Hiperandrogenismo grave en la mujer postmenopáusica. A propósito de un caso

AUTORES 

1. Teresa Rueda Ortín. Facultativo Especialista de Área en Endocrinología y Nutrición. Hospital Central de la Defensa Gómez Ulla. Madrid (España).
2. Carmen Pilar Villalba Pérez. Facultativo Especialista de Área en Oncolología Radioterápica. UCMORA (Unidad clínica Multihospitalaria de Oncología de Oncología Radioterápica de Aragón). Zaragoza (España).
3. María Wenlin Lasala Lahoz. Médico Interno Residente de Área en Oncología Radioterápica. HUMS (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza (España).
4. Saida Macho Fillat. Médico Interno Residente (R4) de Medicina Familiar y Comunitaria. Zaragoza Sector II (Centro de salud San José Norte). Zaragoza (España).
5. Andrea Ochoa Conrado. Médico Interno Residente (R4) de Área en Oncología Radioterápica. HUMS (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza (España).
6. Irene Pilar Montón Blasco. Médico Interno Residente (R3) de Cardiología. HUMS (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza (España).

RESUMEN

El hiperandrogenismo de inicio rápido en la mujer postmenopáusica constituye una emergencia endocrinológica que obliga a descartar patología tumoral ovárica o suprarrenal, diferenciándola de cuadros funcionales o de la hipertecosis ovárica. Presentamos el caso de una mujer de 69 años con diabetes tipo 1 y osteoporosis que consulta por hirsutismo de dos años de evolución y alopecia androgénica marcada y progresiva. Bioquímicamente destaca una elevación severa de testosterona total con andrógenos adrenales (DHEA-s, androstendiona) y test de Nugent normales. La ecografía vaginal muestra ovarios discretamente aumentados de tamaño para la menopausia. La tomografía computarizada abdominal revela un nódulo adrenal izquierdo de 1,2 cm compatible con adenoma. Ginecología plantea inicialmente el origen adrenal. Ante la discordancia analítico-radiológica, la principal sospecha clínica es una hipertecosis ovárica. Se propone realizar una prueba de supresión con análogos de GnRH (triptorelina) para confirmar el origen ovárico del exceso androgénico y, en caso de persistir dudas con la lesión suprarrenal, realizar un cateterismo selectivo simultáneo de venas suprarrenales y gonadales previo a la actitud quirúrgica (ooforectomía bilateral). En la mujer postmenopáusica, el origen ovárico del exceso androgénico es estadísticamente más frecuente que el suprarrenal. La hipertecosis ovárica representa el 10% de los casos de hiperandrogenismo pospuberal y cursa con virilización grave y niveles de testosterona en rango tumoral. Ante un incidentaloma adrenal coexistente con andrógenos adrenales normales, las pruebas funcionales dinámicas y las técnicas de cateterismo venoso selectivo son herramientas cruciales para evitar cirugías suprarrenales innecesarias y dirigir el tratamiento definitivo, que consiste en la exéresis quirúrgica o la supresión con análogos de GnRH.

PALABRAS CLAVE

Hirsutismo, hiperandrogenismo, postmenopausia, testosterona, ooforectomía.

ABSTRACT

Postmenopausal onset of severe hyperandrogenism is an endocrinological emergency that requires ruling out ovarian or adrenal tumor pathology, differentiating it from functional conditions or ovarian hyperthecosis. We present a 69-year-old woman with type 1 diabetes and osteoporosis consulted for a two-year history of hirsutism and marked, progressive androgenetic alopecia. Biochemically, she exhibited a severe elevation of total testosterone with normal adrenal androgens (DHEA-s, androstenedione) and a normal Nugent test. Vaginal ultrasound showed ovaries slightly enlarged for menopause. Abdominal computed tomography revealed a 1,2 cm left adrenal nodule compatible with an adenoma. Gynecology initially suggested an adrenal source. Given the analytical-radiological discordance, the main clinical suspicion is ovarian hyperthecosis. A suppression test with GnRH analogs (triptorelin) is proposed to confirm the ovarian origin of the android excess, and if doubts persist regarding the adrenal lesion, a simultaneous selective catheterization of adrenal and gonadal veins will be performed prior to surgical management (bilateral oophorectomy). In postmenopausal women, an ovarian source of androgen excess is statistically more frequent than an adrenal source. Ovarian hyperthecosis accounts for 10% of postpubertal hyperandrogenism cases, presenting with severe virilization and testosterone levels in the tumor range. In the presence of a coexisting adrenal incidentaloma with normal adrenal androgens, dynamic functional tests and selective venous catheterization techniques are crucial tools to avoid unnecessary adrenal surgeries and to guide definitive treatment, which consists of surgical excision or suppression with GnRH analogs.

KEY WORDS

Hirsutism, hyperandrogenism, postmenopause, testosterone, ovariectomy.

INTRODUCCIÓN

El hirsutismo se define clínicamente como el crecimiento excesivo de pelo terminal en áreas anatómicas dependientes de andrógenos en la mujer, siguiendo un patrón de distribución masculino o de vello sexual. Aunque en mujeres premenopáusicas su etiología más prevalente es el Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP), el debut o empeoramiento drástico de los signos de hiperandrogenismo en la etapa postmenopáusica altera de forma radical el algoritmo diagnóstico y la sospecha clínica^1,2,3.

En la postmenopausia, el cese de la función folicular ovárica provoca una caída drástica de los niveles de estrógenos, lo que puede generar un desequilibrio relativo con respecto a los andrógenos circulantes y manifestarse como un hiperandrogenismo funcional leve³. Sin embargo, la aparición de un hirsutismo de instauración rápida, severo y acompañado de signos de virilización o alopecia androgénica marcada obliga al clínico a descartar de forma imperativa causas tumorales de origen ovárico o suprarrenal, así como entidades no tumorales de comportamiento agresivo como la hipertecosis ovárica^3,4. El proceso diagnóstico se vuelve aún más complejo ante el hallazgo radiológico de masas suprarrenales incidentales (incidentalomas), una condición sumamente frecuente en pacientes de edad avanzada que puede desviar erróneamente la sospecha etiológica inicial ⁵. El objetivo de este trabajo es presentar el caso de una paciente postmenopáusica con hiperandrogenismo severo e incidentaloma adrenal coexistente, discutiendo la estrategia clínica óptima para filiar correctamente el origen real del exceso androgénico.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Mujer de 69 años que acude a la consulta de Endocrinología y Nutrición derivada por cuadro de dos años de evolución de «abundante caída de pelo», de características progresivas y acentuada en el último año. Asimismo, refiere la aparición de vello de nueva instauración en regiones de la barbilla (que precisa depilación con cera), brazos y en la región periareolar mamaria. Entre sus antecedentes gineco-obstétricos destaca una menarquia a los 11 años, ciclos siempre regulares, paridad de G3P3, menopausia a los 54 años y ausencia absoluta de sangrado postmenopáusico.

Como antecedentes personales de interés, presenta hipertensión arterial, hipotiroidismo franco y osteoporosis establecida con fracturas de repetición en pelvis y antebrazo (en tratamiento con bifosfonatos), así como una fractura de L2 que requirió vertebroplastia. Destaca una diabetes mellitus tipo 1 de larga evolución con control glucémico subóptimo, alta variabilidad y complicaciones micro y macrovasculares asociadas. Adicionalmente, refiere una historia de diarrea crónica de 6 semanas de evolución que alterna con periodos de estreñimiento, con cultivos de heces y toxina de Clostridioides difficile negativos. Su tratamiento médico habitual incluye amlodipino, bisoprolol, ácido acetilsalicílico, prasugrel, eplerenona, telmisartán, insulina tresiba, insulina novorapid, twicor y eutirox.

A la exploración física en la consulta de Endocrinología, se objetiva una marcada alopecia androgénica y distribución de vello terminal en cara, pecho, espalda y extremidades inferiores. No se evidencia hipertrofia clitorídea.

La evaluación analítica inicial muestra gonadotrofinas en rango postmenopáusico (FSH: 51,3 UI/L; LH: 36,3 UI/L) y andrógenos suprarrenales normales: sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-s 0,5 µmol/L (0,32 – 6,31) androstendiona en 1,7 ng/mL (0,3- 5,3). Sin embargo, se detecta una elevación severa de testosterona total en 7,7  nmol/L (0,4- 2,6), testosterona libre en 3,8 pg/mL (0,5- 4,2) y estradiol en 35,6 pg/mL (0-30). Tras unos meses, se repite el perfil hormonal junto con un test de Nugent para el despistaje de hipercortisolismo. Los resultados confirman la normalidad de la esfera adrenal: cortisol basal de 11,9  µg/dL con adecuada supresión a 1,6 µg/dL tras la toma de dexametasona, DHEA-s de 0,8  µmol/L y androstendiona de 1,4 ng/mL. Persiste la elevación de la testosterona total en 6,1 nmol/L y un índice de andrógenos libres elevado de 8,5 (0,2- 6,8) con una globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) de 71 nmol/L (16-125). Se descarta cualquier tipo de interferencia farmacológica y se remite una muestra a un centro externo de referencia (método Atelica Siemens), confirmando unos niveles de testosterona francamente elevados de 339 ng/dL (valor normal postmenopáusico < 48,93 ng/dL). La normalidad de los andrógenos adrenales orienta el cuadro hacia un hiperandrogenismo de origen ovárico, tramitándose una derivación preferente a Ginecología.

En febrero de 2024 se realiza ecografía-Doppler vaginal que informa de un endometrio en el límite de la normalidad (4,7 mm), un quiste de aspecto simple en la fosa renal izquierda de 64 mm y unos ovarios de aspecto ecográfico normal, aunque discretamente aumentados de tamaño para la edad menopáusica de la paciente. La tomografía computarizada (TC) de abdomen corrobora el quiste renal e identifica un nódulo adrenal izquierdo de 1,2 cm con características tomográficas compatibles con adenoma. Ante este hallazgo, el servicio de Ginecología emite el diagnóstico de hiperandrogenismo a filiar, sugiriendo como primera posibilidad etiológica el adenoma adrenal.

En la última evaluación por Endocrinología, se constata un empeoramiento clínico evidente con una marcada progresión de la alopecia androgénica. Se explica a la paciente que, a pesar del hallazgo radiológico suprarrenal, la probabilidad e incidencia molecular inclinan el diagnóstico hacia una etiología ovárica (hipertecosis ovárica). El caso se traslada al comité multidisciplinar para programar pruebas diagnósticas funcionales antes de determinar la actitud terapéutica final.

DISCUSIÓN

El diagnóstico diferencial del hiperandrogenismo en la mujer postmenopáusica (Anexos, Figura 1) difiere significativamente del de la edad reproductiva ³. La mayoría de los casos que se atienden en la práctica clínica corresponden a cuadros de hiperandrogenismo funcional que ya estaban presentes de forma sutil antes de la menopausia; el descenso fisiológico de los estrógenos exacerba el desequilibrio andrógeno/estrógeno, lo que motiva la consulta tardía ³. No obstante, el caso descrito presenta una elevación de testosterona total en rango francamente tumoral (7,7\nmol/L), confirmado en un segundo centro mediante método Atelica Siemens en 339 ng/dL, netamente superior al límite postmenopáusico de <48,9 ng/dL, acompañada de una alopecia progresiva y grave. Esta magnitud de hiperandrogenismo clínico y bioquímico aleja el origen funcional y obliga a investigar de forma prioritaria una producción autónoma glandular^1,4.

La hipertecosis ovárica constituye una de las principales etiologías no tumorales a considerar, representando aproximadamente el 10% de los casos de hiperandrogenismo de inicio pospuberal y diagnosticándose de forma predominante en mujeres postmenopáusicas. Esta entidad se caracteriza histológicamente por la presencia de nidos de células tecales luteinizadas distribuidas en el estroma ovárico, las cuales son metabólicamente activas y capaces de secretar grandes cantidades de testosterona. Clínicamente, se manifiesta con virilización grave, alopecia androgénica marcada y se asocia fuertemente con estados de resistencia grave a la insulina y obesidad. En la evaluación ecográfica de la paciente, el hallazgo de ovarios discretamente aumentados de tamaño para el periodo postmenopáusico es altamente congruente con esta patología, ya que la hipertecosis típicamente produce una hipertrofia estromal bilateral difusa sin formar masas tumorales circunscritas bien definidas^3,4,6.

A pesar de la probabilidad estadística de la hipertecosis, los signos repentinos de hiperandrogenismo severo en la postmenopausia obligan siempre a descartar un tumor productor de andrógenos, ya sea ovárico o suprarrenal. Entre las neoplasias ováricas se deben considerar los tumores del estroma y de los cordones sexuales (como los tumores de células de Sertoli-Leydig o androblastomas, y los tumores puros de células hiliares o de Leydig), así como tumores de células germinales (gonadoblastomas o teratomas inmaduros). Por parte de la esfera suprarrenal, el carcinoma suprarrenal es la causa maligna más temida, aunque extremadamente infrecuente, junto con los adenomas suprarrenales puros productores de andrógenos o los ganglioneuromas^1,3,7.

En este caso, la TC de abdomen identificó un nódulo adrenal izquierdo de 1,2 cm compatible con adenoma, lo que llevó al servicio de Ginecología a sugerir una probable causa suprarrenal del cuadro. Sin embargo, el perfil bioquímico de la paciente contradice esta hipótesis: los andrógenos de síntesis típicamente adrenal, como el DHEA-s (0,5-0,8 mmol/L) y la androstendiona (1,4-1,7 ng/mL), se encontraban estrictamente en rangos normales, y la actividad glucocorticoidea fue correctamente suprimida en el test de Nugent (1,6 µg/dL), descartando un síndrome de Cushing concomitante^1,5. Dado que los tumores suprarrenales secretores de testosterona pura son anomalías médicas excepcionales, el nódulo adrenal izquierdo debe ser catalogado, a priori, como un incidentaloma no funcionante, una condición cuya prevalencia aumenta de forma lineal con la edad de la población. A priori, en la mujer posmenopáusica el origen ovárico de la secreción de andrógenos es netamente más frecuente que el suprarrenal^3,5.

Para resolver la discordancia clínico-radiológica ante una historia clínica y exploración física no sugerentes de un hiperandrogenismo funcional previo y en ausencia de una imagen de neoplasia franca ovárica o suprarrenal, el algoritmo diagnóstico actual (Anexos, Figura 2) propone el uso de pruebas funcionales dinámicas y técnicas invasivas de localización. El siguiente paso clínico consiste en realizar una prueba de supresión con análogos de la GnRH, administrando una dosis depot de triptorelina y evaluando la testosterona basal y a las 3 semanas. Si la prueba resulta positiva (demostrando una supresión significativa de los niveles de testosterona), se confirma el origen ovárico del exceso androgénico, ya sea secundario a una hipertecosis ovárica o a un tumor ovárico diferenciado que mantiene respuesta a gonadotrofinas ^3,4,8.

En el escenario de que la lesión suprarrenal plantee dudas insostenibles o la supresión farmacológica sea equívoca en la revaluación radiológica, la estrategia de elección antes de programar una cirugía radical es confirmar el origen del exceso androgénico mediante un cateterismo combinado y simultáneo de las venas suprarrenales y gonadales, tal como se describe en el árbol de decisiones clínicas (Anexos, Figura 2)^3,9. Esta técnica permite medir los gradientes de concentración de testosterona directamente en los territorios de drenaje glandular, localizando con exactitud el foco emisor ⁹. Una vez confirmado el origen ovárico, el manejo definitivo de elección es la ooforectomía bilateral por vía laparoscópica o, en pacientes que rechacen la cirugía o presenten un riesgo quirúrgico inasumible por sus múltiples comorbilidades (diabetes tipo 1 de larga evolución con complicaciones vasculares y cardiopatía), el tratamiento médico crónico con análogos de la GnRH^1,3.

CONCLUSIONES

En conclusión, este caso ilustra la necesidad de mantener un elevado índice de sospecha clínica ante el hiperandrogenismo postmenopáusico. La presencia de un incidentaloma adrenal no debe sesgar el diagnóstico sin una correlación bioquímica estricta. El enfoque multidisciplinar y el empleo ordenado de pruebas dinámicas (supresión con GnRH) y radiología intervencionista (cateterismo venoso selectivo) resultan esenciales para guiar una terapéutica quirúrgica dirigida y segura.

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ANEXOS

Figura 1: Etiología del hiperandrogenismo en la menopausia (esquema de lista de causas funcionales y tumorales). Origen: Manual SEEN. Capítulo Hiperandrogenismo.

Figura 2: Algoritmo diagnóstico del hiperandrogenismo femenino en la mujer postmenopáusica (esquema decisional que integra la discordancia radiológica, el test de GnRH y el cateterismo venoso selectivo). Origen: Manual SEEN. Capítulo Hiperandrogenismo.