Diagnóstico molecular tardío de síndrome de noonan relacionado con PTPN11 en una mujer adulta con cardiopatía congénita y diátesis hemorrágica: a propósito de un caso

AUTORES

1. Juan Pelegrín Sánchez Marín. Servicio de Bioquímica Clínica, Sección de Genética Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
2. Naiara Romero Sánchez. Servicio de Bioquímica Clínica, Sección de Genética Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
3. Nuria Padilla Apuntate. Servicio de Bioquímica Clínica, Sección de Genética Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.

RESUMEN

El síndrome de Noonan es una RASopatía autosómica dominante con una prevalencia 1-5/10.000 caracterizada por expresividad clínica variable, rasgos craneofaciales característicos, talla baja, cardiopatía congénita y alteraciones hematológicas, entre otras manifestaciones. Aunque suele diagnosticarse en la infancia, algunos pacientes con fenotipos incompletos o manifestaciones clínicas fragmentadas pueden permanecer sin diagnóstico hasta la edad adulta.

Presentamos el caso de una mujer de 51 años con antecedente de comunicación interauricular corregida y diátesis hemorrágica leve-moderada, en la que se identificó la variante patogénica PTPN11 NM_002834.5:c.853T>C p.(Phe285Leu). La revisión retrospectiva de la historia clínica mostró además hipoacusia brusca del oído derecho y una enfermedad inflamatoria/autoinmune compleja, con panuveítis, queratoconjuntivitis cicatricial y clínica digestiva/articular tratada con inmunosupresores y fármacos biológicos. La cardiopatía congénita y la coagulopatía se consideraron manifestaciones compatibles con síndrome de Noonan relacionado con PTPN11, mientras que la enfermedad inflamatoria sistémica se interpretó como comorbilidad no cardinal del síndrome.

Este caso ilustra la importancia de reconsiderar diagnósticos sindrómicos en adultos con antecedentes congénitos aparentemente aislados y manifestaciones multisistémicas, así como el valor de la genética molecular para establecer diagnósticos no reconocidos previamente.

PALABRAS CLAVE

Síndrome de Noonan, PTPN11, RASopatía, cardiopatía congénita, diátesis hemorrágica.

ABSTRACT

Noonan syndrome is an autosomal dominant RASopathy with a prevalence of 1–5 per 10,000, characterized by variable clinical expressivity, distinctive craniofacial features, short stature, congenital heart disease, and hematological abnormalities, among other manifestations. Although usually diagnosed in childhood, some patients with incomplete phenotypes or fragmented clinical presentations may remain undiagnosed until adulthood.

We present the case of a 51-year-old woman with a history of corrected atrial septal defect and mild-to-moderate bleeding diathesis, in whom the pathogenic variant *PTPN11* NM_002834.5:c.853T>C p.(Phe285Leu) was identified. A retrospective review of her medical history also revealed sudden hearing loss in the right ear and a complex inflammatory/autoimmune disease—involving panuveitis, cicatricial keratoconjunctivitis, and gastrointestinal/joint symptoms—treated with immunosuppressants and biologic agents. The congenital heart disease and coagulopathy were considered manifestations consistent with *PTPN11*-related Noonan syndrome, whereas the systemic inflammatory disease was interpreted as a non-cardinal comorbidity of the syndrome.

This case illustrates the importance of reconsidering syndromic diagnoses in adults with apparently isolated congenital findings and multisystemic manifestations, as well as the value of molecular genetics in establishing previously unrecognized diagnoses.

KEY WORDS

Noonan syndrome, *PTPN11*, RASopathy, congenital heart disease, bleeding diathesis.

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Noonan es una enfermedad genética autosómica dominante incluida dentro del grupo de las RASopatías, causada por la alteración de genes implicados en la vía RAS/MAPK. Se caracteriza por una marcada heterogeneidad clínica y puede incluir rasgos faciales característicos, talla baja, cardiopatía congénita, alteraciones linfáticas, anomalías esqueléticas, problemas del desarrollo, hipoacusia y defectos de la coagulación^1-4.

PTPN11 es el gen más frecuentemente implicado en síndrome de Noonan. Codifica SHP2, una fosfatasa tirosina citoplasmática implicada en la señalización intracelular de la vía RAS/MAPK. Las variantes patogénicas germinales en PTPN11 suelen producir una alteración funcional de SHP2 que condiciona activación anómala de dicha vía, explicando el fenotipo multisistémico característico^3,5,6.

La cardiopatía congénita es una de las manifestaciones cardinales del síndrome. Aunque la estenosis pulmonar valvular y la miocardiopatía hipertrófica son hallazgos clásicos, pueden observarse otras cardiopatías congénitas. Asimismo, las alteraciones de la hemostasia son frecuentes y pueden incluir déficits de factores de coagulación, enfermedad de von Willebrand, alteraciones plaquetarias o combinaciones de varias anomalías, por lo que la evaluación hematológica tiene especial relevancia antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos^1,7,8.

El diagnóstico puede retrasarse hasta la edad adulta cuando los rasgos dismórficos son sutiles, no se ha documentado un patrón sindrómico claro durante la infancia o las manifestaciones clínicas han sido valoradas por diferentes especialidades de forma independiente. En este contexto, la identificación de una variante patogénica en un gen relacionado con RASopatías puede permitir reinterpretar retrospectivamente antecedentes clínicos previamente considerados aislados.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Mujer de 51 años con historia clínica compleja, seguida por múltiples especialidades. Presentaba antecedente de comunicación interauricular corregida y diátesis hemorrágica leve-moderada, con documentación de deficiencia de factor V y referencia previa a alteración tipo enfermedad de von Willebrand/variante FvW. También constaba antecedente de hipoacusia brusca del oído derecho.

En el ámbito oftalmológico e inmunológico, la paciente había presentado uveítis anterior bilateral autoinmune/panuveítis desde hace 20 años, tratada con corticoides, ciclosporina y tacrolimus, así como queratoconjuntivitis cicatricial. Además, se recogía diagnóstico clínico de enfermedad de Behçet versus enfermedad inflamatoria sistémica, con manifestaciones digestivas y articulares, tratada inicialmente con mesalazina y budesonida tópica gastrointestinal, posteriormente con infliximab y finalmente con golimumab desde hace 10 años, con respuesta parcial.

En el estudio genético se identificó la variante PTPN11 NM_002834.5:c.853T>C p.(Phe285Leu). Esta variante está recogida en ClinVar como patogénica en relación con síndrome de Noonan y se ha descrito previamente en pacientes con síndrome de Noonan/RASopatía (9). La identificación molecular permitió reinterpretar la combinación de cardiopatía congénita y diátesis hemorrágica como manifestaciones compatibles con un síndrome de Noonan relacionado con PTPN11, probablemente no reconocido previamente durante la infancia o juventud.

Tras la identificación del hallazgo, se recomendó valoración clínica dirigida a síndrome de Noonan/RASopatía, incluyendo revisión cardiológica, hematológica, auditiva y exploración clínica orientada a rasgos craneofaciales, esqueléticos, linfáticos y antecedentes familiares compatibles.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

La variante PTPN11 c.853T>C p.(Phe285Leu) identificada en esta paciente constituye un hallazgo molecular diagnóstico de síndrome de Noonan relacionado con PTPN11. La variante se encuentra descrita en bases de datos clínicas como patogénica para síndrome de Noonan, y afecta a un gen con asociación ampliamente establecida a esta entidad^3,5,9.

Desde el punto de vista de la clasificación molecular, la variante PTPN11 NM_002834.5:c.853T>C p.(Phe285Leu) fue interpretada como patogénica siguiendo los criterios ACMG/AMP (10). Se consideró aplicable PS4_strong, por haberse descrito en múltiples individuos afectados con síndrome de Noonan/RASopatía; PS1_strong, al existir otra variante nucleotídica previamente descrita que produce el mismo cambio aminoacídico p.(Phe285Leu) y se asocia al mismo fenotipo; PM5_moderate, por la existencia de otros cambios missense patogénicos/probablemente patogénicos que afectan al mismo residuo o a residuos funcionalmente relacionados; y PM1_moderate, por localizarse en una región funcionalmente relevante de PTPN11/SHP2, implicada en la regulación de la vía RAS/MAPK y enriquecida en variantes patogénicas asociadas a síndrome de Noonan.

Asimismo, se consideraron criterios de soporte adicionales: PP2_supporting, dado que PTPN11 es un gen en el que las variantes missense constituyen un mecanismo patogénico bien establecido y las variantes benignas missense son relativamente infrecuentes en regiones funcionales críticas; PM2_supporting, por la ausencia o frecuencia extremadamente baja de la variante en población general; y PP3_supporting, por predicción in silico compatible con efecto deletéreo. En conjunto, la combinación de PS4_strong, PS1_strong, PM5_moderate, PM1_moderate, PP2_supporting, PM2_supporting y PP3_supporting permite clasificar la variante como patogénica.

Desde el punto de vista fenotípico, la paciente presenta dos manifestaciones especialmente relevantes para la correlación genotipo-fenotipo: la cardiopatía congénita tipo comunicación interauricular corregida y la diátesis hemorrágica con deficiencia de factor V. Las cardiopatías congénitas forman parte del espectro cardinal del síndrome de Noonan, aunque el tipo de lesión puede ser variable^1-4. Por otro lado, las alteraciones de la coagulación son frecuentes y heterogéneas en pacientes con síndrome de Noonan. Se han descrito déficits de factores de coagulación, alteraciones plaquetarias, enfermedad de von Willebrand y combinaciones de varias anomalías, por lo que las guías recomiendan evaluación hematológica específica, especialmente antes de cirugías o procedimientos invasivos^1,7,8.

La hipoacusia también puede observarse en pacientes con síndrome de Noonan, si bien en este caso el antecedente de hipoacusia brusca unilateral debe interpretarse con cautela, al no constituir por sí solo un rasgo específico. Aun así, dentro de un diagnóstico molecular confirmado de RASopatía, la revisión auditiva puede tener utilidad clínica^1,2.

Un aspecto importante del caso es la coexistencia de manifestaciones inflamatorias/autoinmunes relevantes: panuveítis, queratoconjuntivitis cicatricial, colitis/enfermedad inflamatoria intestinal y artritis o clínica articular dentro de un diagnóstico diferencial de Behçet versus enfermedad inflamatoria sistémica. Estas manifestaciones no constituyen rasgos cardinales clásicos del síndrome de Noonan relacionado con PTPN11. Aunque la vía RAS/MAPK participa en procesos de señalización inmunitaria y existen casos aislados de enfermedades autoinmunes en pacientes con RASopatías, la evidencia actual no permite atribuir de forma directa la panuveítis, la colitis o la artritis al síndrome de Noonan como manifestaciones características^11,12. Por tanto, en esta paciente dichas manifestaciones deben interpretarse principalmente como comorbilidad inflamatoria/autoinmune coexistente, sin que ello invalide el diagnóstico molecular de síndrome de Noonan.

La identificación del diagnóstico en edad adulta tiene implicaciones clínicas relevantes. En primer lugar, permite establecer una explicación unificadora para antecedentes previamente valorados de forma aislada, especialmente la cardiopatía congénita y la coagulopatía. En segundo lugar, permite orientar el seguimiento preventivo, incluyendo valoración cardiológica, control de posibles complicaciones hematológicas, evaluación auditiva y revisión clínica dirigida. En tercer lugar, tiene implicaciones para el consejo genético familiar, dado el patrón de herencia autosómico dominante del síndrome de Noonan^1,2,4.

En conclusión, se presenta un caso de diagnóstico molecular tardío de síndrome de Noonan relacionado con PTPN11 en una mujer adulta con cardiopatía congénita corregida y diátesis hemorrágica. El caso destaca la importancia de considerar RASopatías en adultos con antecedentes congénitos y alteraciones hematológicas no integradas previamente en un diagnóstico sindrómico. La enfermedad inflamatoria/autoinmune concomitante debe interpretarse de forma independiente, al no constituir una manifestación cardinal del síndrome de Noonan.

BIBLIOGRAFÍA

1. Roberts AE. Noonan Syndrome. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026 [cited 2026 Jun 4]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1124/
2. Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, Gelb BD, Hall B, Pierpont ME, et al. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2010;126(4):746-759.
3. Roberts AE, Allanson JE, Tartaglia M, Gelb BD. Noonan syndrome. Lancet. 2013;381(9863):333-342.
4. Carcavilla A, Santomé JL, Pinto I, Sánchez-Pozo J, Guillén-Navarro E, Martín-Frías M, et al. Noonan syndrome: genetic and clinical update and treatment options. An Pediatr (Engl Ed). 2020;93(1):61.e1-61.e14.
5. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H, et al. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet. 2001;29(4):465-468.
6. Tartaglia M, Kalidas K, Shaw A, Song X, Musat DL, van der Burgt I, et al. PTPN11 mutations in Noonan syndrome: molecular spectrum, genotype-phenotype correlation, and phenotypic heterogeneity. Am J Hum Genet. 2002;70(6):1555-1563.
7. Nugent DJ, Romano AA, Sabharwal S, Cooper DL. Evaluation of bleeding disorders in patients with Noonan syndrome: a systematic review. J Blood Med. 2018;9:185-192.
8. Artoni A, Selicorni A, Passamonti SM, Lecchi A, Bucciarelli P, Cerutti M, et al. Hemostatic abnormalities in Noonan syndrome. Pediatrics. 2014;133(5):e1299-e1304.
9. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; NM_002834.5(PTPN11):c.853T>C (p.Phe285Leu) and Noonan syndrome [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US) [cited 2026 Jun 4]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/RCV000037662/
10. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-424.
11. Aoki Y, Niihori T, Inoue S, Matsubara Y. Recent advances in RASopathies. J Hum Genet. 2016;61(1):33-39.
12. Tidyman WE, Rauen KA. The RASopathies: developmental syndromes of Ras/MAPK pathway dysregulation. Curr Opin Genet Dev. 2009;19(3):230-236.