Acondroplasia en la edad pediátrica. Revisión actualizada sobre clínica, diagnóstico y perspectivas de tratamiento

 

 

Nº de DOI:10.34896/RSI.2025.92.17.001

 

 

AUTORES

1. María Teresa García Castellanos. FEA pediatria. Hospital Miguel servet. Zaragoza. España.
2. Yaiza Tormo Sempere. FEA Pediatría. Hospital Miguel Servet. Zaragoza. España.
3. Inés Romagosa Sánchez-Monge. Pediatría de Atención Primaria. Centro de Salud Colmenar Viejo Sur. Colmenar Viejo. Madrid. España.
4. Alejandro Jiménez Fernández. FEA Pediatría. Centro de Salud Cintruénigo. Hospital Reina Sofia. Navarra. España.
5. Javier Romanos Pérez. FEA Traumatología. Hospital Royo Villanova. Zaragoza. España

 

RESUMEN

La acondroplasia es la displasia esquelética más frecuente y está causada por una variante patogénica heterocigota en el gen FGFR3. Asocia talla baja desproporcionada con acortamiento rizomélico de las extremidades, macrocefalia, y otras comorbilidades, como estenosis espinal. Es de gran importancia el seguimiento multidisciplinario en centros de referencia para un mejor manejo de las comorbilidades asociadas. En los últimos años han aparecido nuevos tratamientos como vosoritida o infigratinib que muestran a corto plazo mejoras en parámetros de crecimiento y ofrecen una alternativa prometedora, que habrá que seguir a largo plazo.

El objetivo de este trabajo es recopilar los aspectos más importantes de la acondroplasia y ofrecer un resumen de las principales recomendaciones de los distintos consensos y guías internacionales. Además, pretende ofrecer información sobre los más recientes tratamientos de la enfermedad. Para ello, hemos realizado una búsqueda bibliográfica empleando bases de datos científicas como PubMed, Scopus y Google Scholar, utilizando palabras clave como «acondroplasia», «FGFR3», «displasia esquelética» y «vosoritida». Se seleccionaron artículos recientes, revisiones sistemáticas y guías clínicas publicadas en los últimos años.

Como conclusión, la acondroplasia debe ser seguida en un centro de referencia, o en su defecto, por profesionales con conocimiento en acondroplasia, de manera multidisciplinar. En la actualidad se están desarrollando fármacos prometedores en el tratamiento de esta patología.

PALABRAS CLAVE

Acondroplasia, displasia esquelética, FGF3, Vosoritida.

ABSTRACT

Achondroplasia is the most common skeletal dysplasia and is caused by a heterozygous pathogenic variant in the FGFR3 gene. It is associated with disproportionate short stature, rhizomelic limb shortening, macrocephaly, and other comorbidities such as spinal stenosis. Multidisciplinary follow-up in specialized centers is crucial for optimal management of associated complications. In recent years, new treatments such as vosoritide and infigratinib have shown short-term improvements in growth parameters and represent promising alternatives that require long-term monitoring.

The aim of this work is to summarize the most important aspects of achondroplasia and to provide an overview of the main recommendations from various international guidelines and consensus statements. Additionally, it seeks to offer up-to-date information on the latest treatment options. A bibliographic search was conducted using scientific databases such as PubMed, Scopus, and Google Scholar, with keywords including «achondroplasia,» «FGFR3,» «skeletal dysplasia,» and «vosoritide.» Recent articles, systematic reviews, and clinical guidelines published in recent years were selected.

Achondroplasia should be monitored in a reference center or, alternatively, by healthcare professionals with expertise in the condition, through a multidisciplinary approach. Promising drugs for the treatment of this disorder are currently under development.

KEYWORDS

Achondroplasia, skeletal dysplasia, FGFR3, vosoritide.

INTRODUCCIÓN

La acondroplasia es la displasia esquelética más frecuente. Su incidencia es aproximadamente de 1 caso por 10.000-30.000 nacidos vivos¹. Este tipo de displasia es causada por una variante patogénica heterocigótica en el gen FGFR3 en el cromosoma 4p16.3².

La acondroplasia causa una serie de comorbilidades esqueléticas derivadas de una osificación endocondral anormal (huesos largos y esqueleto axial). Produce un fenotipo característico con estatura baja desproporcionada con un acortamiento rizomélico de las extremidades Las personas afectadas presentan macrocefalia, frente prominente, hipoplasia del tercio medio facial y manos con una apariencia triangular¹.

Las personas con acondroplasia pueden sufrir complicaciones graves a lo largo de su vida, como la estenosis del foramen magnum que puede provocar la compresión del tronco encefálico y la médula espinal, ocasionando muerte súbita³.

Otras complicaciones ortopédicas graves y comunes incluyen deformidades espinales y genu varo, que pueden causar dolor y movilidad limitada. Las personas también pueden experimentar trastornos respiratorios del sueño, complicaciones otorrinolaringológicas y maloclusión dental, entre otras⁴. La evidencia sugiere que la acondroplasia también conlleva un mayor riesgo de muerte prematura y la

Por lo tanto, la acondroplasia requiere un seguimiento multidisciplinario con el objetivo de prevenir y controlar las complicaciones, mejorar la calidad de vida y promover la autonomía y la inclusión social de las personas afectadas¹.

En los últimos años se han actualizado las últimas guías clínicas disponibles sobre acondroplasia, se ha optimizado el estudio genético de su etiología y han aparecido nuevos tratamientos médicos, a priori prometedores, de acuerdo con los resultados arrojados por los estudios disponibles.

ETIOLOGÍA:

Este tipo de displasia es causada por una variante patogénica heterocigótica en el gen FGFR3 en el cromosoma 4p16.3². Este gen codifica el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3), y la variante patogénica implica la ganancia de función de dicho receptor FGFR3, a través de la activación permanente de la vía de señalización de MAPK, sin necesidad de ligando, inhibiendo la proliferación y diferenciación de condrocitos en la placa de crecimiento; lo que ocasiona que las placas de crecimiento de huesos largos se desarrollen menos, dando lugar a una talla baja^2,6.

DIAGNÓSTICO:

La sospecha diagnóstica puede llevarse a cabo de forma prenatal, a través de hallazgos ecográficos sugerentes o de forma postnatal a través de las manifestaciones clínicas. Dicha sospecha debe confirmarse mediante estudio genético.

Diagnóstico Prenatal:

El diagnóstico prenatal de acondroplasia está indicado en fetos con antecedentes familiares de acondroplasia o hallazgos ecográficos sugestivos de dicha displasia. Los hallazgos ecográficos generalmente no son evidentes hasta las 24 semanas de gestación y suelen ser sutiles. Esto suele dar lugar a un diagnóstico prenatal tardío en el tercer trimestre, más allá de la ecografía de rutina realizada a las 20 semanas, cuando se realiza una ecografía por otras razones. Se recomienda que si se realizan pruebas genéticas por anomalías ecográficas que sugieren acondroplasia antes de las 24 semanas de gestación deben considerar otras displasias esqueléticas más graves e incluir pruebas para ellas^1,7,8.

Las características ecográficas sugestivas de acondroplasia son longitud fetal estimada disminuida con extremidades cortas, arqueamiento femoral y desaceleración del crecimiento del fémur a partir de las 26 semanas, una relación entre la longitud del fémur y la longitud del pie de menos de 1, braquidactilia con configuración de tridente de la mano, cavidad torácica estrecha en ausencia de hipoplasia pulmonar, facies distintiva (protuberancia frontal, hipoplasia del tercio medio facial y puente nasal plano), alas ilíacas cuadradas y polihidramnios^1,9. La prueba genética prenatal es posible mediante muestreo de vellosidades coriónicas a partir de las 12 semanas o amniocentesis a partir de las 16 semanas. Actualmente se están probando métodos no invasivos para detectar variantes patógenas del FGFR3 a partir de ADN fetal extraído de sangre materna (en madres sin acondroplasia) como alternativa a la amniocentesis^1,7.

Una vez confirmado el diagnóstico, es recomendable realizar una consulta prenatal con un genetista clínico y un pediatra con experiencia en acondroplasia una vez que se sospecha la afección en el feto para obtener información precisa¹.

Diagnóstico Postnatal y manifestaciones clínicas^1,8:

Debido a que la ecografía morfológica se realiza en la semana 20 de gestación, no es raro que los primeros signos de acondroplasia se reconozcan después del parto, en la sala de recién nacidos o en una primera visita de control del niño. No existen unos criterios diagnósticos clínicos formales, Sin embargo, existen rasgos fenotípicos y radiológicos característicos que sugieren acondroplasia:

• Talla baja disarmónica con extremidades cortas y desproporción rizomiélica, consistente en acortamiento proximal de las extremidades a nivel de húmero y fémur de manera uniforme, y con gravedad variable. En el recién nacido a menudo se observan pliegues cutáneos redundantes en la parte superior de brazos y muslos.
• Macrocefalia: el tamaño de la cabeza suele ser grande al nacer, manteniéndose así durante toda la vida. Presentan además una prominencia frontal y parietal variable, y la fontanela anterior suele ser más grande de lo habitual, persistiendo abierta hasta los 5-6 años de edad, de manera frecuente.
• Hipoplasia mediofacial resulta en el aplanamiento de toda la parte media de la cara y un puente nasal plano, una espina nasal corta y anteversión de la nariz.
• Tórax más pequeño de lo normal con costillas excesivamente distensibles, que provoca un movimiento paradójico durante la inspiración, que a menudo se malinterpreta como retracciones que reflejan dificultad respiratoria.
• Cifosis toracolumbar. Prácticamente todos los bebés desarrollan una cifosis toracolumbar dinámica en la infancia, pero esta no está presente al nacer y se suele resolver espontáneamente, aunque aproximadamente entre 10 y 15 % de los adultos presentan una cifosis angular fija.
• Hiperlordosis lumbar que surge al comenzar a caminar.
• Extensión limitada del codo. A diferencia de la mayoría de las demás articulaciones, los codos son rígidos y pueden, con la edad, volverse progresivamente más rígidos.
• Dedos cortos y manos en tridente
• Hiperlaxitud articular de caderas y rodillas.
• Arqueamiento del segmento mesial de las piernas. Este arqueamiento no es congénito. Suele aparecer en la primera infancia y puede progresar a un ritmo y una extensión impredecibles hasta completar el crecimiento.
• Hipotonía. La mayoría de los bebés con acondroplasia son hipotónicos. La combinación de hiperlaxitud articular e hipotonía hace que muchos bebés parezcan particularmente flácidos.

 

De cara a apoyar la sospecha clínica se deben obtener radiografías del cráneo anteroposterior y lateral, la columna toracolumbar lateral, el tórax anteroposterior y lateral, el abdomen y la pelvis, la cara anteroposterior de cada hueso largo de las extremidades superiores e inferiores, y la cara anteroposterior de la mano izquierda: Las características radiográficas de la acondroplasia son una forma cuadrada de la pelvis con acetábulo horizontal y estrechamiento de la escotadura sacrociática, pedículos cortos de las vértebras con estrechamiento interpedicular desde la parte torácica inferior. a través de la región lumbar, acortamiento rizomélico de los huesos largos, radiolucidez femoral proximal y una forma característica de chevron de las epífisis femorales distales, cifosis toracolumbar y acortamiento de las falanges proximales y medias^1,9.

Diagnóstico genético:

El diagnóstico de acondroplasia se basa en características clínicas y de imagen, pero las pruebas genéticas son necesarias para la confirmación molecular y el asesoramiento genético reproductivo.

El 99 % de los pacientes presentan la variante heterocigota c.1138G>A y el 1 % la variante c.1138G>C en el gen FGFR3.^1,10 Su herencia es autosómico dominante, con una penetrancia del 100 %. En el 80 % de los casos, la enfermedad está causada por una variante de novo, no heredada de los progenitores, y asociada a una edad paterna avanzada (generalmente > 35 años)^1,8.

Si uno de los padres tiene acondroplasia, la probabilidad de transmitir la acondroplasia a la descendencia es del 50%, si ambos padres la tienen, hay un 25% de probabilidad de tener un hijo sano, un 50% de probabilidad de transmitir la acondroplasia al hijo y un 25% de probabilidad de que el hijo tenga una forma doble dominante letal de la enfermedad¹⁰.

Si tras buscar confirmación molecular, no se encontrará una de estas mutaciones descritas, estaría justificada la realización de un análisis adicional del FGFR3, ya que se han documentado previamente casos ocasionales de otras variantes patogénicas del FGFR3^{8, 10}. En presentaciones atípicas, se pueden utilizar técnicas de secuenciación de próxima generación, como paneles de genes de displasia esquelética, secuenciación clínica del exoma o secuenciación completa del exoma¹.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Algunos de los diagnósticos diferenciales más frecuentes son:

Condiciones alélicas: distintas mutaciones en FGFR3 pueden causar una serie de enfermedades relacionadas con características compartidas y que difieren principalmente en gravedad⁷.

• Hipocondroplasia: es similar a la acondroplasia pero más leve; estatura baja con acortamiento rizomélico, pero sin rasgos faciales marcados^8,10,11
• Displasia tanatofórica: letal en el periodo neonatal. Macrocefalia extrema, micromelia, tórax estrecho. Se debe a mutaciones graves en FGF3^8,12
• Displasia de SADDAN: Acondroplasia grave con retraso en el desarrollo y acantosis nigricans⁸

 

Otras condiciones:

• Pseudoacondroplasia: estatura baja con acortamiento rizomélico, pero sin rasgos faciales marcados. Se debe a mutaciones en el gen COMP¹³.
• Displasia diastrófica talla baja desproporcionada con deformidades articulares, contracturas, dedos en mecedora “orejas en coliflor”. Se debe a mutaciones en el gen SLC26A2¹⁴.
• Síndrome de Morquio (Mucopolisacaridosis IV): Baja estatura, cifoescoliosis, movilidad articular aumentada, sin afectación cognitiva. Cornea opaca¹⁵.
• Síndrome de Seckel: Enanismo proporcionado o desproporcionado, microcefalia severa, rostro en pico de pájaro, retraso mental. Autosómico recesivo¹⁶.

 

SEGUIMIENTO Y COMORBILIDADES ASOCIADAS:

Se requiere un seguimiento multidisciplinar y proactivo, a ser posible en un centro de referencia, desde su diagnóstico ya que la acondroplasia se asocia con mayor morbilidad, complicaciones potencialmente mortales y menor calidad de vida debido a deficiencias funcionales y psicosociales. Este seguimiento no solo debe abarcar la edad pediátrica, sino también la vida adulta, incluyendo asesoramiento genético y gestión del embarazo^1,8.

En las últimas guías, actualizaciones y consenso de expertos se ofrecen recomendaciones sobre su seguimiento y cronogramas para la supervisión de la salud de las personas con acondroplasia a lo largo de la vida^1,6,7,8.

En la primera infancia existen 2 principales preocupaciones que requieren seguimiento estrecho que son la estenosis de la unión craneocervical y la restricción pulmonar precoz⁸.

Estenosis de la unión craneocervical: estos pacientes presentan un crecimiento disminuido de la base del cráneo, y un foramen magnum pequeño, ocasionando una reducción del espacio disponible. Se ha postulado que al tener un menor espacio existe un riesgo aumentado de compresión de la médula espinal a este nivel y compresión de arterias vertebrales en la unión craneocervical que pueden provocar hipoxia, episodios de apnea y mayor riesgo de muerte súbita. Se han descrito predictores de riesgo tales como: foramen magno pequeño en comparación con estándares de acondroplasia, presencia de hiperreflexia/clonus y/o hipopnea/apnea en polisomnografía. De ahí, que se recomiende la evaluación precoz mediante exploración neurológica, prueba de imagen (TAC vs RMN según disponibilidad) y polisomnografía con el fin de identificar pacientes de riesgo. En aquellos pacientes que tras la evaluación se objetiva compresión medular se debe proceder a descompresión quirúrgica suboccipital urgente. Es importante también incidir en la prevención mediante precauciones para evitar lesión de la unión craneocervical extremando el cuidado en transferencias con cabeza y cuello, usar asiento infantil con respaldo firme, y emplear un sistema de retención infantil orientado hacia atrás durante el mayor tiempo posible, evitar uso de columpios…^6,8.

Aunque el riesgo de muerte súbita por compresión craneocervical disminuye después del primer año de vida, el foramen magnum sigue siendo pequeño, manteniéndose un riesgo residual de daño medular. La mielopatía cervical alta puede aparecer a cualquier edad, aunque es más frecuente en la infancia por el crecimiento continuo y por la mayor incidencia de traumatismos. Es importante la educación de familias sobre actividades de riesgo elevado, quedando desaconsejados deportes como trampolín, gimnasia con saltos, artes marciales con contacto, fútbol americano, rugby, esquí alpino, cabezazos en fútbol…⁸.

Enfermedad pulmonar restrictiva⁸: estos lactantes suelen tener el tórax pequeño con mayor distensibilidad de la caja torácica que se manifiesta como un movimiento paradójico inspiratorio y presentan con frecuencia leves deformidades torácicas como hendiduras laterales y pectus excavatum. Todo ello puede resultar en volúmenes pulmonares efectivos más pequeños y en una pequeña proporción, puede provocar hipoxemia crónica, que si es lo suficientemente grave puede asociar retraso del crecimiento e insuficiencia respiratoria si no se trata. El diagnostico de esta situación clínica se basa en signos clínicos como distrés respiratorio, dificultades en alimentación, retraso crecimiento, estudios de oximetría y comparación de circunferencia torácica con estándares de acondroplasia. La polisomnografía puede ayudar a detectar desaturaciones sugestivas de restricción pulmonar. En pacientes en los que se detecte un patrón restrictivo o hipoxemia crónica deben ser remitidos a neumología pediátrica pues pueden requerir tratamiento como oxigenoterapia y en casos más graves traqueostomía, que suelen ser medidas temporales.

Desarrollo psicomotor: la función cognitiva es normal en la mayoría de las personas con acondroplasia aunque desde hace tiempo se reconoce que los retrasos del desarrollo, especialmente en el área motora, son comunes^1,6,8. La edad mediana para caminar de forma independiente es de aproximadamente 18 o 19 meses, aunque hay una amplia variabilidad⁸.

Otros riesgos neurológicos:

• Macrocefalia e hidrocefalia: en estos pacientes es importante diferenciar entre macrocefalia benigna de hidrocefalia clínicamente significativa, para ello es clave la evaluación y seguimiento del perímetro cefálico regularmente hasta los 5-6 años, comparando con estándares de acondroplasia. El uso de curvas estándares de población general puede generar falsas alarmas⁸. Según estudios recientes como el de la incidencia actual de hidrocefalia que requiere tratamiento se encuentra entre el 3-5%¹⁷. Si se objetiva aumento importante del perímetro craneal, fontanela abultada, irritabilidad, retraso del desarrollo estaría indicada una prueba de imagen cerebral⁶.

 

En aquellas hidrocefalias que requieren tratamiento, se suele llevar a cabo una derivación ventriculoperitoneal, aunque hay otras intervenciones como foramenotomia yugular o tercera ventriculostomia⁷. El líquido extraaxial benigno y la ventriculomegalia asintomática visualizados en RM no deben interpretarse erróneamente como indicativos de la necesidad de colocar una derivación⁶.

• Epilepsia: las convulsiones ocasionalmente se presentan en personas con apnea. En lactantes, la apnea puede deberse a diversas causas: secundarias a anomalías en la unión craneocervical y la consiguiente anomalía del control respiratorio central; convulsiones primarias; obstrucción de las vías respiratorias relacionada con macrocefalia e hipotonía o reflujo gastroesofágico⁸.

 

Problemas otorrinolaringológicos:

• Apnea obstructiva los niños y adultos con acondroplasia presentan una alta frecuencia de apnea obstructiva del sueño (50-80% de niños y 60 % de adultos)⁷, pudiéndose presentar a cualquier edad. La evaluación se basa en la anamnesis, evaluación de la gravedad de la hipoplasia del tercio medio facial, el grado de hipertrofia amigdalina y la evidencia de permeabilidad de las fosas nasales. La polisomnografía documentará objetivamente la presencia y la gravedad de la apnea obstructiva y los trastornos respiratorios, y suele ser la primera prueba de elección, siendo aconsejable su realización antes del año de edad o al primer signo de trastorno del sueño (lo que ocurra antes).⁷ En cuanto al manejo, en niños se recomienda que sea gradual, comenzando con una adenoidectomía con o sin amigdalectomía. A los 2-4 meses después de la cirugía debería realizarse una polisomnografía ya que en muchos casos la obstrucción persiste y requiere tratamiento adicional siendo de elección el uso de presión positiva en la vía aérea (CPAP, BIPAP)^7,8. En adultos, la presión positiva en las vías respiratorias suele ser la intervención principal y más importante⁸.
• Disfunción del oído medio es muy común tanto en niños como en adultos con acondroplasia (50-70%)¹⁸ debido al mal funcionamiento de las trompas de Eustaquio con orientación anormal y al crecimiento anómalo del condrocráneo, lo que contribuye a una mayor incidencia de otitis media recurrente y una mayor frecuencia de pérdida auditiva (38- 60% en esta población), siendo importante su detección precoz sobre todo en la infancia para evitar problemas de adquisición del lenguaje^7-8. Todos estos pacientes deben someterse a una evaluación audiológica al nacer, si hay signos y síntomas indicativos, o en cualquier caso no más tarde de los 5 años de edad. La evaluación auditiva conductual formal y la timpanometría deben completarse alrededor del año de edad y sería aconsejable repetirse al menos una vez al año, al menos hasta la edad escolar.¹⁹ Dado que el manejo médico de la disfunción del oído medio suele ser ineficaz, la miringotomía y colocación de tubos de drenaje suelen ser adecuados. Estos tubos generalmente se necesitarán al menos hasta los 7-8 años de edad. Existe un aumento en la incidencia de dehiscencia del bulbo yugular en el espacio del oído medio que puede causar pérdida auditiva unilateral persistente⁸.

 

Patología ortopédica:

• Cifosis toracolumbar: hasta un 90 % de los menores de un año presentan cifosis en la unión toracolumbar que en la mayoría de casos se resuelve espontáneamente al comenzar la función ortógrada^6,7,8. 10-15 % de los adultos presentan una cifosis angular fija con alto riesgo de consecuencias neurológicas significativas por el anclaje de la medula espinal con el crecimiento. Los pacientes deben ser evaluados clínicamente y, si la cifosis toracolumbar es pronunciada, deben realizarse radiografías al inicio y durante su seguimiento posteriormente según la evolución clínica^6,7. Se recomiendan medidas para prevenir la progresión de la cifosis, tales como promover el decúbito prono” tummy time” evitar la posición sentada sin apoyo en menores de 15 meses…, que han demostrado ser eficaces⁷. En aquellos pacientes que acaban desarrollando una curvatura fija, si es leve, se puede recurrir al uso temprano de una ortesis toracolumbosacra modificada. En aquellos casos que pese a estas medidas progresa la cifosis, se recomienda el tratamiento quirúrgico mediante artrodesis espinal con instrumentación⁸.
• Hiperlordosis lumbar: es común en estos pacientes cuando comienzan a ponerse de pie y caminar. En general es asintomática y no requiere tratamiento. En casos marcados puede ocasionar dolor o mayor riesgo de estenosis espinal sintomática en la adolescencia o edad adulta; en esos casos puede ser beneficioso la rehabilitación y valoración ortopédica especializada^7-8.
• Claudicación espinal intermitente (neurogénica): es común en niños mayores y adultos jóvenes con acondroplasia. Los síntomas pueden incluir hormigueo inducido por el ejercicio, entumecimiento, dolor o sensación de pesadez en las piernas que se desencadenan con actividades en posición vertical y se resuelve con el descanso. Este fenómeno probablemente se origina por cambios en el flujo sanguíneo asociados al ejercicio, lo que provoca una isquemia transitoria de las raíces nerviosas. Por tanto, su manejo consiste en intervenciones como pérdida de peso y ejercicios de rehabilitación para prevenir hiperlordosis⁸.
• Estenosis lumbosacra: todos los pacientes con acondroplasia tienen estenosis espinal. En casos severos la compresión ósea puede afectar las raíces nerviosas, la médula espinal o la cauda equina, apareciendo clínica de mielopatía que no desaparece con el descanso (a diferencia de la claudicación neurogénica) como debilidad persistente en las piernas, deterioro de la motricidad, incontinencia urinaria o fecal, anomalías en exploración neurológica evidentes en reposo: asimetría fuerza extremidades inferiores, debilidad, reflejos anormales…^7,8 La presencia de estos signos debe motivar la realización de estudios de neuroimagen, siendo la RMN de elección según el consenso internacional de Savarirayan et al⁷. El tratamiento quirúrgico generalmente consiste en una laminectomía posterior extensa y amplio, y debe realizarse cuando aparezcan síntomas, que suele ocurrir en la 4º-5º década de la vida⁸.
• Patología de las extremidades inferiores:
  • Hiperlaxitud de rodillas con genu recurvatum e inestabilidad⁸
  • Genu varo que empeora con la edad y afecta al 40-70% de casos^19-20. Puede ir asociado o no a torsión tibial interna y genu recurvatum⁸. Los síntomas más comunes son dolor de rodilla con la actividad y limitación de la actividad física, siendo raro el desarrollo de artrosis^7-8. Se recomienda evaluación periódica del alineamiento de las extremidades inferiores en distintas posiciones y durante la marcha. Si se sospecha deformidad angular se debe realizar radiografías anteroposteriores en bipedestación de toda la longitud de ambas piernas⁶. Según Savarirayan et al⁷ las indicaciones quirúrgicas para la corrección de esta deformidad angular son: dolor persistente medial o lateral alrededor de la rodilla, inestabilidad y alteraciones de la marcha que afecten la funcionalidad. En aquellos pacientes que requieran cirugía se suele realizar una osteotomía valgizante y derotadora de la tibia proximal y acortamiento del peroné para tensionar el ligamento lateral⁸.
• Patología de las extremidades superiores:
• Hipermovilidad del hombro es prácticamente constante en individuos con acondroplasia y se debe a la forma inusual de la cabeza humeral, lo que permite una subluxación anteroinferior fuera de la cavidad glenoidea. Se recomienda evitar ejercicios tales como natación estilo mariposa y levantamiento de peso muerto⁸.
• Rigidez a nivel del codo, con desarrollo de limitación de extensión del mismo desde la infancia, lo que resulta en un acortamiento funcional adicional de los brazos. El tratamiento quirúrgico casi nunca es apropiado, a menos que se elija el alargamiento humeral por problemas de alcance para permitir una mayor independencia^7,8.
• Hipermovilidad de las muñecas⁸:

 

Patología bucodental: presentan con mayor frecuencia maloclusión dental (mordida abierta, invertida, estrechamiento palatino, apiñamiento dental) secundario a la hipoplasia de las estructuras faciales medias. La mayoría de pacientes se benefician de tratamiento ortodóncico. Se recomienda una revisión multidisciplinaria de los niños con acondroplasia a los 5–6 años de edad que incluya especialista en ortodoncia y ORL^1,7,8.

Patología cardiovascular: Las personas con acondroplasia tienen mayor riesgo de mortalidad durante toda la vida, destacando el mayor riesgo por mortalidad cardiovascular, habiendo evidencia de que las muertes por causa cardiaca fueron diez veces más frecuentes de lo esperado en adultos jóvenes,⁸ y que la esperanza de vida en estos pacientes puede verse reducida con una mortalidad 10 años antes que la población general debido al mayor riesgo cardiovascular¹. Esto podría deberse a efectos directos del gen FGFR3 sobre el sistema cardiovascular y factores indirectos como obesidad, baja actividad física y hábitos de vida menos saludables⁸. El funcionamiento y la salud pueden deteriorarse considerablemente en la cuarta década de la vida¹.

Aspectos psicosociales: La acondroplasia puede tener un impacto emocional negativo en la vida de las personas afectas y sus familias. Todos ellos deben recibir apoyo psicológico por parte de profesionales de la salud, Las necesidades prácticas, psicosociales y personales deben considerarse y evaluarse antes de cualquier cambio en la vida de una persona con acondroplasia⁷.

 

Crecimiento:

PESO E ÍNDICE DE MASA CORPORAL:

En los primeros años de vida puede existir fallo de medro por dificultades en la alimentación secundarios a taquipnea, reflujo gastroesofágico o hipotonía. Sin embargo, en edades más avanzadas, la obesidad es común, incluso más que en la población general, lo que puede agravar complicaciones neurológicas y ortopédicas, por lo que a todos estos pacientes se debe vigilar la evolución del peso y el índice de masa corporal, siempre comprando con las curvas específicas para acondroplasia, y se debe recomendar alimentación saludable y actividad física^1,6,7,8.

 

LONGITUD/TALLA:

En cuanto a la talla, la longitud al nacer puede ser normal produciéndose un hipocrecimiento lineal postnatal progresivo. Todos los individuos afectados presentan una talla baja de moderada a severa. En varones adultos, el rango de estatura promedio es de 120 a 145 cm, y en mujeres adultas, es de 115 a 137 cm; lo que corresponde a unas 6-7 desviaciones estándar (DE) por debajo de la población general. Para el seguimiento antropométrico de estos pacientes deben usarse curvas de crecimiento específicas para acondroplasia.^1,8 Las más recientes y recomendadas para el seguimiento son las de Neumeyer et al²¹. La talla sentada es cercana a la normalidad.

En cuanto al tratamiento, no existe actualmente ningún tratamiento que revierta completamente el efecto de la acondroplasia sobre el crecimiento. A través de este documento, revisamos los tratamientos disponibles a día de hoy y los estudios disponibles.

• Hormona de crecimiento subcutánea diaria: Se han publicado múltiples estudios sobre el uso de esta hormona en niños con acondroplasia, en los que generalmente se observa un aumento temporal de la velocidad de crecimiento, pero este efecto disminuye con el tiempo. En el estudio de Harada et al²²

 

reportaron una ganancia de talla adulta de +2,8 cm en mujeres y +3,5 cm en hombres. La terapia con hormona del crecimiento ha sido aprobada en Japón, pero no hay clara evidencia de que tenga un efecto relevante y este enfoque ya no está indicado^1,7,8.

• Alargamiento de extremidades es una terapia controvertida promovido en algunos países y no recomendado en otros, variando también las indicaciones, edad de realización y la técnica quirúrgica a nivel internacional^1,7. Suele realizarse mediante osteotomías y fijadores externos para la distracción ósea gradual. Se han descrito aumentos de estatura de 25 cm o más, pero es un proceso largo, complejo y con alta tasa de complicaciones⁸. El alargamiento de las extremidades inferiores busca aumentar la longitud de las mismas, mejorando así el peso en posición de pie, las proporciones corporales, el funcionamiento y la calidad de vida que dependen del segmento inferior del cuerpo. Mientras que el alargamiento de las extremidades superiores aumentaría la longitud y la envergadura de los brazos, mejorando las proporciones corporales, la función y la calidad de vida que dependen de ellas¹. En una revisión sistemática realizada por Murton MC et al³ se incluyeron 5 estudios observacionales relacionados con la cirugía de alargamiento de extremidades y se observó un aumento significativo en la estatura (10–30 cm), pero implicó un alto riesgo de complicaciones (infecciones, problemas ortopédicos) y el impacto en la calidad de vida fue mixto: algunos reportaron mejor autoestima, otros dolor persistente y disminución en movilidad.
• Fármacos dirigidos al receptor FGFR3: Para bloquear su activación, inhibir su vía de señalización intracelular o aumentar su recambio.
• Vosoritide (Voxzogo)¹: Análogo del péptido natriurético tipo C, recientemente descubierto. Al unirse a su receptor, inhibe la vía MAPK (activada por el producto de la variante patogénica del gen FGFR3) a nivel de RAF-1, aumenta la proliferación y diferenciación de los condrocitos en la epífisis. La vosoritida fue autorizada en 2021 por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento de pacientes con acondroplasia confirmada mediante pruebas genéticas, de 2 o más años de edad y antes del cierre epifisario. Su administración es una vez al día vía subcutánea a una dosis de 15 mcg/kg/día. Se debe controlar periódicamente la altura y el peso del paciente mientras este con este tratamiento, el cual, debe suspenderse si la velocidad de crecimiento lineal supera los 1,5 cm por año o una vez que se produzca el cierre epifisario. Los eventos adversos más frecuentes fueron reacciones leves y transitorias en el lugar de la inyección, vómitos y descensos transitorios de la presión arterial, generalmente asintomáticos y de resolución espontánea. Los estudios realizados hasta ahora muestran resultados favorables, tanto en seguridad como en eficacia (Anexo I, tabla con principales estudios/publicaciones disponibles)^23-28. No obstante, es necesario ver resultados a largo plazo.
• Navepegritide -TransCon CNP: Péptido natriurético con una vida media más larga, actualmente en ensayos de fase II-III, que se administra por vía subcutánea una vez a la semana. En el estudio en desarrollo, la muestra está constituida por 57 niños con acondroplasia de 2 a 10 años con aparentes mejoras en crecimiento y canal espinal hasta el momento actual²⁹.
• Recifercept (FGFR3 soluble): Ligando del FGF para prevenir su unión al FGFR3, se encuentra actualmente en estudio en un ensayo de fase II que muestra resultados prometedores tanto en términos de deformidades esqueléticas y obesidad con la administración temprana¹.
• Infigratinib: Inhibidor de la tirosina quinasa de FGFR3, administrado por vía oral, que bloquea las vías de señalización intracelular de los receptores de la familia FGFR. Se ha llevado a cabo un ensayo que incluye 72 niños con acondroplasia, en fase II y los resultados hablan de no aparición de efectos adversos graves y aumento de velocidad de crecimiento, disminuyendo la relación entre los segmentos corporales superior e inferior a los 18 mese³⁰. Actualmente el ensayo está comenzando la fase III (PROPEL3).
• SEGUIMIENTO A LO LARGO DE LA VIDA^1,6,7:

 

Seguimiento en el periodo de lactante (nacimiento-2 años): seguimiento estrecho, cada 2 o 4 meses.

• Antropometría y proporciones corporales con integración en las curvas de crecimiento del paciente y comparación con tablas específicas para personas con acondroplasia en la población europea.
• Vigilancia desde el punto de vista neurológico. Los pacientes con acondroplasia tienen mayor riesgo de complicaciones neurológicas: estenosis del foramen magnum, apnea central del sueño, con una incidencia superior de muerte súbita en el primer año de vida en comparación con la población general, por lo que se recomienda:
  • Examen neurológico y del desarrollo psicomotor periódico, atendiendo a sus peculiaridades no patológicas.
  • Medición del perímetro cefálico de forma periódica y evaluación de fontanelas.
  • Polisomnografía antes del primer año de vida o ante cualquier signo de problema del sueño o apnea (preferiblemente lo más precoz posible, incluso antes del primer mes de vida).
  • Se recomiendan prueba de neuroimagen (TC o RMN según disponibilidad, pero preferiblemente RMN) entre los 6 meses y 1 año de edad y en presencia de signos o síntomas neurológicos.
  • Consejos de prevención de lesión cervical.
  • Derivación a neurología/neurocirugía si síntomas compatibles con estenosis del foramen magnum para considerar la descompresión quirúrgica, hallazgos anormales en la evaluación neurológica, aumento de peso deficiente inexplicable, resultados anormales de polisomnografía, imágenes que muestren un foramen magnum pequeño, deformación sustancial de la médula espinal cervical superior o falta de líquido cefalorraquídeo alrededor de la médula espinal.
• Evaluaciones anuales de oído, nariz y garganta. Asegurarnos de un adecuado cribado audiológico neonatal. Valoración audiológica. Según la guía de la Asociación Americana de Pediatría⁶ se recomienda la realización de una audiometría conductual a los 9-12 meses y luego idealmente de forma anual.
• Consejo genético si no se ha realizado al diagnóstico.
• Dar información sobre grupos de apoyo o apoyo psicológico para la familia, si lo precisan.
• Atención temprana (sobre todo de los 0-6 años):
• Motricidad gruesa: se recomienda fisioterapia con el fin de lograr una motricidad gruesa adecuada para la edad y prevenir posibles complicaciones.
• Motricidad fina: mediante fisioterapia se buscará mejorar la manipulación manual, coordinación ojo-mano, desarrollo de la presión de pinza y la grafomotricidad. Además, se contemplarán las adaptaciones necesarias.
• Lenguaje y comunicación: en casos de retraso del lenguaje después de los 2 años, se recomienda descartar hipoacusia y trabajar mediante logopedia.
• Insistir en consejos de manipulación de cabeza y cuello, usar sillas de transporte rígidas, posición recta con cabeza y cuello alineados pudiendo usar cojines rígidos.

 

Seguimiento preescolar y escolar (2-13 años): Se recomiendan evaluaciones cada 6-12 meses:

• Antropometría y proporciones corporales, con especial hincapié en la detección y prevención de la obesidad, insistir en una alimentación saludable y actividad física.
• Valoración neurológica: se recomienda monitoreo continuo para signos y síntomas de compresión cérvico-medular mediante examen neurológico, perímetro cefálico y valoración de fontanelas (ya que su cierre se suele producir a los 5-6 años de edad), polisomnografía si síntomas sugestivos de apneas o síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS). En caso de observación de síntomas neurológicos o alteración en pruebas realizadas se debe derivar a neurología/neurocirugía.
• Otorrinolaringología/Neumología: se recomienda vigilar la audición, las infecciones de oído, el desarrollo del lenguaje o síntomas sugestivos de SAOS.
• Ortopedia:
  • Columna: se recomienda evaluación clínica de cifosis toracolumbar e hiperlordosis lumbar, completando el seguimiento con un examen neurológico. En caso de sospecha o progresión se debe realizar una radiografía de columna para su valoración y si existen alteraciones derivar a especialista para su seguimiento.
  • Extremidad superior: el rango de movimiento de los codos debe ser monitoreado debido a la flexión limitada característica.
  • Extremidades inferiores: evaluación clínica periódica de la alineación de las extremidades inferiores en decúbito prono, supino y bipedestación y durante la marcha, para analizar torsión tibial interna, la inestabilidad mediolateral, el genu varo y recurvatum. Si la deformidad es sintomática o progresiva, también se debe realizar una evaluación radiológica, obteniendo radiografías anteroposteriores y laterales en bipedestación con carga de toda la longitud de ambas piernas.
• Salud bucodental: vigilancia maloclusión por si precisa de algún tratamiento ortodóncico.
• Ofrecer información sobre grupos de apoyo, apoyo psicológico para paciente y/o familia.
• Atención temprana (sobre todo de los 0-6 años): se trabajarán los mismos puntos que en el anterior grupo etario (ver apartado “seguimiento en el periodo del lactante”).

 

Seguimiento en la adolescencia (13-18 años):

• Antropometría y proporciones corporales, con especial hincapié en la obesidad.
• Se recomienda monitoreo continuo para signos y síntomas de compresión cérvico-medular mediante examen neurológico, por lo que es importante evaluar los reflejos, el tono y la sensibilidad, así como evaluar la incontinencia. En caso de presencia de síntomas/signos neurológicos valorar prueba de imagen más adecuada y derivación a especialista si es preciso.
• Monitoreo de problemas audiológicos: Vigilancia de signos compatibles con SAOS, para valorar si realizar polisomnografía, audición.
• Evaluaciones ortopédicas: extremidades, columna.
• Salud bucodental: vigilancia maloclusión por si precisa de algún tratamiento ortodóncico.
• Ofrecer información sobre grupos de apoyo, apoyo psicológico para paciente y/o familia.
• Consejos de contracepción y en el caso de dudas, y si el paciente desea información, se aconseja ofrecer consejo genético.
• Se debe evaluar la necesidad de equipos de adaptación o modificaciones ambientales para maximizar la independencia en adolescentes.

 

Seguimiento en la edad adulta:

• Vigilar desarrollo de obesidad, promover dieta saludable y realización de actividad física.
• Revisión de tensión arterial de forma periódica. En estos pacientes puede resultar complicada esta medición por rizomelia o la rigidez del codo, en esos casos se podría tomar en el antebrazo.
• Se recomienda monitoreo continuo para signos y síntomas de compresión cérvico-medular mediante examen neurológico, por lo que es importante evaluar los reflejos, el tono y la sensibilidad, así como evaluar la incontinencia. En caso de presencia de síntomas/signos neurológicos valorar prueba de imagen más adecuada (en general RMN, si está disponible) y derivación a especialista si es preciso.
• Monitoreo de problemas audiológicos: Vigilancia de signos compatibles con SAOS, para valorar si realizar polisomnografía. En estos pacientes existe riesgo de pérdida auditiva precoz, por lo que se debe valorar realizar pruebas de detección de audición sistemática a edades más tempranas que en la población general.
• Evaluaciones ortopédicas: extremidades, columna.
• Ofrecer información sobre grupos de apoyo, apoyo psicológico para el paciente, así como posibilidad de ayudas y adaptaciones (por ejemplo, en el automóvil).
• Ofrecer asesoramiento genético, informando a todos los pacientes sobre anticoncepción y abordando las pruebas prenatales, el embarazo, y sus posibles complicaciones y la recomendación de cesárea en las pacientes.

 

BIBLIOGRAFÍA

1. Leiva-Gea A, Martos Lirio MF, Barreda Bonis AC, Marín Del Barrio S, Heath KE, Marín Reina P, et al. Achondroplasia: Update on diagnosis, follow-up and treatment. An Pediatr (Engl Ed) [Internet]. 2022;97(6):423.e1–423.e11. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.anpede.2022.10.004
2. L’Hôte CG, Knowles MA. Cell responses to FGFR3 signalling: growth, differentiation and apoptosis. Exp cell Res 2005; 304:407-31. Disponible en http://dx.doi.org/10.1016/j.yexcr.2004.11.012.5
3. Murton MC, Drane ELA, Goff-Leggett DM, Shediac R, O’Hara J, Irving M, et al. Burden and treatment of achondroplasia: A systematic literature review. Adv Ther [Internet]. 2023;40(9):3639–80. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1007/s12325-023-02549-3
4. Ireland P, Pacey V, Zankl A, Edwards P, Johnson L, Savarirayan R. Optimal management of complications associated with achondroplasia. Appl Clin Genet [Internet]. 2014; 7:117–25. Disponible en: http://dx.doi.org/10.2147/tacg.s51485
5. Hecht JT, Francomano CA, Horton WA, Annegers JF. Mortality in achondroplasia. Am J Hum Genet. 1987;41(3):454–64.
6. Hoover-Fong J, Scott CI, Jones MC. Health supervision forpeople with achondroplasia. Pediatrics. 2020;145:e20201010. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1542/peds.2020-1010.10.
7. Savarirayan, R., Ireland, P., Irving, M. et al. International Consensus Statement on the diagnosis, multidisciplinary management and lifelong care of individuals with achondroplasia. Nat Rev Endocrinol 2022;18: 173–189. Disponible en: https://doi.org/10.1038/s41574-021-00595-x
8. Pauli RM. Achondroplasia: a comprehensive clinical review. Orphanet J Rare Dis [Internet]. 2019;14(1):1. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/s13023-018-0972-6
9. Arrebola Pérez D, López Espejo J, Ramos Muñoz AA, Garcia-Herrera Taillefer P, Bravo Bravo C. Acondroplasia, qué debe conocer el radiólogo. Seram [Internet]. 2024;1(1). Disponible en: https://www.piper.espacio-seram.com/index.php/seram/article/view/10543
10. Pauli RM, Legare J. Achondroplasia. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, editors. GeneReviews; [Internet]. 2018. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1152/
11. Heuertz S, Le Merrer M, Zabel B, Wright M, Legeai-Mallet L, Cormier-Daire V, et al. Novel FGFR3 mutations creating cysteine residues in the extraceullular domain of the receptor cause achondroplasia or severe forms of hypochondroplasia. Eur J Hum Genet. 2006;14:1240–7.
12. Tavormina PL et al. Thanatophoric dysplasia (types I and II) caused by distinct mutations in fibroblast growth factor receptor 3. Am J Hum Genet. 1995;56(4):808-815.
13. Hecht JT, Makitie O, Hayes E, Haynes R, Susic M, Montufar-Solis D, Duke PJ, Cole WG. Chondrocyte cell death and intracellular distribution of COMP and type IX collagen in the pseudoachondroplasia growth plate. J Orthop Res. 2004 Jul;22(4):759-67. doi: 10.1016/j.orthres.2003.11.010. PMID: 15183431.
14. Unger S, Superti-Furga A. Diastrophic Dysplasia. 2004 Nov 15 [Updated 2023 Mar 16]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet) Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1350/
15. Montaño AM et al. Clinical manifestations and treatment of mucopolysaccharidosis IVA (Morquio A syndrome).Mol Genet Metab. 2007;92(3):311-319.
16. Shaheen R et al. A study of autosomal recessive primary microcephaly in the Saudi population. Am J Med Genet A. 2014;164A(2):459-470.
17. King JA, Vachhrajani S, Drake JM, Rutka JT. Neurosurgical implications of achondroplasia. J NeurosurgPediatr. 2009; 4:297–306.
18. Collins WO, Choi SS. Otolaryngologic manifestations of achondroplasia. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2007; 133:237–44.
19. Trotter TL, Hall JG. Health supervision for children with achondroplasia. Pediatrics. 2005; 116:771–81.
20. Lee, S. T. et al. Development of genu varum in achondroplasia. J. Bone Joint Surg. Br.2007; 89-B, 57–61.
21. Neumeyer L, Merker A, Hagenäs L. Clinical charts for surveillance of growth and body proportion development in achondroplasia and examples of their use. Am J Med Genet A [Internet]. 2021;185(2):401–12. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1002/ajmg.a.61974
22. Harada D, Namba N, Hamioka Y, Ueyama K, Sakamoto N, Nakano Y, et al. Final adult height in long-term growth hormone-treated achondroplasia patients. Eur J Pediatr. 2017; 176:873–9.
23. Savarirayan R, Irving M, Bacino CA, Bostwick B, CharrowJ, Cormier-Daire V, et al. C-type natriuretic peptide ana-logue therapy in children with achondroplasia. N Engl J Med.2019;381:25-35.
24. Savarirayan R, Tofts L, Irving M, Wilcox W, Bacino CA,Hoover-Fong J, et al. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet.2020;396:684-92.
25. Savarirayan R, Tofts L, Irving M, Wilcox WR, BacinoCA, Hoover-Fong J, et al. Safe and persistent growth-promoting effects of vosoritide in children with achon-droplasia: 2-year results from an open-label, phase 3extension study. Genet Med [Internet]. 2021; 23:2443-7. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1038/s41436-021-01287-7.
26. Savarirayan R, Irving M, Wilcox WR, Bacino CA, Hoover‑Fong JE,, Harmatz P, et al. Sustained growth‑promoting effects of vosoritide in children with achondroplasia from an ongoing phase 3 extension study. Med. 2024 Dec 30;6(5):100566. doi:10.1016/j.medj.2024.11.019.
27. Savarirayan R, Wilcox WR, Harmatz P, Phillips J 3rd, Polgreen LE, Tofts L et al. Vosoritide therapy in children with achondroplasia aged 3–59 months: a multinational, randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 2 trial. Lancet Child Adolesc Health. 2024 Jan;8(1):40–50. doi:10.1016/S2352-4642(23)00265-1.
28. Cormier-Daire V, Edouard T, Isidor B, Mukherjee S, Pimenta JM, Rossi M, et al. Real-World Safety and Effectiveness of Vosoritide in Children with Achondroplasia: French Early Access Program. Horm Res Paediatr. 2025 Jan 25:1-9. doi: 10.1159/000543743.
29. Savarirayan R, Hoernschemeyer DG, Ljungberg M, Zarate YA, Bacino CA, Bober MB et al Once-weekly TransCon CNP (navepegritide) in children with achondroplasia (ACcomplisH): a phase 2, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. EClinicalMedicine. 2023 Oct 2;65:102258. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102258.
30. Savarirayan R, De Bergua JM, Arundel P, Salles JP, Saraff V, Delgado B ET al Oral Infigratinib Therapy in Children with Achondroplasia. N Engl J Med. 2025 Feb 27;392(9):865-874. doi: 10.1056/NEJMoa2411790.

 

ANEXOS

ANEXO I. Tabla con principales estudios y publicaciones disponibles sobre la vosoritida (VOXZOGO):

Referencia bibliográfica	Año	Tipo de estudio y fase	Tamaño muestral	Conclusiones
Savarirayan R. et al., N Engl J Med 201923.	2019	Ensayo clínico Fase II (BMN 111-202; EudraCT number 2013-004137-32).	35 niños de 5-14 años	Se estableció dosis óptima 15 mcg/kg/día con buena tolerabilidad y leves reacciones locales. No efectos adversos graves.
Savarirayan R. et al., Lancet 202024.	2020	Ensayo clínico fase III (BMN 111-301; EudraCT number, 2015-003836-11).	121 niños de 5 a 18 años (60 vosoritide vs 61 placebo)	Tras 52 semanas de vosoritide (15 mcg/kg/día): Incremento velocidad de crecimiento (VC) en +1,57 cm/año vs placebo (IC 95%: 1,22‑1,93, p<0,0001). Perfil de seguridad similar entre grupos.
Savarirayan R. et al., Genet Med25.	2020-2022	Ensayo clínico fase III-extensión (Abierto) (BMN 111-302; EudraCT number 2017-002404-28; NCT03424018).	119 niños (58 continuaron vosoritide, 61 cruzaron placebo)	A las 104 semanas: Crecimiento sostenido con VC 5,52 cm/año (+1,77 DE) con resultados similares en grupo de placebo que pasa a vosoritide. Mejoras en proporciones corporales. Seguridad mantenida.
Savarirayan R. et al. MedJ 202526.	2024	Ensayo clínico fase III-extensión.	119 niños	Tras 3 años: ganancia de +5,75 cm vs controles no tratados (IC 4,93‑6,57). Mejora significativa en proporción segmento superior‑inferior en menores de 11‑12 años (p=0,0087). Seguridad favorable con hasta 6 años de seguimiento.
Savarirayan R. et al. Lancet Child Adolesc Health. 202427.	2024	Ensayo clínico fase II (BMN 111-206, EudraCT number 2016-003826-18, NCT03583697).	75 niños de 0 a 59 meses	Durante 52 semanas a 15 mcg/kg/día: Aumento significativo VC. Incremento en z-score de altura ajustado por edad/sexo grupo tratado. Buena tolerancia. El estudio sugiere que comenzar el tratamiento en la infancia temprana puede tener beneficios clínicos significativos en cuanto a crecimiento lineal.
Cormier‑Daire V et al. Horm Res Paediatr 202528.	2025	Estudio observacional retrospectivo, no aleatorizado, en vida real,	57 niños ≥5 años,	Tras 12 meses: aumento de crecimiento de 6,0 cm/año, ganancia de +6,2 cm tras 12 meses; eventos adversos menores.