Eficacia del tratamiento con eltrombopag en función pobre plaquetar postrasplante: experiencia en nuestro centro

AUTORES

1. Laura Villarroya Martínez. Médico Residente de Hematología y Hemoterapia del H.U. Miguel Servet. Zaragoza, España.
2. María Sánchez Salamero. Médico Residente de Medicina de Familia y Comunitaria del H.C.U. Lozano Blesa. Zaragoza, España.
3. Laura Fernández Cuezva. Médico Residente de Hematología y Hemoterapia del H.U. Miguel Servet. Zaragoza, España.
4. Julián Carlos Segura-Nuez. Residente de Cirugía Ortopédica y Traumatología (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza, España.
5. Javier Adán Laguna. Médico Residente Cirugía Ortopédica y Traumatología del H.U. Miguel Servet. Zaragoza, España.
6. Francisco Javier de Miguel Bielsa. Residente de Cirugía Ortopédica y Traumatología (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza, España.

RESUMEN

Introducción: La función pobre medular (FPM) es una complicación grave y poco frecuente después de un trasplante de progenitores hematopoyéticos. Se define como la presencia de citopenia en al menos dos líneas celulares y/o necesidad de transfusiones más allá de los 28 días posteriores al trasplante, con quimerismo completo del donante y sin otras causas posibles.

Objetivos: Describir de forma retrospectiva el resultado del uso de Eltrombopag en pacientes sometidos a un trasplante de progenitores hematopoyéticos en nuestro centro entre los años 2016 y 2023.

Metodología: Estudio retrospectivo realizado en un centro entre los años 2016 y 2023, se analizó el uso de Eltrombopag en pacientes con trombocitopenia persistente después de un alotrasplante de progenitores hematopoyéticos.

Resultados: Se incluyeron 12 pacientes, la mayoría de los cuales recuperaron sus niveles de plaquetas con el tratamiento. No se reportaron efectos adversos graves, y el fármaco fue en general bien tolerado
Conclusiones: Los resultados de este estudio respaldan la eficacia y seguridad del uso de Eltrombopag en pacientes con FPM después de un trasplante de progenitores hematopoyéticos. Aunque se necesitan más estudios prospectivos para confirmar estos hallazgos, el uso de Eltrombopag parece ser una opción prometedora para estos pacientes.

PALABRAS CLAVE

Trombocitopenia, alotrasplante, eltrombopag

ABSTRACT

Introduction: Poor marrow function (MPF) is a serious and rare complication following hematopoietic stem cell transplantation. It is defined as the presence of cytopenia in at least two cell lines and/or the need for transfusions beyond 28 days post-transplant, with complete donor chimerism and no other possible causes.

Objectives: To retrospectively describe the outcome of Eltrombopag use in patients undergoing hematopoietic progenitor transplantation in our center between 2016 and 2023.

Methods: In a retrospective study conducted at one center between the years 2016 and 2023, the use of Eltrombopag in patients with persistent thrombocytopenia after allogeneic hematopoietic progenitor transplantation was analyzed.

Results: Twelve patients were included, most of whom recovered their platelet levels with treatment. No serious adverse effects were reported, and the drug was generally well tolerated

Conclusions: In conclusion, the results of this study support the efficacy and safety of using Eltrombopag in patients with MPF after stem cell transplantation. Although further prospective studies are needed to confirm these findings, the use of Eltrombopag appears to be a promising option for these patients.

KEY WORDS

Thrombocytopenia, allotransplantation, eltrombopag.

INTRODUCCIÓN

La función pobre medular (FPM) es una complicación grave y poco frecuente tras el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH).  La FPM se define como la citopenia de al menos dos líneas celulares y/o requerimientos transfusionales más allá del día +28 de TPH, con quimerismo completo del donante y sin recidiva ni otras causas (enfermedad injerto contra receptor) (EICR)), infecciones, toxicidad farmacológica, etc.

La etiología de la FPM es multifactorial. Se considera que hay un componente inmune importante por el cual el sistema inmune del paciente sería capaz de eliminar el del donante. Las células que están implicadas principalmente son las células inmunes residuales del paciente que actuarían frente a los progenitores hematopoyéticos (PH). Incluyendo en este grupo células NK, LT y LB a través de anticuerpos específicos frente a antígenos HLA del paciente. También se ha sugerido una falta de los LT reguladores. Por otro lado, influiría la inflamación crónica por INFgamma y TNFalfa, que impide proliferación que causaría apoptosis. Respuesta inmune no restringida al sistema mayor de histocompatibilidad. Para evitar esta complicación se han postulado numerosas estrategias pretrasplante, durante y posterior al TPH. En el momento pretrasplante hay que intentar evitar la aloinmunización de manera que se transfudan componentes sanguíneos irradiados en los meses previos. También es importante garantizar la calidad de los progenitores hematopoyéticos previo al TPH, asegurando un recuento óptimo de PH CD34+. En cuanto al donante, se debe intentar evitar diferencias HLA y seleccionar donantes más jóvenes. Tras el trasplante es importante evitar fármacos mielotóxicos, usando de rescate ácido folínico cuando se use profilaxis con metotrexato.

Eltrombopag es un agonista de los receptores de trombopoyetina (TPO-RA) que estimulan el receptor de la TPO (TPO-R) y, después activan la señalización descendente de JAK-STAT¹. De esta manera aumentan los megacariocitos de la médula ósea y el número de plaquetas en sangre periférica. A su vez, algunos estudios sugieren un efecto inmunomodulador simultáneo en este tipo de agonistas. Los TPO-RA tenían indicación inicialmente para tratamiento de segunda línea de trombocitopenia inmune primaria. Algunos estudios han mostrado resultados prometedores sobre su uso y eficacia en trombocitopenia tras el TPH².

OBJETIVO

Describir de forma retrospectiva el resultado del uso de Eltrombopag en pacientes sometidos a un trasplante de progenitores hematopoyéticos en nuestro centro entre los años 2016 y 2023.

MATERIAL Y MÉTODO

Se recogieron, de forma retrospectiva, datos de aquellos pacientes trasplantados que presentaron trombocitopenia persistente e iniciaron tratamiento con Eltrombopag en nuestro centro entre los años 2016 y 2023. Se definió función pobre de injerto la presencia de al menos dos citopenias importantes (hemoglobina <100 g/L, plaquetas <30 x10⁹/L, neutrófilos <1 x10⁹/L) mantenidas más de dos semanas, en pacientes con quimerismo completo del donante y en ausencia de EICR severo o recaída de la enfermedad de base. Centramos nuestro estudio en aquellos pacientes con función pobre plaquetar³.

RESULTADOS

Se incluyeron un total de 12 pacientes de nuestro centro. (Tabla 1) La media de edad de los pacientes fue de 44.2 años (19-65); el 66,66% eran hombres y el 33,33% mujeres. El tipo de trasplante recibido fue en el 8,33% trasplante autólogo, 16,66% haploidéntico y los nueve restantes (75%) trasplante alogénico. El 100% de los pacientes que recibieron trasplante alogénico presentaban quimerismo completo en el momento del inicio del tratamiento.  La mediana de cifra de plaquetas previa al inicio de Eltrombopag (EPAG) fue de 13.7 x10⁹/L [Rango 3 x10⁹/L – 57 x10⁹/L] (Figura 1). La dosis media de inicio de EPAG fue de 75 (50-150) mcg; con una dosis media máxima recibida de 100 (75-150) mg. Mientras que la duración media del tratamiento fue de 24 (0,33-96) semanas y la mediana del tiempo de respuesta fue de 90 (60-145) días, teniendo en cuenta únicamente a aquellos pacientes a los que se les suspende el tratamiento por recuperación hemoperiférica de la cifra de plaquetas y no por otras causas (efectos adversos, exitus, ni continuación de tratamiento en el momento actual). En tres (25%) pacientes se suspendió el tratamiento por exitus, siete (58,33%) por recuperación de cifras y los dos restantes (16,66%) continúan con la terapia en la actualidad. No se notificaron efectos adversos (hiperbilirrubinemia ni eventos trombóticos) en ninguno de los 12 pacientes incluidos. En dos (25%) de los ocho que recuperaron la cifra de plaquetas se realizó un boost de CD34+ seleccionadas.

CONCLUSIONES

Aunque se trata de un estudio con un número reducido de pacientes, los resultados de este trabajo apoyan la eficacia y seguridad del uso de Eltrombopag en este grupo de pacientes, ya que la mayoría recuperaron cifra de plaquetas y en ninguno se tuvo que suspender el tratamiento debido a efectos secundarios⁴. El eltrombopag es un fármaco bien tolerado, siendo la cefalea de leve a moderada el efecto secundario más frecuente. Los pacientes en tratamiento con este fármaco si que precisan monitorización de transaminasas hepáticas debido al riesgo de hepatotoxicidad. Es necesario fomentar la realización de estudios prospectivos con mayor nivel de evidencia científica.

BIBLIOGRAFÍA

1. Ahn HJ, Byun JM, Kim I, Youk J, Koh Y, Shin DY, et al. Eltrombopag for Post-Transplant Poor Graft Function in East Asian Patients. J Korean Med Sci. 2022;37(6):1–5.

2. Fu H, Zhang X, Han T, Mo X, Wang Y, Chen H, et al. Eltrombopag is an effective and safe therapy for refractory thrombocytopenia after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant [Internet]. 2019;54(8):1310–8.

3. Chen J, Wang H, Zhou J, Feng S. Advances in the understanding of poor graft function following allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. Ther Adv Hematol. 2020;11:1–13.

4. Marotta S, Marano L, Ricci P, Cacace F, Frieri C, Simeone L, et al. Eltrombopag for post-transplant cytopenias due to poor graft function. Bone Marrow Transplant. 2019;54(8):1346–53.

ANEXOS

Figura 1: Comparación de recuento plaquetario antes y después de tratamiento con Eltrombopag.

^{Nº: número, E: edad de trasplante, Enf: enfermedad, Tipo TPH: tipo de trasplante de progenitores hematopoyéticos, Acond: acondicionamientos, Plaq inicio: plaquetas antes de eltrombopag, Dmáx: dosis máxima, DIn: Dosis Inicial, Plaq post: plaquetas después de eltrombopag, BOOST: BOOST CD34, Tox: toxicidad. ENFERMEDAD LAM: leucemia aguda mieloide, AM: aplasia medular, LAL: leucemia aguda linfoblástica, MF: mielofibrosis, LNHF: linfoma no hodgkin folicular, LH: linfoma hodgkin, SMD: síndrome mielodisplásico, LMMC: leucemia mieloide mielomonocítica TIPO DE TPH : TASPE: Trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, ALOTPH: alotrasplante de progenitores hematopoyéticos, HAPLO: trasplante haploidéntico. ACONDICIONAMIENTO. BEA: carmustina, etopósido, citarabina, BUFLU 4: busulfán, fludarabina, CF-FLU-ICT: ciclofosfamida, fludarabina, CICLO-ICT: ciclosporina, FLUCy: fludarabina, ciclofosfamida, TBF: tiotepa, busulfán, fludarabina.}

Tabla 1. Resumen de las características de los pacientes.