Síndrome de pandas en pediatría. Fisiopatología, diagnóstico y abordaje terapéutico

AUTORES

1. Elena Galindo Lalana. Pediatra. Centro de Salud Picarral. Zaragoza. España.
2. Carlos Galindo Lalana. Graduado en Biotecnología. Máster en Biología Molecular y Celular. Universidad de Zaragoza. España.

RESUMEN

El Síndrome Neuropsiquiátrico Autoinmune Pediátrico Asociado a Infecciones Estreptocócicas (PANDAS, por sus siglas en inglés) representa un subgrupo crítico dentro de los trastornos neuropsiquiátricos infantiles de inicio agudo. Se caracteriza por la aparición brusca de trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y/o tics motores y vocales que aparecen tras una infección previa por estreptococo betahemolítico del grupo A (EGA). Su patogenia se explica por un mimetismo molecular, donde los anticuerpos dirigidos contra la bacteria presentan una reacción cruzada frente a las estructuras de los ganglios basales del huésped, lo que da lugar a una neuroinflamación. El diagnóstico de PANDAS es fundamentalmente clínico y de exclusión, requiriendo documentar la asociación temporal con la infección estreptocócica y descartar otras patologías neurológicas que pueden aparecer en la infancia. El tratamiento debe abarcar tres aspectos, el tratamiento de la infección aguda, tratamiento de los síntomas psiquiátricos y, en casos de gran intensidad, tratamiento inmunomodulador. A pesar de los consensos clínicos y de la evidencia científica disponible, la posibilidad de una presentación clínica dispar, la falta de biomarcadores específicos absolutos y el desconocimiento de los profesionales de su existencia, hacen de esta entidad un cuadro clínico abigarrado y de difícil diagnóstico. Sin embargo, su sospecha clínica puede mejorar considerablemente el pronóstico de estos pacientes.

KEY WORDS

PANS, PANDAS, estreptococo del grupo A, ganglios basales, mimetismo molecular, trastorno obsesivo-compulsivo, pediatría.

ABSTRACT

Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections (PANDAS) represent a critical subgroup within acute-onset childhood neuropsychiatric disorders. It is characterized by the sudden onset of obsessive-compulsive disorder (OCD) and/or motor and vocal tics that appear following a prior Group A beta-hemolytic streptococcus (GABHS) infection. Its pathogenesis is explained by molecular mimicry, where antibodies directed against the bacteria cross-react with the host’s basal ganglia structures, leading to neuroinflammation. The diagnosis of PANDAS is fundamentally clinical and one of exclusion, requiring documentation of the temporal association with the streptococcal infection and the ruling out of other neurological pathologies that may occur in childhood. Treatment must address three aspects: management of the acute infection, treatment of psychiatric symptoms, and, in severe cases, immunomodulatory therapy. Despite clinical consensus and available scientific evidence, the possibility of a heterogeneuous clinical presentation, the lack of absolute specific biomarkers, and a lack of awareness among professionals regarding its existence make this entity a complex and difficult-to-diagnose clinical picture. However, clinical suspicion can significantly improve the prognosis for these patients.

KEY WORDS

PANS, PANDAS, group A streptococcus, basal ganglia, molecular mimicry, obsessive-compulsive disorder, pediatrics.

INTRODUCCIÓN

El trastorno neuropsiquiátrico autoinmune pediátrico asociado a infecciones estreptocócicas, conocido por el acrónimo PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections), destaca por su presentación clínica aguda y atípica¹. Fue a finales del siglo XX cuando comenzó la descripción de casos en los que se sospechaba que una vía autoinmune postinfecciosa podía alterar de forma drástica la conducta y la función motora en los niños. A partir de este momento el estudio de los trastornos neuropsiquiátricos infantiles sufrió un cambio de enfoque importante. Dentro de este espectro, y propuesto inicialmente por el equipo de la Dra. Susan Swedo en 1998, el PANDAS define a un subgrupo de niños que experimentan un inicio explosivo de trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) o trastornos de tics tras una infección por estreptococo betahemolítico del grupo A².

A lo largo de las últimas décadas, la existencia real o no del síndrome ha sido motivo de discusión entre neurólogos, psiquiatras y pediatras. Sin embargo, hoy en día, el conocimiento de los mecanismos inmunomediados en el sistema nervioso central ha permitido considerar al PANDAS como un modelo neurobiológico real. Actualmente el PANDAS forma parte de un conjunto más amplio denominado Síndrome Neuropsiquiátrico Pediátrico de Inicio Agudo (PANS) en el que se incluyen entidades clínicas que se caracterizan por la aparición brusca de síntomas neuropsiquiátricos que deterioran gravemente la calidad de vida familiar y escolar del menor en cuestión de horas^1,2.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Niño de 11 años que consulta por la aparición súbita y desde hace 2 semanas, de movimientos involuntarios de elevación de hombros y giro de cabeza brusco y repentino hacia lado derecho. Lo realiza muchísimas veces a lo largo del día, más a menudo en momentos de nerviosismo. Además, refieren tos de carraspeo constante, molesta, que solo se calma por la noche cuando duerme y que el niño justifica como que “le pica la garganta”. Como antecedente inmediato y previo al inicio de los síntomas los padres refieren un cuadro clínico febril de 24 h de duración que desapareció con antitérmicos. La familia cree que los síntomas descritos están afectando al ánimo del niño ya que, desde su inicio, lo encuentran más nervioso, inquieto, irascible y triste. En el colegio los cambios en el comportamiento también han sido percibidos por el profesor que se ha puesto en contacto con ellos para comunicárselo.

Respecto a la exploración clínica neurológica del niño resulta normal salvo los movimientos descritos que aparecen espontáneamente durante la exploración. El resto de la exploración general resulta normal. Cuando se realiza la visualización de la orofaringe se aprecia que las amígdalas están eritematosas y levemente hipertrofiadas y aparecen petequias en paladar blando. Además, se constata la presencia de adenopatías submaxilares inflamadas y dolorosas a la palpación. Por la alta sospecha clínica de faringoamigdalitis estreptocócica se realiza un test de diagnóstico rápido estreptocócico que resulta positivo.

Con el diagnóstico de faringoamigdalitis estreptocócica y los síntomas neuropsiquiátricos descritos, se sospecha el inicio de un síndrome de PANDAS leve por lo que se pauta tratamiento con penicilina V e ibuprofeno a dosis de 30 mg/kg/días durante 10 días. Una vez completado el tratamiento se reevalúa al paciente comprobando una mejoría muy importante de los síntomas neuropsiquiátricos y constatando la negatividad del test rápido de estreptococo. Se decide mantener tratamiento con ibuprofeno durante 10 días más durante los que desaparece completamente toda la sintomatología restante con la recuperación completa del paciente.

MECANISMO FISIOPATOLÓGICO. MIMETISMO MOLECULAR.

No es posible comprender la fisiopatología del síndrome de PANDAS sin profundizar en el concepto de mimetismo molecular. Se trata de un fenómeno inmune que se produce debido a que el estreptococo del grupo A posee componentes antigénicos en su pared celular, particularmente la proteína M y ciertos carbohidratos, que comparten similitudes estructurales y de secuencia de aminoácidos con proteínas presentes en tejidos del huésped humano³. Extensamente documentadas como secuelas no supurativas de infecciones por EGA son la fiebre reumática, glomerulonefritis aguda postestreptocócica y la corea de Sydenham. Con respecto al síndrome de PANDAS, ocurre que los anticuerpos generados por el huésped para erradicar la bacteria y como consecuencia de la homología estructural, presentan una reacción cruzada frente a dianas de origen neural ubicadas en el encéfalo. Las investigaciones demuestran de forma consistente que el principal objetivo de este ataque autoinmune son los ganglios basales, estructuras subcorticales implicadas de manera directa en la modulación del movimiento, la cognición y el control de los impulsos^4,5.

Específicamente, se ha observado que los autoanticuerpos circulantes se unen a los receptores de dopamina D1 y D2, a los receptores colinérgicos nicotínicos y a los gangliósidos GM1 presentes en las interneuronas estriatales⁶. Esta unión antígeno-anticuerpo desencadena una cascada inflamatoria local caracterizada por la activación microglial, la liberación de mediadores químicos de la inflamación y el aumento de la permeabilidad en la barrera hematoencefálica. Esto provoca la disfunción de los circuitos cortico-estriado-tálamo-corticales (CSTC) que son los que comunican la capa externa del pensamiento con zonas profundas para controlar el movimiento, la atención y el comportamiento. De esta manera se interrumpe la inhibición normal de conductas repetitivas y motoras involuntarias, traduciéndose clínicamente en la aparición abrupta de obsesiones, compulsiones y tics motores o fonatorios⁶.

MANIFESTACIONES Y CRITERIOS CLÍNICOS DIAGNÓSTICOS

El diagnóstico del síndrome de PANDAS es estrictamente clínico y se basa en la exclusión rigurosa de otras enfermedades médicas, neurológicas o psiquiátricas subyacentes⁷. Actualmente se aplican de manera unánime los cinco criterios clínicos establecidos y refinados por el consorcio internacional de investigación^7,8:

• Presencia de trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de tics o ambos.
• Inicio entre los 3 años y la pubertad.
• Inicio agudo y grave con episodios recurrentes y remitentes: Es lo que más caracteriza al síndrome ya que los padres lo describen como si el niño hubiera cambiado “de la noche a la mañana” con sintomatología máxima a las 24-48 horas. La evolución posterior será ondulante con exacerbaciones exageradas (recidivas) seguidas de remisión parcial o total.
• Relación temporal entre el inicio y la exacerbación de los síntomas de las infecciones por estreptococo betahemolítico del grupo A demostrada fundamentalmente mediante test de detección rápida de estreptococo del grupo A, cultivo faríngeo o elevación serológica de anticuerpos específicos (antiestreptolisina O y anti-DNasa B), aunque estos últimos no son tan específicos de infección reciente ya que pueden permanecer elevados durante 1 año o más tras la infección.
• Asociación con anomalías como hiperactividad y movimientos espasmódicos inusuales que no están bajo el control del niño.

Además de los tics y los síntomas de TOC es posible la asociación con otras muchas alteraciones conductuales severas que pueden incluso simular una encefalopatía leve^8,9.

• Ansiedad de separación extrema y súbita: puede resultar imposible que el niño permanezca solo en una habitación o que asista a la escuela.
• Labilidad emocional y depresión: puede manifestarse como crisis de llanto inmotivado, irritabilidad extrema, episodios de agresividad o conductas oposicionistas desafiantes hacia sus cuidadores.
• Regresión conductual y del desarrollo: Se observa un retorno a comportamientos de etapas evolutivas anteriores, manifestado en el uso de habla infantil (baby talk), necesidad de asistencia para tareas básicas de higiene o apego patológico a objetos de consuelo.
• Deterioro del rendimiento escolar: Se produce una caída súbita en la capacidad de concentración, pérdida de la memoria de trabajo y, de manera muy característica, una pérdida severa de las habilidades de motricidad fina que distorsiona la escritura del menor (disgrafía aguda).
• Disfunciones somáticas: Aparecen alteraciones marcadas del sueño (insomnio de conciliación, terrores nocturnos), así como trastornos urinarios caracterizados por un aumento dramático de la frecuencia miccional diurna o enuresis secundaria nocturna.
• Restricción alimentaria generada por temores: En ciertos casos, el paciente reduce drásticamente la ingesta de sólidos debido a obsesiones ligadas al miedo a atragantarse, la contaminación o el envenenamiento, poniendo en riesgo su estado nutricional.

En la evaluación inicial del niño se debe incluir un frotis faríngeo para cultivo o prueba rápida de antígenos de EGA². No obstante, debido a que el brote neuropsiquiátrico acontece habitualmente de 4 a 6 semanas tras la infección inicial, el cultivo puede resultar negativo. Por ello, se recomienda la determinación serológica de títulos de ASLO y anti-DNasa B en 2 determinaciones con un intervalo de 2 a 4 semanas para documentar un incremento significativo en las curvas de anticuerpos. Una determinación elevada aislada carece de valor por la gran frecuencia de niños portadores de estreptococo en faringe.

TRATAMIENTO

Debe abarcar tres aspectos que son, el tratamiento antibiótico que busca la erradicación del estreptococo, la terapia psicofarmacológica y conductual y, si el caso es grave y de mala evolución, la terapia inmunomoduladora^9,10,11:

1. Tratamiento antibiótico: Busca la erradicación del estreptococo y será de elección la penicilina V oral o la amoxicilina durante un ciclo completo de 10 días. En pacientes con alergia confirmada a la penicilina, se recurre a cefalosporinas de primera generación o macrólidos⁹.
2. Tratamiento psiquiátrico y sintomático: Combinación de terapia cognitivo-conductual con psicofármacos. Si se decide utilizar fármacos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como la fluoxetina o la sertralina, constituyen la terapia de elección. Será preciso dosificación gradual iniciada con dosis extremadamente bajas y con una vigilancia estrecha ya que los niños con PANDAS muestran una vulnerabilidad biológica incrementada a sufrir efectos adversos de activación conductual e irritabilidad paradójica en comparación con pacientes con TOC idiopático¹⁰.
3. Terapias inmunomoduladoras y antiinflamatorias: Valorando la gravedad del cuadro clínico y la evolución¹¹:

• • Casos leves : El uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como el ibuprofeno, durante breves periodos puede proporcionar un alivio sintomático sustancial al mitigar la neuroinflamación inicial.
  • Casos moderados a graves: Pueden resultar de utilidad ciclos cortos de corticosteroides orales (p. ej., prednisona durante 5-7 días) para controlar la crisis inflamatoria aguda. Cuando los síntomas obsesivo-compulsivos o los tics resultan altamente incapacitantes y refractarios a las medidas iniciales, la inmunoglobulina intravenosa (IGIV) a dosis inmunomoduladoras (2 g/kg distribuidos en dos días) ha demostrado ser eficaz para inducir remisiones prolongadas al bloquear los autoanticuerpos circulantes.
  • Casos extremos o con riesgo vital: En situaciones extremas, donde el menor presenta un rechazo alimentario total con desnutrición severa o ideación suicida inminente, la plasmaféresis (recambio plasmático) será la terapia de primera línea para depurar rápidamente los autoanticuerpos del torrente sanguíneo.

PRONÓSTICO

El pronóstico general a largo plazo para la mayoría de los pacientes pediátricos afectados por el síndrome de PANDAS es favorable, observándose una tendencia hacia la remisión completa o la atenuación significativa de los síntomas llegando al final de la pubertad¹. Sin embargo, durante la infancia tardía, el curso de la enfermedad puede cronificarse o experimentar recaídas importantes inducidas no solo por nuevas infecciones estreptocócicas, sino también por otros estímulos inmunológicos inespecíficos, como infecciones virales intercurrentes.

CONCLUSIONES

El diagnóstico precoz de PANDAS es el factor más determinante para lograr una evolución clínica favorable en los pacientes pediátricos.

El pediatra de atención primaria constituye el primer filtro sanitario y el eslabón más crítico. Su proximidad con la familia le permite notar cambios drásticos e inexplicables en la conducta del niño tras una infección por estreptococo. Conocer la existencia del síndrome evitará el error de catalogar el brote únicamente como un trastorno psiquiátrico o del comportamiento y su detección temprana permitirá instaurar tratamiento antibiótico precoz y mejorar su evolución y pronóstico a largo plazo.

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