AUTORES

1. Verónica Alexandra Villa Ayala. Facultativo Especialista del Área de Nefrología. Hospital Ernest Lluch Martin. Servicio Aragonés de Salud. Calatayud, Zaragoza. España.
2. Sara Lucea Sánchez. Médico Interno Residente de Pediatría. Hospital Universitario de Cruces. Osakidetza. Barakaldo (Vizcaya). España.
3. Pablo Berdún Viñegra. Médico Interno Residente de Anestesia. Hospital Universitario de Cruces. Osakidetza. Barakaldo (Vizcaya). España.
4. Carmen Gracia Martín. Médico Interno Residente de Nefrología. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
5. Zoila Stany Albines Fiestas. Facultativo Especialista del Área de Nefrología. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
6. Luzía Sescún López Royo. Médico Interno Residente de Nefrología. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

RESUMEN

La nefropatía membranosa (NM) primaria es una enfermedad autoinmune glomerular donde los anticuerpos contra el receptor de fosfolipasa A2 tipo M (anti-PLA2R) son el principal biomarcador diagnóstico y pronóstico.

Caso clínico: Mujer de 78 años con hipertensión y diabetes tipo 2 (sin retinopatía), remitida por deterioro progresivo de la función renal y síndrome nefrótico masivo. Presentaba una creatinina de 2,6 mg/dL, un filtrado glomerular estimado (FGe) de 17,2 mL/min/1,73 m² y una proteinuria de 9,8 g/24 h. Los anticuerpos anti-PLA2R fueron positivos (34,84 UR/mL). La biopsia renal confirmó una NM con inmunohistoquímica positiva para PLA2R y baja cronicidad.

Intervención: Ante el perfil de riesgo muy alto, se inició el esquema cíclico de Ponticelli modificado (glucocorticoides y ciclofosfamida) ajustado por edad y función renal, junto con medidas de soporte y profilaxis antitrombótica.

Evolución: Se alcanzó la remisión inmunológica (anti-PLA2R <2 UR/mL) al cuarto mes. A pesar de complicaciones infecciosas resueltas, la paciente logró a los 12 meses una remisión clínica parcial profunda, con proteinuria de 450–650 mg/24 h y una mejoría notable del FGe hasta 39,5 mL/min.

Conclusión: La inmunosupresión intensiva guiada por biomarcadores permitió el rescate funcional en un escenario de fragilidad y enfermedad renal avanzada.

PALABRAS CLAVE

Nefropatía membranosa, receptores de fosfolipasa A2, síndrome nefrótico.

ABSTRACT

Primary membranous nephropathy (MN) is an autoimmune glomerular disease where antibodies against the M-type phospholipase A2 receptor (anti-PLA2R) serve as the key diagnostic and prognostic biomarker.

Case report: A 78-year-old female with hypertension and type 2 diabetes (without retinopathy) was referred for progressive renal decline and massive nephrotic syndrome. Baseline creatinine was 2.6 mg/dL, estimated glomerular filtration rate (eGFR) 17.2 mL/min/1.73 m², and 24-hour proteinuria 9.8 g. Anti-PLA2R antibodies were positive (34.84 RU/mL). Kidney biopsy confirmed MN with PLA2R-positive immunohistochemistry and low chronicity.

Intervention: Given the very high-risk profile, a modified Ponticelli cyclic regimen (glucocorticoids and cyclophosphamide) adjusted for age and renal function was initiated, alongside supportive care and antithrombotic prophylaxis.

Evolution: Immunological remission (anti-PLA2R <2 RU/mL) was achieved by the fourth month. Despite resolved infectious complications, at 12 months the patient reached deep partial clinical remission, with proteinuria of 450–650 mg/24 h and a remarkable eGFR improvement to 39.5 mL/min.

Conclusion: Intensive biomarker-guided immunosuppression allowed for functional rescue in a setting of frailty and advanced kidney disease.

KEY WORDS

Membranous nephropathy, receptors, phospholipase A2, nephrotic syndrome.

INTRODUCCIÓN

La nefropatía membranosa (NM) se define como una podocitopatía autoinmune órgano-específica, caracterizada histológicamente por el engrosamiento de la pared capilar glomerular debido a la formación de depósitos inmunes subepiteliales^1,2. El descubrimiento en 2009 del receptor de fosfolipasa A2 tipo M (PLA2R) como el antígeno diana en el 70–80% de los casos primarios en adultos transformó el paradigma diagnóstico, permitiendo una clasificación basada en el antígeno y una monitorización precisa de la actividad de la enfermedad^1,3,4. En esta patología, autoanticuerpos circulantes (predominantemente de la subclase IgG4) se unen al PLA2R en la superficie del podocito, activando la cascada del complemento y provocando el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana (C5b-9), lo que altera la barrera de filtración^1,5,6.

La relevancia clínica de la monitorización serológica reside en su capacidad para predecir la evolución clínica antes de que se manifiesten cambios en la proteinuria⁷. Se ha demostrado que los cambios en los títulos de anticuerpos preceden a las modificaciones en la proteinuria, estableciendo un «desfase» o lag-time medio de 10 meses entre la remisión inmunológica y la remisión clínica^7,8. Por el contrario, la persistencia de títulos elevados o el fenómeno de propagación de epítopos (epitope spreading) se asocian con un alto riesgo de progresión a enfermedad renal terminal y una menor probabilidad de remisión espontánea^6,9.

El interés clínico de este caso reside en la complejidad diagnóstica y terapéutica que presenta una paciente anciana con enfermedad renal crónica estadio 4 y múltiples comorbilidades. Habitualmente, el manejo en pacientes con un filtrado glomerular muy reducido plantea el dilema de la futilidad frente a la toxicidad del tratamiento. No obstante, la integración de la serología anti-PLA2R y los hallazgos de la biopsia renal permitió una estratificación de riesgo precisa y la instauración exitosa de un régimen de rescate funcional mediante agentes alquilantes, logrando revertir un pronóstico renal ominoso.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Mujer de 78 años con enfermedad renal crónica avanzada, hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2 de 5 años de evolución, bien controlada y sin retinopatía diabética, y dislipemia, remitida para estudio por deterioro progresivo de la función renal y proteinuria en rango nefrótico. Aunque presentaba comorbilidades metabólicas y cardiovasculares frecuentes en pacientes con nefropatía crónica, la magnitud de la proteinuria, la intensa hipoalbuminemia y la ausencia de retinopatía diabética hicieron sospechar una etiología glomerular no diabética. Además, durante un ingreso en un centro privado por anasarca y disnea, fue diagnosticada de miocardiopatía no dilatada con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ligeramente reducida (45–50%), en un cuadro inicialmente interpretado como insuficiencia cardiaca, aunque la sobrecarga clínica podría haber estado favorecida, al menos en parte, por el debut concomitante del síndrome nefrótico.

La evaluación analítica mostró creatinina sérica de 2,6 mg/dL, filtrado glomerular estimado de 17 mL/min/1,73 m², cociente albúmina/creatinina (CAC) de 7956 mg/g, cociente proteína/creatinina (Pro/Cr) de 6927 mg/g y proteinuria de 24 horas de 9,8 g, con albuminuria de 8,1 g/24 h, albúmina sérica de 1,9 g/dL e hipercolesterolemia, hallazgos compatibles con síndrome nefrótico. El sedimento urinario no mostró hematuria significativa. El estudio inmunológico reveló complemento normal, ANA, anti-ADN, ANCA y factor reumatoide negativos, así como serologías virales negativas. Los anticuerpos anti-PLA2R habían sido solicitados, pero permanecían pendientes en el momento de la biopsia renal, resultando posteriormente positivos por ELISA (34,84 UR/mL).

Ante la discordancia entre los antecedentes de diabetes y la intensidad del síndrome nefrótico, se realizó biopsia renal. El estudio histológico mostró engrosamiento difuso de las paredes capilares glomerulares, con formación difusa de “spikes” y “holes” en plata metenamina, compatible con glomerulonefritis membranosa estadio III. La inmunofluorescencia evidenció depósitos granulares intensos (3+) de IgG y C3 en las paredes capilares, con inmunohistoquímica positiva para PLA2R y negativa para DNAJB9. De los 11 glomérulos evaluados, 1 presentaba glomeruloesclerosis global (9%). Además, se observaron leve atrofia tubular, leve fibrosis intersticial y focos de daño tubular agudo en resolución, sin alteraciones vasculares relevantes. En conjunto, los hallazgos confirmaron el diagnóstico de nefropatía membranosa primaria asociada a PLA2R. Este caso pone de relieve la importancia de vigilar estrechamente la proteinuria, incluso en pacientes diabéticos con factores de riesgo cardiovascular, y de no atribuirla de forma automática a nefropatía diabética. La biopsia renal, junto con la posterior positividad de los anticuerpos anti-PLA2R, fue determinante para establecer el diagnóstico correcto.

Dado que la paciente presentaba nefropatía membranosa primaria asociada a PLA2R, confirmada por biopsia renal y serología, junto con deterioro progresivo de la función renal, síndrome nefrótico grave e hipoalbuminemia marcada, se consideró que presentaba un perfil de alto/muy alto riesgo de progresión. La limitada cronicidad histológica apoyaba, además, la posibilidad de enfermedad activa potencialmente tratable. En este contexto, y de acuerdo con las recomendaciones terapéuticas para pacientes con función renal anormal o en deterioro, se propuso una estrategia inmunosupresora basada en un régimen tipo Ponticelli, con ciclos alternantes de glucocorticoides y ciclofosfamida, ajustados de forma individualizada a la edad y al grado de disfunción renal.

El tratamiento se acompañó de medidas generales de soporte, incluyendo restricción de sodio, control estricto de la presión arterial, bloqueo del sistema renina-angiotensina, valoración individualizada del uso de inhibidores de SGLT2, tratamiento de la dislipidemia y diuréticos para el control del edema. Asimismo, dada la hipoalbuminemia severa y el elevado riesgo trombótico asociado al síndrome nefrótico, se inició profilaxis antitrombótica con heparina de bajo peso molecular, mantenida hasta la mejoría de la albúmina sérica. Finalmente, se solicitó valoración por Medicina Preventiva para revisión y actualización del calendario vacunal antes y durante la inmunosupresión.

La evolución clínica e inmunológica fue favorable (ver Tabla 1). En los primeros 2–4 meses tras el inicio del tratamiento se objetivó remisión inmunológica precoz, con descenso progresivo de los anticuerpos anti-PLA2R por debajo del punto de corte positivo y posterior negativización, aunque persistía proteinuria significativa, en consonancia con la conocida disociación temporal entre respuesta inmunológica y respuesta clínica en la nefropatía membranosa. A los 6 meses se alcanzó una remisión clínica parcial profunda, caracterizada por una reducción marcada de la proteinuria, recuperación de la albúmina sérica y mejoría de la función renal. A los 12 meses persistía la negativización de los anti-PLA2R y se mantenía una respuesta clínica parcial profunda o casi completa, con proteinuria residual subnefrótica mínima, probablemente en relación con remodelado incompleto de la barrera de filtración glomerular y con comorbilidad renal coexistente, incluyendo diabetes mellitus e hipertensión arterial. Durante el seguimiento presentó una infección urinaria por Escherichia coli a los 5 meses del inicio del tratamiento y un episodio de neumonía neumocócica a los 9 meses, ambas resueltas con tratamiento dirigido, sin impedir la consolidación de la respuesta clínica e inmunológica.

DISCUSIÓN

Fenotipo PLA2R+ y valor del biomarcador:

La identificación de anti-PLA2R mediante ELISA e inmunohistoquímica fue determinante para establecer la etiología primaria y descartar que la proteinuria fuera secundaria a la diabetes. La estandarización de la técnica ELISA ha facilitado una cuantificación reproducible que correlaciona con la actividad inmunológica¹⁰. En este caso, el título basal de 34,84 UR/mL, aunque moderado en comparación con cohortes de resistencia grave, resultó ser un indicador fiable de la actividad de la enfermedad., La utilidad clínica de este biomarcador se evidenció al observar un descenso temprano a 8,5 UR/mL a los 2 meses de tratamiento, prediciendo la remisión clínica antes de que los niveles de proteinuria salieran del rango nefrótico., La literatura actual subraya que la remisión inmunológica es el objetivo primario («treat-to-target») porque la proteinuria residual a menudo refleja daño estructural cicatricial y no actividad biológica, lo que ayuda a evitar sobretratamientos^7,11.

Diagnóstico: serología vs biopsia: 

La especificidad del anti-PLA2R ha generado un debate sobre la necesidad de la biopsia renal. Las guías actuales sugieren que en pacientes con función renal normal y serología positiva se podría omitir la biopsia para reducir riesgos^1,5. Sin embargo, en esta paciente, el FGe de 17,2 mL/min hizo imperativa la biopsia para evaluar el grado de cronicidad y descartar que la diabetes fuera el driver principal de la proteinuria^2,5. La clasificación basada en el antígeno, reforzada por la inmunohistoquímica tisular positiva para PLA2R, confirmó que estábamos ante una NM primaria «activa» con escasa fibrosis (9% de glomérulos esclerosados), lo que cambió radicalmente el pronóstico de futilidad a tratamiento potencial^4,8. Asimismo, la biopsia permitió descartar otras causas secundarias como la enfermedad por depósitos de DNAJB9 o NM asociada a malignidad^1,2.

Estratificación de riesgo:

Siguiendo los criterios KDIGO 2021, la paciente se clasificó como de riesgo muy alto debido al deterioro rápido del FGe no explicable por factores extrarrenales y a la presencia de síndrome nefrótico grave². Aunque un título de anti-PLA2R >150 RU/mL es un criterio de alto riesgo en pacientes con función renal estable, en este caso el compromiso funcional agudo fue el factor determinante para omitir el periodo de espera activa de 6 meses recomendado para riesgos menores^1,2. Esta decisión se alinea con la evidencia de que los pacientes con pérdida de función renal basal tienen una probabilidad mínima de remisión espontánea y un alto riesgo de progresión a diálisis si no se interviene precozmente^2,11.

Elección terapéutica y justificación comparativa:

En este contexto, la elección del esquema cíclico de Ponticelli, basado en ciclofosfamida y glucocorticoides, se justifica por ser el régimen con mayor tasa de remisión completa en pacientes de alto riesgo^1,2. El ensayo STARMEN demostró su superioridad frente a la terapia secuencial con tacrolimus y rituximab, con tasas de remisión a 24 meses del 83,7% frente al 58,1%^1,12, y el estudio RI-CYCLO sugirió asimismo que, aunque el RTX es una alternativa válida, la ciclofosfamida tiende a inducir remisiones más rápidas, un aspecto especialmente relevante cuando el FGe es tan bajo como 17 mL/min^1,13,14. En la misma línea, metaanálisis recientes indican que, en pacientes con elevada actividad inmunológica o deterioro de la función renal, la ciclofosfamida mantiene ventaja sobre RTX en la sostenibilidad de la remisión a largo plazo¹³. Por ello, y pese al riesgo de efectos adversos, incluidas las infecciones observadas en esta paciente, el ajuste de dosis según la edad y la función renal permitió completar el tratamiento sin superar la dosis acumulada de 36 g, umbral recomendado para minimizar el riesgo de neoplasias malignas futuras^1,2. Por el contrario, los inhibidores de la calcineurina, como ciclosporina o tacrolimus, se descartaron por su elevada tasa de recaídas (40–50%) y por el riesgo añadido de nefrotoxicidad en un riñón ya severamente comprometido^1,2,15.

Seguimiento treat-to-target:

El caso ilustra perfectamente el fenómeno de disociación temporal o lag-time: la remisión inmunológica completa ocurrió al cuarto mes, mientras que la proteinuria residual de 450-650 mg persistió hasta el año de seguimiento. Este retraso clínico es fisiológico y refleja el tiempo de reparación de la barrera de filtración tras el cese de la agresión inmunitaria^6,16. La monitorización seriada permitió dar confianza para no escalar la terapia a pesar de la lentitud en la caída de la proteinuria^1,8. La negativización persistente al mes 12 es un predictor robusto de estabilidad renal a largo plazo, mientras que una futura reaparición del anticuerpo precedería a una recaída clínica por meses^7,17.

En conclusión, este caso demuestra que la edad avanzada y la ERC avanzada no constituyen, por sí solas, contraindicaciones absolutas para un tratamiento inmunosupresor intensivo, siempre que la indicación se base en criterios de actividad inmunológica y en una rigurosa estratificación del riesgo. En este contexto, la monitorización seriada de los títulos de anti-PLA2R constituye una herramienta esencial para individualizar el tratamiento en la nefropatía membranosa primaria, ya que la remisión inmunológica precoz, pese a la lenta respuesta clínica, respaldó la estrategia terapéutica y reforzó que el verdadero objetivo del tratamiento es el control de la actividad biológica de la enfermedad.

Puntos clave:

• La proteinuria masiva en un paciente diabetico sin retinopatía debe obligar a descartar una NM primaria mediante la determinación de anti-PLA2R.,
• La biopsia renal sigue siendo imperativa si el FGe es <60 mL/min para evaluar la reversibilidad histológica (fibrosis) antes de iniciar terapia citotóxica.
• El esquema de Ponticelli es la terapia de elección para el rescate renal en riesgo muy alto.
• Existe un intervalo (lag-time) de hasta 10 meses entre la remisión inmunológica y la clínica.
• La dosis de ciclofosfamida no debe superar los 36 g acumulados para mitigar el riesgo de malignidad a largo plazo.

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ANEXO

Tabla 1. Evolución clínico-analítica desde la detección inicial de proteinuria hasta el seguimiento tras el tratamiento de la nefropatía membranosa primaria:

Nota: Se muestra la evolución temporal de la función renal, la albuminuria/proteinuria, la albúmina sérica y los anticuerpos anti-PLA2R, junto con los principales hitos clínicos del caso y la respuesta tras el tratamiento inmunosupresor. CAC: cociente albúmina-creatinina, Pro/Cr: cociente proteínas-creatinina, HbA1c: hemoglobina glicosilada, eFG CKD-EPI: estimación de filtrado glomerular por CKD-EPI,(P) previo.