Reevaluación longitudinal de una enfermedad pulmonar intersticial con características autoinmunes

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2026.40.58.002 

AUTORES

1. Laura Cremallet Aguillo. Neumóloga Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.
2. Carlota Sabaté Ortega. Neumóloga Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.
3. Lucía Clavijo Maiso. Neumóloga Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.
4. Laura Andrés Rupérez. Neumóloga Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.
5. Joanna Gaspar Pérez. Neumóloga Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.
6. María de los Ángeles Rivero Grimán. Neumóloga Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.

RESUMEN

Las enfermedades pulmonares intersticiales asociadas a autoinmunidad presentan una elevada heterogeneidad clínica y pueden no permitir establecer un diagnóstico etiológico definitivo en el momento de su presentación. La aparición progresiva de manifestaciones sistémicas y nuevos hallazgos serológicos puede modificar la clasificación inicial y condicionar cambios en la estrategia terapéutica. Presentamos el caso de un varón con enfermedad pulmonar intersticial fibrosante inicialmente considerada no clasificable, cuya evolución clínica, funcional y serológica permitió identificar progresivamente características compatibles con enfermedad autoinmune. Durante el seguimiento presentó positividad para diferentes autoanticuerpos y aparición de manifestaciones sistémicas, inicialmente compatibles con enfermedad pulmonar intersticial con características autoinmunes (IPAF) y posteriormente con poliangeítis microscópica (PAM), planteándose además un posible síndrome de solapamiento asociado a anti-PM/Scl75. La evolución estuvo marcada por episodios de deterioro respiratorio en los que fue necesario diferenciar actividad inflamatoria, infección y progresión fibrótica. Tras diferentes estrategias inmunosupresoras, incluyendo micofenolato mofetilo y posteriormente rituximab, se observó una mejoría clínica significativa y estabilidad radiológica durante el seguimiento. Este caso pone de manifiesto que la clasificación de las enfermedades pulmonares intersticiales asociadas a autoinmunidad puede modificarse con el tiempo ante la aparición de nuevos hallazgos clínicos y serológicos. La reevaluación longitudinal y el abordaje multidisciplinar resultan fundamentales para identificar cambios en el fenotipo de la enfermedad, interpretar adecuadamente los episodios de deterioro respiratorio y adaptar el tratamiento a la evolución individual de cada paciente.

PALABRAS CLAVE

Enfermedad pulmonar intersticial, autoinmunidad, poliangeítis microscópica, IPAF, anti-PM/Scl75, rituximab.

ABSTRACT

Autoimmune-associated interstitial lung diseases are clinically highly heterogeneous and may not allow a definitive aetiological diagnosis to be established at the time of presentation. The progressive onset of systemic manifestations and new serological findings may alter the initial classification and necessitate changes to the treatment strategy. We present the case of a man with fibrosing interstitial lung disease initially considered unclassifiable, whose clinical, functional and serological course gradually revealed features consistent with an autoimmune disease. During follow-up, she tested positive for various autoantibodies and developed systemic manifestations, initially consistent with autoimmune interstitial lung disease (IPAF) and subsequently with microscopic polyangiitis (MPA); a possible overlap syndrome associated with anti-PM/Scl75 was also considered. The course of the disease was characterised by episodes of respiratory deterioration, during which it was necessary to distinguish between inflammatory activity, infection and fibrotic progression. Following various immunosuppressive strategies, including mycophenolate mofetil and subsequently rituximab, significant clinical improvement and radiological stability were observed during follow-up. This case highlights that the classification of autoimmune-associated interstitial lung diseases may change over time as new clinical and serological findings emerge. Longitudinal reassessment and a multidisciplinary approach are essential for identifying changes in the disease phenotype, correctly interpreting episodes of respiratory deterioration, and adapting treatment to each patient’s individual course of the disease.

KEY WORDS

Iinterstitial lung disease, autoimmunity, microscopic polyangiitis, IPAF, anti-PM/Scl75, rituximab.

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades pulmonares intersticiales (EPID) comprenden un grupo heterogéneo de entidades caracterizadas por diferentes patrones de afectación del intersticio pulmonar y una evolución clínica variable. En una proporción relevante de pacientes no es posible establecer una etiología concreta en el momento del diagnóstico, especialmente cuando los hallazgos clínicos, radiológicos, funcionales y serológicos no permiten encuadrar el proceso dentro de una entidad definida. Esta dificultad adquiere especial relevancia en las EPID con características autoinmunes, en las que las manifestaciones pulmonares pueden preceder a la aparición de signos sistémicos de una enfermedad autoinmune definida¹⁻³.

En este contexto, la IPAF permite identificar a pacientes con EPID que presentan evidencia de autoinmunidad clínica, serológica o morfológica, pero que no cumplen criterios establecidos para una enfermedad autoinmune sistémica concreta¹. La IPAF constituye una categoría de utilidad tanto clínica como investigadora, aunque no debe considerarse necesariamente un diagnóstico definitivo. La evolución longitudinal puede revelar nuevas manifestaciones extrapulmonares, alteraciones serológicas o cambios fenotípicos que permitan reclasificar posteriormente al paciente dentro de una enfermedad autoinmune definida²⁻⁴.

Las enfermedades pulmonares asociadas a vasculitis sistémicas constituyen un escenario especialmente complejo. La afectación pulmonar puede preceder a las manifestaciones extrapulmonares y presentar diferentes patrones radiológicos y funcionales. En particular, la PAM puede asociarse a EPID y, en algunos pacientes, la afectación pulmonar puede constituir una de las primeras manifestaciones de la enfermedad⁵⁻⁷. La presencia de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), especialmente aquellos dirigidos frente a la mieloperoxidasa, puede aportar información relevante, aunque los hallazgos serológicos deben interpretarse siempre en el contexto clínico y no de forma aislada⁵^,⁶.

La interpretación de la evolución de estos pacientes tampoco resulta sencilla. El deterioro respiratorio puede deberse a progresión de la fibrosis, actividad inflamatoria potencialmente reversible, infección, toxicidad farmacológica o una combinación de varios mecanismos. Esta distinción adquiere todavía mayor importancia cuando el paciente recibe tratamiento inmunosupresor, ya que la infección puede simular una exacerbación de la enfermedad y, a su vez, la reducción de la inmunosupresión puede favorecer la reaparición de actividad inflamatoria. Por ello, la valoración conjunta de la situación clínica, las pruebas funcionales, la tomografía computarizada y los datos analíticos resulta esencial para establecer la estrategia terapéutica⁷⁻⁹.

El tratamiento de las EPID asociadas a enfermedades autoinmunes debe individualizarse en función del fenotipo predominante y de la actividad de la enfermedad. El micofenolato mofetilo constituye una de las principales opciones inmunomoduladoras en determinadas EPID asociadas a enfermedades autoinmunes, mientras que el rituximab desempeña un papel relevante en el tratamiento de las vasculitis asociadas a ANCA⁹⁻¹². En estos pacientes, la respuesta terapéutica debe interpretarse conjuntamente con la evolución clínica, funcional y radiológica, evitando atribuir automáticamente cualquier cambio a progresión fibrótica.

Presentamos el caso de un paciente cuya EPID fue inicialmente considerada no clasificable y que, durante un seguimiento prolongado, desarrolló progresivamente características autoinmunes hasta establecerse el diagnóstico de PAM, con sospecha adicional de un posible síndrome de solapamiento asociado a anti-PM/Scl75. La evolución del caso permite analizar la importancia de la reevaluación longitudinal en las EPID, las dificultades para diferenciar progresión, inflamación e infección y el papel de la adaptación terapéutica conforme se modifica el fenotipo clínico de la enfermedad.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Varón de 63 años, fumador activo con un consumo acumulado de aproximadamente 40 paquetes-año, que inició seguimiento en Neumología en 2021 por disnea de esfuerzo y alteraciones intersticiales objetivadas en las pruebas de imagen. En el estudio inicial refería una exposición ambiental puntual relacionada con una granja, por lo que se planteó como primera posibilidad diagnóstica una neumonitis por hipersensibilidad. Sin embargo, el lavado broncoalveolar no mostró la linfocitosis esperada para este diagnóstico, por lo que esta posibilidad fue perdiendo peso durante la evolución. La tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) mostró afectación pulmonar intersticial con componente fibrótico, sin un patrón suficientemente específico que permitiera establecer una entidad concreta, por lo que finalmente se consideró una EPID fibrosante no clasificable.

Durante el seguimiento, el paciente presentó una evolución clínica y radiológica fluctuante. A finales de 2022 se objetivó la aparición de datos sugestivos de autoinmunidad, con positividad de anticuerpos antinucleares a título de 1/320, anticuerpos anti-PR3 y elevación del factor reumatoide. En la TCAR persistía afectación intersticial con componente fibrótico y áreas de vidrio deslustrado, observándose cierta mejoría del componente inflamatorio tras el tratamiento con glucocorticoides. Ante la coexistencia de alteraciones serológicas y morfológicas sugestivas de enfermedad autoinmune, sin cumplir inicialmente criterios para una enfermedad sistémica definida, el caso fue reevaluado y se consideró compatible con IPAF. Se inició tratamiento inmunomodulador con micofenolato mofetilo.

La evolución posterior estuvo marcada por diferentes episodios de deterioro respiratorio y por dificultades para determinar si estos correspondían a actividad inflamatoria, infección respiratoria o progresión de la fibrosis. El tratamiento con micofenolato mofetilo presentó problemas de tolerancia y adherencia, con interrupciones durante el seguimiento. En este periodo aparecieron además manifestaciones articulares, que adquirieron relevancia en la valoración global del paciente. Asimismo, presentó episodios infecciosos, entre ellos una infección por SARS-CoV-2, que condicionaron temporalmente la evolución respiratoria y obligaron a ajustar la estrategia inmunosupresora.

En 2024 se produjo un cambio relevante en el fenotipo clínico de la enfermedad con la aparición de nuevas manifestaciones sistémicas y una evolución serológica sugestiva de vasculitis. Tras valoración conjunta por Neumología y Reumatología, se estableció el diagnóstico de PAM. La presencia de anticuerpos anti-PM/Scl75 planteó además la posibilidad de un síndrome de solapamiento, manteniéndose el seguimiento multidisciplinar ante la coexistencia de manifestaciones pulmonares y sistémicas.

Uno de los episodios más relevantes tuvo lugar en agosto de 2024, cuando el paciente presentó un nuevo deterioro respiratorio coincidiendo temporalmente con la reducción de la dosis de prednisona. La TCAR no mostró una progresión radiológica significativa respecto a estudios previos. Ante la ausencia de una clara progresión fibrótica y la evolución clínica, se consideró la posibilidad de actividad inflamatoria. Tras el incremento de la corticoterapia se observó una mejoría clínica, aunque durante el episodio también se valoró la posibilidad de infección concomitante.

Desde el punto de vista funcional, durante el seguimiento se objetivó una limitación significativa de la capacidad de ejercicio. La prueba de marcha de seis minutos mostró un descenso progresivo de la distancia recorrida, desde aproximadamente 530 metros hasta 420 metros, acompañado de una marcada desaturación durante el esfuerzo. Esta evolución funcional contrastaba con la relativa estabilidad de los hallazgos radiológicos, lo que dificultó la valoración aislada de la progresión de la EPID. En estudios funcionales posteriores se objetivó además un deterioro importante de la capacidad de difusión pulmonar, con una DLCO del 32 % del valor teórico.

Ante la persistencia de actividad clínica en el contexto de PAM y la necesidad de optimizar el control de la enfermedad sistémica, se decidió iniciar tratamiento con rituximab. Tras su administración, el paciente presentó una mejoría clínica progresiva, con reducción significativa de la disnea y menor frecuencia de episodios de descompensación respiratoria. En las revisiones posteriores alcanzó una situación funcional correspondiente a una disnea mMRC 0-1, sin tos ni expectoración y con estabilidad radiológica de la enfermedad intersticial.

En la última valoración disponible, el paciente permanecía clínicamente estable bajo seguimiento conjunto por Neumología y Reumatología. Presentaba disnea mínima, sin nuevos episodios respiratorios relevantes y sin evidencia de progresión radiológica significativa. Persistía, no obstante, una alteración importante de la difusión pulmonar. La evolución global permitió reconocer cómo una EPID inicialmente considerada no clasificable fue adquiriendo progresivamente características autoinmunes hasta establecerse el diagnóstico de PAM, modificando de forma consecuente el planteamiento terapéutico.

DISCUSIÓN

El caso presentado refleja una de las principales dificultades en el manejo de las EPID asociadas a autoinmunidad: el diagnóstico puede no estar completamente definido en el momento de la presentación y modificarse durante el seguimiento conforme aparecen nuevos datos clínicos, serológicos o extrapulmonares. En este paciente, la enfermedad fue inicialmente considerada una EPID fibrosante no clasificable, posteriormente reunió características compatibles con IPAF y finalmente, tras la aparición de nuevos elementos clínicos y serológicos, se estableció el diagnóstico de PAM. Esta evolución pone de manifiesto que la clasificación inicial de una EPID debe entenderse como un proceso dinámico y susceptible de reevaluación¹⁻⁴.

La IPAF constituye una categoría de utilidad para aquellos pacientes con EPID que presentan características sugestivas de autoinmunidad, pero que no cumplen criterios para una enfermedad autoinmune sistémica definida¹⁻³. Su valor reside en reconocer un fenotipo intermedio y facilitar una aproximación diagnóstica y terapéutica individualizada. Sin embargo, no debería considerarse necesariamente un diagnóstico definitivo. La aparición posterior de manifestaciones extrapulmonares, nuevos autoanticuerpos o cambios en el comportamiento clínico puede permitir reclasificar a algunos pacientes dentro de una enfermedad autoinmune concreta⁴. En este sentido, el caso presentado ilustra la importancia de no convertir una categoría diagnóstica inicialmente útil en una etiqueta permanente cuando la evolución aporta información adicional.

La relación entre las EPID y las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) constituye un escenario particularmente complejo. La afectación pulmonar puede preceder a las manifestaciones sistémicas y presentar diferentes patrones radiológicos, entre ellos patrones fibrosantes que pueden dificultar inicialmente el reconocimiento de la enfermedad vascular subyacente⁵⁻⁷. En la PAM, la enfermedad pulmonar puede formar parte de la presentación clínica y, en determinados pacientes, constituir una manifestación relevante antes de que el diagnóstico sistémico esté completamente establecido. Por este motivo, ante una EPID acompañada de alteraciones inmunológicas o manifestaciones extrapulmonares sugestivas, resulta fundamental mantener una vigilancia clínica prolongada y buscar activamente nuevos datos que permitan definir el fenotipo de la enfermedad.

En este paciente, la aparición de ANA positivos, anti-PR3 y posteriormente anti-PM/Scl75 incrementó progresivamente la sospecha de un proceso autoinmune. No obstante, la interpretación de estos hallazgos requiere especial cautela. La presencia de un autoanticuerpo aislado no permite establecer por sí misma el diagnóstico de una enfermedad sistémica, sino que debe integrarse con la clínica, la exploración física, la afectación orgánica y el resto de las pruebas complementarias⁵^,⁶. Este aspecto adquiere especial importancia en el caso presentado, ya que el perfil inmunológico fue evolucionando y adquiriendo significado clínico conforme aparecieron nuevas manifestaciones sistémicas. La posterior positividad para anti-PM/Scl75 llevó además a considerar un posible síndrome de solapamiento, aunque la información disponible no permite establecer que esta posibilidad explique por sí sola la totalidad del cuadro.

Otro elemento fundamental es la dificultad para interpretar los episodios de deterioro respiratorio en pacientes con EPID sometidos a inmunosupresión. La aparición de disnea, hipoxemia o deterioro funcional puede obedecer a progresión fibrótica, actividad inflamatoria, infección respiratoria o a la coexistencia de varios de estos mecanismos⁷⁻⁹. Esta diferenciación tiene importantes implicaciones terapéuticas, ya que mientras la actividad inflamatoria puede justificar un incremento de la inmunosupresión, la presencia de una infección puede agravarse con dicha estrategia. Por ello, cada episodio debe analizarse de forma individual mediante la integración de la situación clínica, los hallazgos radiológicos, la evolución funcional, los parámetros analíticos y, cuando sea necesario, los estudios microbiológicos.

El ingreso de agosto de 2024 constituye un ejemplo especialmente ilustrativo de esta dificultad. El paciente presentó insuficiencia respiratoria parcial y empeoramiento clínico tras reducir la prednisona de 15 a 7,5 mg diarios, por lo que fue necesario incrementar nuevamente la dosis hasta 30 mg, con posterior mejoría clínica. Al mismo tiempo, la tomografía computarizada no mostró cambios significativos respecto a estudios previos y no se identificaron signos de tromboembolismo pulmonar ni focos de condensación, mientras que la PCR respiratoria ampliada fue negativa. Estos hallazgos hicieron razonable considerar un componente inflamatorio en el deterioro, aunque la respuesta a los glucocorticoides no permite demostrar por sí sola que este fuese el único mecanismo responsable.

La evolución funcional aporta una perspectiva adicional. En el seguimiento se objetivó una reducción de la distancia recorrida en la prueba de marcha de seis minutos, desde 530 metros en 2023 hasta 420 metros en diciembre de 2024, acompañada de una importante desaturación durante el esfuerzo, con una saturación mínima del 71 %. Posteriormente, las pruebas de función pulmonar mostraron una capacidad vital forzada conservada y una DLCO marcadamente reducida, del 32 % del valor teórico, aunque sin cumplir criterios de progresión funcional. La TCAR de octubre de 2025 describía una EPID fibrosante con patrón de NINE fibrosante como primera posibilidad y NIU menos probable, con afectación aproximada de al menos el 30 % del parénquima, pero sin signos de progresión respecto al estudio previo.

Esta discordancia entre situación clínica, capacidad funcional y evolución radiológica constituye uno de los aspectos más interesantes del caso. La ausencia de progresión tomográfica no implica necesariamente normalidad funcional ni ausencia de una repercusión clínica relevante. Por ello, la valoración de las EPID debe integrar parámetros funcionales, capacidad de ejercicio, oxigenación y síntomas, además de la evolución de la TCAR⁸^,⁹. En este paciente, la marcada reducción de la DLCO y la desaturación durante el esfuerzo aportaban información clínicamente relevante pese a la estabilidad radiológica. Además, la presencia concomitante de enfisema y atrapamiento aéreo obliga a interpretar los parámetros funcionales dentro del contexto global y evita atribuir automáticamente toda alteración exclusivamente al componente intersticial.

El tratamiento constituye otro aspecto relevante de la evolución. El micofenolato mofetilo se emplea como estrategia inmunomoduladora en diferentes EPID asociadas a enfermedades autoinmunes, especialmente cuando existe un componente inflamatorio susceptible de tratamiento¹⁰. En el paciente presentado, su utilización estuvo condicionada por problemas de tolerancia y por interrupciones del tratamiento, que posteriormente se volvió a plantear. La aparición de una enfermedad sistémica definida modificó posteriormente el escenario terapéutico y llevó a considerar una estrategia dirigida específicamente al control de la vasculitis.

En este contexto, el rituximab ocupa un lugar establecido en el tratamiento de las vasculitis asociadas a ANCA, tanto en la inducción como en el mantenimiento de la remisión en pacientes seleccionados¹¹^,¹². En el caso presentado, el tratamiento se inició en enero de 2025, administrándose dos dosis de 1 g y posteriormente una dosis de mantenimiento de 500 mg. Durante el seguimiento se objetivó una mejoría clínica progresiva, con reducción de la disnea y menor frecuencia de episodios de descompensación. No obstante, esta asociación temporal debe interpretarse con prudencia: la evolución del caso no permite demostrar que el rituximab haya revertido el componente fibrótico ni establecer una relación causal directa entre el tratamiento y la estabilidad radiológica. El principal hallazgo atribuible al seguimiento es una mejoría clínica en paralelo al control de la enfermedad sistémica.

La presencia de anti-PM/Scl75 añade un elemento diagnóstico adicional. Estos anticuerpos se han relacionado principalmente con síndromes de solapamiento entre esclerosis sistémica y miopatías inflamatorias, aunque su significado depende del contexto clínico y no debe interpretarse de forma aislada¹³. En el paciente presentado, la positividad motivó la valoración de un posible síndrome de solapamiento y la derivación a una consulta monográfica de esclerodermia, aunque no se describieron signos clínicos característicos como fenómeno de Raynaud, esclerodactilia o telangiectasias. Por tanto, este hallazgo debe considerarse un elemento de vigilancia dentro del seguimiento, más que un diagnóstico establecido.

Desde una perspectiva práctica, la principal enseñanza del caso es la necesidad de reevaluar periódicamente el diagnóstico de una EPID cuando aparecen nuevos elementos que no encajan con la clasificación inicial. La categoría de EPID no clasificable o IPAF puede ser apropiada en una determinada fase de la enfermedad, pero no debería cerrar el proceso diagnóstico. La aparición de nuevos autoanticuerpos, manifestaciones sistémicas, cambios en la respuesta al tratamiento o una evolución clínica discordante debe motivar una nueva valoración multidisciplinar. En este paciente, la colaboración entre Neumología y Reumatología permitió reinterpretar progresivamente el cuadro y adaptar la estrategia terapéutica conforme se definía su fenotipo clínico.

En definitiva, este caso ilustra que las EPID asociadas a autoinmunidad pueden situarse en un continuo diagnóstico en el que las manifestaciones pulmonares preceden a la expresión sistémica y en el que la clasificación puede modificarse con el tiempo. La evolución desde una EPID fibrosante no clasificable hacia un fenotipo compatible con IPAF y posteriormente con PAM demuestra que el diagnóstico no debe entenderse como un punto final, sino como un proceso que puede requerir reevaluación a medida que aparecen nuevos datos. El seguimiento longitudinal permite reconocer estos cambios, diferenciar mejor los mecanismos responsables del deterioro respiratorio y adaptar el tratamiento al fenotipo predominante en cada momento.

CONCLUSIÓN

Las EPID con características autoinmunes pueden presentar una evolución clínica y diagnóstica dinámica, especialmente cuando la afectación pulmonar precede a la aparición de manifestaciones sistémicas. Este caso pone de manifiesto que una clasificación inicial como EPID no clasificable o IPAF debe considerarse necesariamente definitiva, ya que la aparición de nuevos hallazgos clínicos y serológicos puede permitir establecer posteriormente una enfermedad autoinmune sistémica definida.

Asimismo, el seguimiento debe integrar de forma longitudinal la situación clínica, las pruebas funcionales, la TCAR y los hallazgos analíticos, evitando interpretar de forma aislada la progresión radiológica o funcional. La identificación de nuevos episodios de deterioro requiere además diferenciar, en la medida de lo posible, entre progresión fibrótica, actividad inflamatoria e infección, ya que sus implicaciones terapéuticas son diferentes.

En este paciente, la evolución desde una EPID fibrosante inicialmente no clasificable hacia un fenotipo compatible con IPAF y posteriormente con PAM permitió adaptar progresivamente la estrategia terapéutica. La mejoría clínica observada tras el tratamiento con rituximab, junto con la estabilidad radiológica posterior, respalda la importancia de controlar adecuadamente la actividad sistémica, aunque no permite establecer un efecto directo sobre el componente fibrótico.

En definitiva, la clasificación inicial de una EPID no debe entenderse como un punto final, sino como una hipótesis diagnóstica susceptible de reevaluación. El seguimiento longitudinal y el abordaje multidisciplinar resultan fundamentales para reconocer cambios en el fenotipo de la enfermedad, establecer un diagnóstico más preciso y adaptar el tratamiento a la evolución individual de cada paciente.

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