AUTORES
- Alberto Carrillo Sola. FEA Medicina de Urgencias y Emergencias, Hospital Sant Pau i Santa Tecla (Tarragona). España.
- Carmen Arto Fernández. FEA Medicina Interna, Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza). España.
- Carolina Hortoneda López. FEA Medicina de Urgencias y Emergencias. Servicio de Emergencias Sanitarias de la CV (Valencia). España.
- Raquel Díez Ramírez FEA Medicina de Urgencias y Emergencias, Servicio de Emergencias Sanitarias de la CV (Valencia). España.
- Ana Romeo Aparicio. FEA Ginecología y Obstetricia. Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza). España.
- Naomi Artal López. FEA Obstetricia y Ginecología, Parc Sanitari Sant Joan de Déu (Barcelona). España.
RESUMEN
La enfermedad de Fabry (EF) es una enfermedad rara de depósito lisosomal producida por el déficit de una enzima lisosomal (alfa-galactosidasa A) encargada de la degradación de una sustancia lipídica llamada globotriosilesfingosina (Gb3). La ausencia parcial o completa de la actividad de esta enzima determina la acumulación de Gb3 en los lisosomas de todas las células del organismo. En su forma clásica, provoca inicialmente síntomas a nivel del sistema neurológico periférico, piel, gastrointestinales, oculares y auditivas, entre otras, y posteriormente síntomas al afectar al corazón, riñones y sistema nervioso central. Existe una forma atípica en la que la afectación cardíaca es predominante sobre el resto de los órganos.
Su diagnóstico se basa en la determinación de la actividad de la enzima a-Gal A y en la confirmación de la presencia de una mutación en el gen GLA. Hasta la actualidad se han descrito más de 700 mutaciones en el gen que codifica la alfa galactosidasa. Presenta una herencia ligada al cromosoma X. El tratamiento actual de la enfermedad de Fabry incluye terapia de sustitución enzimática con agalsidasa alfa, agalsidasa beta o pegunigalsidasa alfa, y migalastat en pacientes con mutaciones susceptibles.
PALABRAS CLAVE
Fabry disease, depósito lisosomal, gen GLA.
ABSTRACT
Fabry disease (EF) is a rare disease of lysosomal deposit caused by the deficiency of a lysosomal enzyme (alpha-galactosidase A) responsible for the degradation of a lipid substance called globotriosilesfingosina (Gb3). The partial or complete absence of the activity of this enzyme determines the accumulation of Gb3 in the lysosomes of all the cells of the organism. In its classical form, it initially causes symptoms at the level of the peripheral neurological system, skin, gastrointestinal, ocular and auditory, among others, and later symptoms to affect the heart, kidneys and central nervous system. There is an atypical form in which the cardiac involvement is predominant over the rest of the organs.
The diagnosis is based on the determination of the activity of the a-Gal A enzyme and on the confirmation of the presence of a mutation in the GLA gene. Up to now, more than 700 mutations have been described in the gene that codes for alpha galactosidase. It presents an inheritance linked to the X chromosome. Current treatment for Fabry disease includes enzyme replacement therapy with agalsidase alfa, agalsidase beta or pegunigalsidase alfa, and migalastat in patients with amenable mutations.
KEY WORDS
Fabry disease, lysosomal deposit, GLA gene.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Anderson-Fabry o enfermedad de Fabry (EF) es una enfermedad lisosomal por depósitos, rara, progresiva, multisistémica y con un patrón de herencia ligado al cromosoma X. Está causada por una deficiencia total o parcial de la enzima lisosomal α-galactosidasa A (α-Gal A) encargada de la degradación celular de una sustancia lipídica denominada globotriosilesfingosina (Gb3).
El almacenamiento progresivo de Gb3 en los lisosomas se produce en las células del epitelio renal, los miocitos, las células endoteliales y músculo liso del sistema vascular, las células de los ganglios raquídeos y las células del sistema nervioso autónomo. El sucesivo acúmulo da lugar al deterioro celular provocando principalmente afectación del sistema nervioso periférico en la infancia o adolescencia e insuficiencia renal, hipertrofia cardíaca y accidentes cerebrovasculares en la edad adulta. Todo ello disminuye la esperanza de vida en 15 años para las pacientes mujeres y en 20 años para los pacientes varones¹.
Según las actuales publicaciones un paciente con EF es “toda persona de cualquier edad y sexo con una alteración genética y/o bioquímica de la encima α-galactosidasa A, y con manifestaciones clínicas compatibles o susceptibilidad conocida a desarrollarlas” ².
Epidemiología:
La EF es, después de la enfermedad de Gaucher, la segunda enfermedad de depósito lisosomal más frecuente. Su incidencia mundial no se conoce exactamente, se estima que es aproximadamente de 1 cada 100.000 o 120.000 personas³. Debemos tener en cuenta que la incidencia actualmente pueda ser infraestimada a causa de los métodos de cribado actuales ya que no tienen en cuenta las formas atípicas de la enfermedad.
Genética:
La EF es una enfermedad de base genética y su herencia está ligada al cromosoma X. La afectación se encuentra en el gen que codifica la enzima Galactosidasa Alfa (gen GLA) –éste se localiza en el brazo largo del cromosoma X, región Xq22.1. En la actualidad se han descrito más de 700 mutaciones en el gen que codifica.
Las mujeres portadoras serán las que transmitan el alelo defectuoso a la mitad de los hijos varones y el 50% de las hijas serán heterocigotas. Los varones portadores de la mutación la transmiten al 100% de las hijas y a ninguno de los hijos varones. En últimos estudios se ha observado que hijas heterocigotas son capaces de padecer la entidad incluso con igual gravedad que el varón, si bien con una progresión más lenta³.
Manifestaciones clínicas de la Enfermedad de Fabry:
La EF es una entidad multisistémica debido al almacenamiento de Gb3 en distintos órganos. Clásicamente las manifestaciones clínicas presentan su comienzo en la infancia/adolescencia de los varones afectados siendo los síntomas principales el dolor neuropático palmo-plantar, los angioqueratomas en zona glútea y genital y los síntomas gastrointestinales tales como dolor abdominal y la diarrea postpandrial. A partir de la tercera década de vida se desarrolla la afectación renal, inicialmente con microalbuminuria, evolucionando a proteinuria e insuficiencia renal. Finalmente se suma de manera progresiva y contemporánea la miocardiopatía hipertrófica y los accidentes cerebrovasculares. Todo ello pertenece a la forma clásica, en la forma atípica predominan las manifestaciones de un sistema en particular, frecuentemente las alteraciones cardíacas⁴.
Manifestaciones cutáneas:
Los pacientes con EF presentan habitualmente angioqueratomas de distribución simétrica en zonas abdominales inferiores, glúteos y escroto. Estas lesiones pápuloeritematosas son frecuentes en casi todos los pacientes varones con la enfermedad clásica y en un 35% de las mujeres heterocigotas.
Podemos hallar otras manifestaciones dermatológicas tales como la hiperhidrosis y anhidrosis⁵.
Manifestaciones oculares:
Se describen frecuentemente tanto en varones como en mujeres líneas marronáceo-amarillentas en el epitelio corneal (córnea verticillata). Además, podemos encontrar estenosis arteriolar, dilatación venosa y tortuosidad pronunciada de los vasos de la retina y conjuntiva¹.
Manifestaciones neurológicas:
Las manifestaciones neurológicas más frecuentes se dividen en dos, las que afectan al sistema nervioso periférico en la infancia y los accidentes cerebrovasculares del sistema nervioso central que suceden a partir de la tercera década de vida.
La manifestación neurológica periférica en EF se define como un dolor constante “quemante o punzante”, con sensación de hormigueo y localización palmo plantar principalmente, sin embargo, puede irradiar de manera proximal llegando a afectar a cualquier parte del cuerpo. El dolor puede durar desde minutos hasta semanas y estar presente episódicamente durante toda la evolución de la enfermedad. Puede ser desencadenado bruscamente (crisis de Fabry) por diversos factores tales como el ejercicio físico, el estrés, la fiebre o las temperaturas extremas¹.
La afectación de las fibras nerviosas autonómicas de pequeño tamaño provoca alteraciones gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas y diarreas), además de la hiperhidrosis, anhidrosis, disminución de la producción salivar y la contracción pupilar.
A nivel del sistema nervioso central los accidentes isquémicos transitorios son debidos al depósito de Gb3 en el endotelio y capa muscular de los vasos sanguíneos cerebrales. La edad de aparición en varones es en torno a los 30 años y en mujeres sobre los 45 años. La prevalencia de esta manifestación se sitúa en torno a un 48% en los hombres y un 32% en las mujeres⁶.
Manifestaciones renales:
Las manifestaciones renales comienzan entre la primera y la tercera década de vida. El primer signo es la microalbuminuria siendo esta una manifestación sensible de la afectación renal inicial. La proteinuria se inicia normalmente a partir de la tercera década de vida y además encontraremos disminución de la capacidad de concentración urinaria. Finalmente se desarrolla la insuficiencia renal, en la que hallaremos glomeruloesclerosis y atrofia tubular, condicionando el trasplante renal en estadios avanzados.
Manifestaciones cardíacas:
La afectación cardíaca se desarrolla de manera progresiva, junto con los accidentes cerebrovasculares y la enfermedad renal es una de las tres mayores causas de morbimortalidad en los pacientes con EF.
Datos reunidos recientemente en los registros Fabry Outcome Survery y Fabry Registry apuntan a una mayor precocidad de eventos cardiovasculares en hombres que en mujeres y a un aumento de la prevalencia de la morbimortalidad por causas cardíacas superando a las muertes por manifestaciones renales⁷,⁸.
La relación del depósito de Gb3 en diferentes estructuras con la patogenia de las manifestaciones cardíacas no ha sido suficientemente estudiada, por lo que faltan datos para establecer una correcta correlación entre el almacenamiento liposomal y las manifestaciones clínicas⁴.
La EF la abarca diferentes expresiones cardíacas como la hipertrofia ventricular izquierda (HVI), arritmias, la fibrosis miocárdica regurgitación aórtica y mitral, alteraciones en la conducción, alteraciones coronarias, dilatación aórtica e hipertensión arterial.
La hipertrofia ventricular izquierda se observa en el 50% de los pacientes con EF y a veces es la única manifestación visible⁹. La gran mayoría de pacientes entre 40 y 50 años presentan HVI en diferentes estadios y los síntomas no se observan hasta la tercera o cuarta década de vida. Su diagnóstico se realiza mediante ecocardiografía, aunque la electrocardiografía puede ser sugestiva de HVI. Típicamente se describe un patrón simétrico con engrosamiento concéntrico sin obstrucción al flujo a nivel del ventrículo izquierdo junto con hipertrofia de los músculos papilares y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo conservada. La hipertrofia del ventrículo derecho es frecuente en los pacientes con EF llegando a presentar dilatación y disfunción diastólica severa en fases más evolucionadas¹⁰.
Las arritmias más comunes son las taquicardias supraventriculares, la fibrilación ventricular y el flutter auricular. Los bloqueos de rama son frecuentes en los pacientes con EF. Además alteraciones del nodo sinusal pueden provocar bloqueos auricoventriculares, bradicardias graves y muerte súbita¹¹.
La afectación valvular se caracteriza por presentar leve engrosamiento y regurgitación en las válvulas mitral y aórtica. Estas lesiones normalmente no necesitan de cirugía vascular¹,¹².
En la base de datos Fabry Registry se describe a la insuficiencia cardíaca como el evento cardiovascular más común. Es importante conocer que la conjunción de HVI e hipertensión arterial son factores de riesgo cardiovascular importantes en estos pacientes¹,¹².
Biomarcadores:
Gb3 y liso-Gb3 (producto de la degradación de Gb3) son los biomarcadores mejor estudiados en la EF, ya que son útiles en el cribado, diagnóstico y monitorización de la enfermedad. Estos se detectan en concentraciones superiores a la normalidad en plasma y orina de los pacientes con EF, siendo la mejor manera de determinar Gb3 la concentración urinaria. Actualmente la capacidad de estos biormarcadores presenta algunas limitaciones. En varones homocigóticos los niveles de Gb3 se encuentran elevados, sin embargo en las mujeres heterocigóticas dichos valores pueden hallarse en rango normal o ligeramente elevado y además se pueden encontrar incrementados en otras enfermedades de depósito lisosomal como en la enfermedad de Gaucher⁴.
Diagnóstico:
A día de hoy la EF es una entidad infradiagnosticada debido a sus diversas manifestaciones clínicas y su escasa prevalencia. Por ello y como en otras muchas patologías multisistémicas los pacientes con EF son erróneamente diagnosticados con otra enfermedad antes de llegar al diagnóstico definitivo. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad comienzan en la infancia habiendo una discrepancia de edad en el sexo, 13 años en varones y 16 años en mujeres
Una vez establecida la sospecha clínica de enfermedad, deberemos efectuar una serie de pruebas confirmatorias. En varones realizaremos el estudio de la actividad de α-GAL en plasma (gota de sangre seca) y leucocitos, si en el ensayo enzimático encontramos la deficiencia de α-GAL el paciente deberá someterse a un estudio genético para determinar la mutación en GAL, siempre y cuando no se haya estudiado antes en un familiar afecto. En mujeres la secuenciación genética de GAL será de elección en nuestro diagnóstico. En estas pacientes la determinación enzimática no es útil debido a que los rangos en la actividad de α-GAL pueden encontrarse normales en un alto porcentaje de las pacientes con EF, aumentado el número de falsos negativos⁴.
Por todo ello la EF requiere un abordaje multidisciplinar entre cardiólogos, dermatólogos, neurólogos, nefrólogos, reumatólogos y genetistas. Siendo estos últimos los que deberán realizar un correcto estudio tanto al paciente como a sus familiares, informando sobre la posibilidad de portar el gen mutado.
Tratamiento:
El tratamiento de la enfermedad de Fabry ha evolucionado en los últimos años. Además del tratamiento sintomático y de las medidas de soporte renal, cardíaco, neurológico y digestivo, actualmente existen tratamientos específicos dirigidos a modificar la evolución de la enfermedad. La terapia de sustitución enzimática continúa siendo una opción fundamental e incluye agalsidasa alfa y agalsidasa beta, administradas por vía intravenosa, con el objetivo de suplir el déficit de alfa-galactosidasa A y reducir la acumulación progresiva de sustrato¹³,¹⁴.
La principal actualización terapéutica es la incorporación de pegunigalsidasa alfa, una alfa-galactosidasa A recombinante pegilada autorizada como terapia de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes adultos con diagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry¹⁵. Los estudios fase III han evaluado su eficacia y seguridad en pacientes previamente tratados con otras terapias enzimáticas, incluyendo el cambio desde agalsidasa alfa y la comparación frente a agalsidasa beta en pacientes con deterioro de la función renal¹⁶,¹⁷.
Por otro lado, migalastat debe describirse actualmente como una chaperona farmacológica oral consolidada, no como un tratamiento de reciente aparición. Está indicado en adultos y adolescentes de 12 años o mayores con diagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry únicamente cuando presentan variantes del gen GLA susceptibles de responder al tratamiento¹⁸,¹⁹. Por tanto, no es una alternativa universal a la terapia enzimática, sino una opción seleccionada según el genotipo.
Finalmente, existen líneas de investigación en desarrollo, como la reducción de sustrato, la terapia génica y estrategias basadas en ARN mensajero. No obstante, estas aproximaciones deben mencionarse como terapias emergentes en investigación y no como tratamientos estándar disponibles en la práctica clínica habitual²⁰.
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