c.883C>T p.(Arg295Cys).

Esta variante había sido previamente descrita en ClinVar (VCV000635631.8) con clasificación patogénica/probablemente patogénica.

Según los criterios ACMG/AMP, la variante fue clasificada como patogénica: PS4: asociación previa con individuos afectados, PM1: localización en región funcional crítica, PM2: ausencia o frecuencia extremadamente baja en población general, PM5: cambio missense patogénico diferente en el mismo residuo, PP3: predictores in silico compatibles con efecto deletéreo, PP2: gen con predominio de variantes missense como mecanismo patogénico.

El hallazgo molecular permitió establecer el diagnóstico de enfermedad relacionada con HNF1B.

DISCUSIÓN

Las anomalías congénitas del riñón y del tracto urinario (CAKUT, Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract) constituyen una de las principales causas de enfermedad renal crónica durante la infancia, representando un grupo de trastornos con una elevada heterogeneidad clínica y genética. Estas alteraciones incluyen un amplio espectro de anomalías estructurales, desde agenesia o hipoplasia renal hasta displasia renal, anomalías del sistema colector y enfermedades quísticas. La identificación de variantes patogénicas en genes implicados en la organogénesis renal ha permitido redefinir la clasificación etiológica de muchos pacientes inicialmente diagnosticados exclusivamente desde un punto de vista radiológico^1,2.

Entre los genes asociados a CAKUT destaca HNF1B (hepatocyte nuclear factor 1 beta), localizado en la región cromosómica 17q12, que codifica un factor de transcripción esencial durante el desarrollo embrionario de diversos órganos derivados del endodermo, incluyendo riñón, páncreas, hígado y tracto genitourinario. Durante la nefrogénesis, HNF1B participa en la diferenciación tubular, formación de nefronas y regulación de genes implicados en la arquitectura y función renal³.

Las variantes patogénicas heterocigotas en HNF1B son responsables de un espectro clínico denominado enfermedad relacionada con HNF1B (OMIM #137920), clásicamente conocido como síndrome de diabetes y quistes renales (RCAD, renal cysts and diabetes syndrome). Sin embargo, estudios posteriores han demostrado que esta denominación refleja únicamente una parte del espectro fenotípico, ya que la afectación renal suele ser la manifestación predominante y puede aparecer desde el periodo prenatal, incluso en ausencia de alteraciones metabólicas asociadas^3,4.

El fenotipo renal asociado a HNF1B presenta una marcada heterogeneidad. Se han descrito quistes renales, hipoplasia renal, displasia renal, aumento de ecogenicidad cortical, pérdida de diferenciación corticomedular, atrofia renal, anomalías del sistema colector, obstrucción pieloureteral y otras alteraciones incluidas dentro del espectro CAKUT (4,5). Esta variabilidad puede dificultar el diagnóstico exclusivamente basado en imagen, especialmente durante la etapa fetal o neonatal, donde determinados hallazgos ecográficos pueden solaparse entre diferentes enfermedades hereditarias renales.

En nuestro caso, los hallazgos ecográficos prenatales en la semana 20 de gestación, consistentes en la presencia de imágenes quísticas en el riñón derecho, orientaron inicialmente hacia una posible poliquistosis renal autosómica recesiva (ARPKD). Esta entidad, causada principalmente por variantes bialélicas en PKHD1, constituye una de las causas más frecuentes de enfermedad renal quística grave en la infancia. La ARPKD se caracteriza habitualmente por riñones aumentados de tamaño bilateralmente, aumento difuso de la ecogenicidad renal secundaria a dilatación de los túbulos colectores y desarrollo progresivo de microquistes⁶.

Sin embargo, la evolución postnatal y la distribución de las alteraciones renales en nuestra paciente presentaban características menos típicas para ARPKD, con un riñón derecho atrófico y un riñón izquierdo aumentado de tamaño con aumento de la ecogenicidad cortical y marcada diferenciación corticomedular. Este patrón de afectación renal asimétrica es compatible con la elevada variabilidad observada en pacientes con alteraciones de HNF1B, donde pueden coexistir fenotipos hipoplásicos, displásicos y quísticos.

La identificación mediante exoma clínico de la variante heterocigota HNF1B NM_000458.4:c.883C>T p.(Arg295Cys) permitió establecer el diagnóstico molecular definitivo de enfermedad relacionada con HNF1B. Esta variante ha sido previamente descrita en bases de datos clínicas como ClinVar con clasificación patogénica/probablemente patogénica y presenta evidencia compatible con afectación funcional. Su clasificación como patogénica siguiendo los criterios ACMG/AMP se sustenta en la combinación de múltiples líneas de evidencia: asociación previa con individuos afectados (PS4), localización en un dominio funcional relevante (PM1), ausencia o frecuencia extremadamente baja en bases poblacionales (PM2), afectación del mismo residuo por variantes patogénicas previamente descritas (PM5), predictores computacionales compatibles con un efecto deletéreo (PP3) y la existencia de un mecanismo de enfermedad establecido para HNF1B (PP2)⁷.

Un aspecto relevante de este caso es la presencia de antecedente familiar de quistes renales en el padre. Las enfermedades relacionadas con HNF1B presentan un patrón de herencia autosómico dominante, aunque con penetrancia incompleta y marcada variabilidad intrafamiliar. En caso de confirmarse la presencia de la variante en el progenitor, este hallazgo permitiría demostrar transmisión vertical y reforzaría la correlación genotipo-fenotipo familiar. No obstante, la ausencia de estudio molecular parental en el momento actual impide determinar si se trata de una variante heredada o de novo.

La ausencia de manifestaciones extrarrenales en la paciente en el momento del diagnóstico no excluye la enfermedad relacionada con HNF1B. Aunque la diabetes mellitus de inicio temprano constituye una manifestación característica, su aparición puede ser posterior y no está presente en todos los individuos afectados. Otras manifestaciones descritas incluyen atrofia pancreática, hiperuricemia, gota precoz, anomalías genitales femeninas (como aplasia vaginal o malformaciones uterinas) y alteraciones del desarrollo genital masculino (3,4,8). Por ello, el seguimiento longitudinal resulta esencial para detectar posibles complicaciones asociadas.

La comparación con otras enfermedades quísticas renales hereditarias (Tabla 1) pone de manifiesto la importancia de considerar HNF1B dentro del diagnóstico diferencial de cualquier paciente con anomalías renales fetales. Mientras que enfermedades como ARPKD presentan habitualmente un patrón bilateral y simétrico, los pacientes con HNF1B pueden mostrar una amplia variedad de alteraciones estructurales, lo que hace imprescindible integrar la información clínica, radiológica y molecular^8,9.

La incorporación de técnicas de secuenciación masiva ha transformado el diagnóstico de los pacientes con CAKUT, permitiendo identificar etiologías moleculares en pacientes con fenotipos previamente considerados inespecíficos. Diversos estudios han demostrado que la realización de estudios genéticos en pacientes seleccionados con anomalías renales congénitas mejora la precisión diagnóstica, permite establecer un pronóstico más adecuado y facilita el consejo genético familiar^1,2,5.

En conclusión, presentamos el caso de una lactante con anomalías renales detectadas prenatalmente y sospecha inicial de poliquistosis renal autosómica recesiva, en quien el estudio mediante exoma clínico permitió identificar una variante patogénica en HNF1B. Este caso resalta la importancia de incluir las enfermedades relacionadas con HNF1B en el diagnóstico diferencial de las alteraciones renales fetales y demuestra el papel fundamental del diagnóstico molecular para establecer una etiología precisa.

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