Desescalada de dosis en radioterapia del cáncer de orofaringe VPH-positivo: biomarcadores, imagen funcional y evidencia actual. Revisión narrativa

AUTORES

1. Ana Galán García. Médico Interno Residente en Oncología Radioterápica. HUMS (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza. España.
2. Ana Aliaga Chueca. Facultativo Especialista de Área en Oncología Radioterápica. UCMORA (Unidad Clínica Multihospitalaria de Oncología Radioterápica de Aragón). Zaragoza. España.
3. Claudia Laborda Díaz. Médico Interno Residente en Oncología Radioterápica. HUMS (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza. España.
4. Gemma Liria Fernández.  Facultativo Especialista de Área en Oncología Radioterápica. UCMORA (Unidad Clínica Multihospitalaria de Oncología Radioterápica de Aragón). Zaragoza. España.
5. Alicia Climente González. Médico Interno Residente en Geriatría. Hospital Nuestra Señora de Gracia. Zaragoza. España.

RESUMEN

El carcinoma de orofaringe asociado al virus del papiloma humano (VPH) constituye una entidad biológica diferenciada, con un pronóstico marcadamente mejor que el de los tumores relacionados con tabaco y alcohol. Esta observación, unida a la elevada morbilidad del tratamiento estándar (quimiorradioterapia a 70 Gy) en una población relativamente joven y con expectativa de vida prolongada, ha impulsado numerosas estrategias de desescalada terapéutica en la última década. Esta revisión recorre las principales líneas de investigación en este campo: la sustitución del agente sistémico (RTOG 1016, De-ESCALaTE HPV), la reducción «a ciegas» de la dosis de radioterapia sin selección biológica (NRG-HN002, NRG-HN005), la reducción del volumen y dosis electiva sobre áreas subclínicas, y las estrategias de desescalada guiadas por biomarcadores —imagen funcional de hipoxia mediante FMISO-PET y ADN tumoral circulante de VPH (ctHPV DNA)—. El mensaje que emerge con mayor fuerza de la evidencia más reciente es que la desescalada basada únicamente en criterios clínicos (estado VPH, carga tabáquica, estadio) ha fracasado cuando se ha sometido a prueba en ensayos fase III bien diseñados, mientras que las estrategias que incorporan selección biológica en tiempo real —mediante imagen de hipoxia o cinética del ADN tumoral circulante— muestran resultados preliminares prometedores, aunque todavía en fase de investigación.

PALABRAS CLAVE

Virus del papiloma humano, cáncer de orofaringe, desescalada de dosis, radioterapia, biomarcadores, FMISO-PET, ADN tumoral circulante.

ABSTRACT

Human papillomavirus (HPV)-associated oropharyngeal carcinoma constitutes a distinct biological entity, with a markedly better prognosis than tumors related to tobacco and alcohol. This observation, together with the high morbidity of standard treatment (chemoradiotherapy to 70 Gy) in a relatively young population with prolonged life expectancy, has driven numerous treatment de-escalation strategies over the past decade. This review covers the main lines of research in this field: substitution of the systemic agent (RTOG 1016, De-ESCALaTE HPV), «blind» reduction of radiotherapy dose without biological selection (NRG-HN002, NRG-HN005), reduction of elective volume and dose to subclinical areas, and biomarker-guided de-escalation strategies — functional hypoxia imaging with FMISO-PET and circulating tumor HPV DNA (ctHPV DNA). The strongest message emerging from the most recent evidence is that de-escalation based solely on clinical criteria (HPV status, smoking burden, stage) has failed when tested in well-designed phase III trials, while strategies incorporating real-time biological selection — through hypoxia imaging or circulating tumor DNA kinetics — show promising preliminary results, although still at an investigational stage.

KEY WORDS

Human papillomavirus, oropharyngeal cancer, dose de-escalation, radiotherapy, biomarkers, FMISO-PET, circulating tumor DNA.

DESARROLLO DEL TEMA

El carcinoma escamoso de orofaringe asociado al VPH se ha consolidado como una entidad biológica y clínica diferenciada del carcinoma de cabeza y cuello relacionado con tabaco y alcohol. El estudio de Ang et al., que estableció la clasificación pronóstica de riesgo bajo, intermedio y alto en función del estado VPH, la carga tabáquica y el estadio tumoral, demostró diferencias de supervivencia global a 3 años de hasta el 30% entre los grupos de riesgo bajo y alto¹. Los pacientes con enfermedad VPH-positiva de bajo riesgo presentan tasas de control locorregional y supervivencia que superan con frecuencia el 90% con el tratamiento estándar.

Este excelente pronóstico, combinado con el perfil demográfico de estos pacientes —más jóvenes que los pacientes con tumores VPH-negativos y con una expectativa de vida prolongada tras el tratamiento—, ha impulsado el interés por reducir la intensidad terapéutica, buscando disminuir la toxicidad aguda y tardía (disfagia, xerostomía, fibrosis) sin comprometer el excelente control oncológico. Sin embargo, como se expone en esta revisión, el camino hacia la desescalada segura ha resultado más complejo de lo inicialmente previsto, y varios ensayos fase III diseñados sobre criterios exclusivamente clínicos han fracasado en demostrar la no inferioridad de los brazos desescalados.

DESESCALADA MEDIANTE SUSTITUCIÓN DEL AGENTE SISTÉMICO:

Las primeras estrategias de desescalada plantearon sustituir el cisplatino por cetuximab, un anticuerpo monoclonal anti-EGFR con un perfil de toxicidad teóricamente más favorable, asumiendo que ambos agentes serían radiosensibilizadores equivalentes. Dos ensayos fase III aleatorizados —RTOG 1016² y De-ESCALaTE HPV³— pusieron a prueba esta hipótesis en pacientes VPH-positivos de riesgo bajo-intermedio, comparando radioterapia estándar (70 Gy) combinada con cisplatino frente a la misma radioterapia combinada con cetuximab.

Ambos ensayos mostraron resultados concordantes y contundentes: el brazo de cetuximab resultó inferior al de cisplatino, tanto en supervivencia global como en control locorregional, sin una reducción significativa de la toxicidad que justificara el peor control de la enfermedad. Estos resultados, publicados de forma conjunta en 2019, establecieron que la quimiorradioterapia basada en cisplatino debe mantenerse como estándar de tratamiento definitivo del carcinoma VPH-positivo, y supusieron un punto de inflexión que obligó a reformular las estrategias de desescalada hacia la reducción de dosis de radioterapia en lugar de la sustitución del fármaco sistémico.

DESESCALADA «A CIEGAS» DE LA DOSIS DE RADIOTERAPIA: EL CONTRASTE ENTRE HN002 Y HN005:

El ensayo NRG-HN002, un estudio fase II aleatorizado, evaluó dos esquemas de radioterapia reducida a 60 Gy (frente a los 70 Gy estándar) en pacientes VPH-positivos de bajo riesgo (T1-T2N1-N2b o T3N0-N2b, ≤10 paquetes-año): 60 Gy con cisplatino semanal concomitante en 6 semanas, frente a 60 Gy sin quimioterapia en un esquema moderadamente acelerado de 5 semanas⁴. El brazo con cisplatino cumplió los criterios de aceptabilidad predefinidos, tanto de supervivencia libre de progresión a 2 años como de calidad de vida (deglución, mediante el MD Anderson Dysphagia Inventory), mientras que el brazo sin quimioterapia no alcanzó el umbral de eficacia. Estos resultados prometedores justificaron el diseño de un ensayo fase III de confirmación.

Ese ensayo fue el NRG-HN005, que aleatorizó a pacientes VPH-positivos de bajo riesgo (no fumadores o con carga tabáquica mínima) entre el estándar (70 Gy con cisplatino) y dos brazos experimentales: 60 Gy con cisplatino, o 60 Gy con nivolumab⁵. Los resultados del análisis de futilidad, presentados en la sesión plenaria de ASTRO en 2024, resultaron inesperados: el brazo control alcanzó una supervivencia libre de progresión a 2 años del 98,1%, un resultado excepcionalmente alto que dejó a ambos brazos experimentales —88,6% y 90,3% respectivamente— sin cumplir el margen de no inferioridad predefinido. El ensayo se cerró de forma anticipada por futilidad, y el mensaje para la práctica clínica fue claro: en pacientes seleccionados únicamente por criterios clínicos (VPH-positividad, bajo consumo de tabaco, estadio), la quimiorradioterapia estándar sigue ofreciendo resultados difíciles de igualar, y la desescalada «a ciegas» de la dosis de radioterapia no está justificada fuera de ensayo clínico.

DESESCALADA DEL VOLUMEN Y LA DOSIS ELECTIVA:

Una estrategia distinta, y hasta ahora más consistentemente positiva, es la reducción del volumen y la dosis administrada a las áreas electivas o subclínicas (ganglios no afectos con riesgo de enfermedad microscópica), manteniendo la dosis estándar sobre la enfermedad macroscópica. La experiencia del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, publicada por Tsai et al., describe una cohorte retrospectiva de 276 pacientes VPH-positivos tratados con un esquema que redujo la dosis electiva a 30 Gy (en lugar de los 50-60 Gy habituales) y omitió determinadas cadenas ganglionares de bajo riesgo (retrofaríngeas altas en cuello N0, niveles IB y V bilaterales), mientras que la enfermedad macroscópica continuó recibiendo la dosis estándar de 70 Gy⁶. Los resultados mostraron un control locorregional excelente con un perfil de toxicidad favorable, sugiriendo que buena parte de la morbilidad del tratamiento estándar procede de la irradiación de grandes volúmenes electivos más que de la dosis sobre el tumor macroscópico en sí.

DESESCALADA GUIADA POR IMAGEN FUNCIONAL: FMISO-PET Y EL ENFOQUE «30 ROC».

La hipoxia tumoral es un mecanismo bien establecido de radiorresistencia. La tomografía por emisión de positrones con 18F-fluoromisonidazol (FMISO-PET) permite identificar de forma no invasiva las regiones tumorales hipóxicas, y se ha propuesto como biomarcador para seleccionar qué pacientes pueden desescalarse de forma segura. El ensayo «30 ROC» del Memorial Sloan Kettering, en su formulación inicial, incluyó a 19 pacientes con carcinoma VPH-positivo intervenidos quirúrgicamente, a quienes se realizó FMISO-PET antes y durante el tratamiento adyuvante: los pacientes sin hipoxia basal, o con resolución de la hipoxia tras el inicio de la radioquimioterapia, recibieron una dosis drásticamente reducida de 30 Gy, mientras que los pacientes con hipoxia persistente recibieron la dosis estándar de 70 Gy⁷. De los 15 pacientes desescalados a 30 Gy, 11 alcanzaron una respuesta patológica completa en la disección cervical de confirmación, con un control locorregional y una toxicidad muy favorables a 2 años.

Este enfoque se ha ido refinando en una serie sucesiva de ensayos fase II en el mismo centro, y los resultados a largo plazo presentados recientemente, con una cohorte acumulada sustancialmente mayor, confirman la durabilidad del control oncológico en los pacientes desescalados mediante esta estrategia de selección biológica, reforzando el concepto de que la hipoxia —y no únicamente el estado VPH— podría ser el verdadero biomarcador de radiosensibilidad que permite identificar a los candidatos seguros a la desescalada.

DESESCALADA GUIADA POR BIOMARCADORES MOLECULARES: EL ADN TUMORAL CIRCULANTE DE VPH:

El ADN tumoral circulante de VPH (ctHPV DNA), detectable en plasma en aproximadamente el 90% de los pacientes con carcinoma VPH-positivo en el momento del diagnóstico, ha emergido como un biomarcador dinámico de la respuesta al tratamiento. El estudio prospectivo de Chera et al. demostró que la monitorización longitudinal del ctHPV DNA durante y después de la quimiorradioterapia tiene un alto valor predictivo, tanto positivo como negativo, para la detección de recidiva⁸, y estos hallazgos se han confirmado en un metaanálisis reciente sobre el ensayo comercial de ADN tumoral modificado por tejido (TTMV-HPV DNA, NavDx), que agrupó más de 1.300 pacientes y mostró una sensibilidad y especificidad elevadas para la detección de recidiva en el seguimiento posterior al tratamiento⁹.

Más allá de la vigilancia posterior al tratamiento, el ensayo ReACT 1.0, publicado en 2026, exploró por primera vez el uso de la cinética del ctHPV DNA durante el tratamiento para reclasificar en tiempo real a pacientes de riesgo intermedio (enfermedad T4, o más de 10 paquetes-año, con carga tumoral de ADN circulante elevada al diagnóstico) como candidatos a desescalada, si el ADN tumoral circulante se aclaraba más de un 95% a mitad de tratamiento¹⁰. De 102 pacientes incluidos, 89 recibieron finalmente tratamiento desescalado (60 de bajo riesgo clínico y 29 reclasificados por la cinética del ctHPV DNA), con una supervivencia libre de progresión a 2 años del 93% en el grupo desescalado, un resultado que, aunque procedente de un ensayo fase II exploratorio y de tamaño limitado, aporta la primera evidencia prospectiva de que un biomarcador molecular dinámico puede ampliar de forma segura la población candidata a desescalada más allá de los criterios clínicos habituales.

DISCUSIÓN

La trayectoria de la investigación en desescalada del cáncer de orofaringe VPH-positivo deja una lección clara: los criterios exclusivamente clínicos —estado VPH, carga tabáquica, estadio TNM— han demostrado ser insuficientes para seleccionar de forma segura a los candidatos a un tratamiento menos intenso. El fracaso del NRG-HN005, un ensayo fase III riguroso y bien diseñado sobre población de bajísimo riesgo clínico, es el ejemplo más contundente de esta limitación, y contrasta con el resultado inicialmente prometedor de su antecesor fase II (HN002), recordando que los resultados de fase II deben interpretarse con cautela hasta su confirmación en fase III.

Frente a este fracaso de la desescalada «ciega», dos líneas de investigación con selección biológica en tiempo real —la imagen de hipoxia mediante FMISO-PET y la cinética del ADN tumoral circulante de VPH— muestran resultados preliminares consistentemente favorables. Ambas comparten un principio común: en lugar de asumir a priori que todo tumor VPH-positivo de bajo riesgo clínico es igualmente radiosensible, evalúan de forma dinámica, durante el propio tratamiento, si el tumor individual está respondiendo como se espera, y solo entonces reducen la intensidad terapéutica. Esta aproximación de «desescalada adaptativa» o guiada por respuesta podría explicar por qué estos enfoques han evitado hasta ahora el tipo de fracaso observado con la desescalada basada en criterios estáticos.

No obstante, conviene mantener una lectura prudente de esta evidencia: los estudios de FMISO-PET y de ctHPV DNA proceden en su mayoría de series de fase II, de un solo centro o con tamaños muestrales moderados, y no existe todavía un ensayo fase III que confirme la no inferioridad de estas estrategias biomarcador-guiadas frente al estándar. Además, la disponibilidad de FMISO-PET y de ensayos comerciales validados de ctHPV DNA es limitada fuera de centros de referencia, lo que condiciona su aplicabilidad actual en la práctica clínica habitual.

CONCLUSIONES

La desescalada del tratamiento en el cáncer de orofaringe VPH-positivo sigue siendo un área de investigación activa, pero la evidencia más reciente y de mayor calidad —el fracaso del NRG-HN005— desaconseja la desescalada de dosis de radioterapia basada únicamente en criterios clínicos fuera del contexto de un ensayo clínico. Las estrategias que incorporan biomarcadores dinámicos de respuesta biológica —imagen de hipoxia con FMISO-PET y cinética del ADN tumoral circulante de VPH— representan la vía más prometedora hacia una desescalada verdaderamente segura y personalizada, aunque su validación en ensayos fase III y su implementación práctica fuera de centros altamente especializados siguen pendientes.

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