Actualización en la nefropatía diabética

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2025.26.70.002

AUTORES

1. Lidia Olivar Gómez. Médico Interno Residente (R3) Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza). España.

RESUMEN

La nefropatía diabética (ND) es una de las complicaciones microvasculares más frecuentemente asociadas a la diabetes mellitus (DM) y constituye actualmente la principal causa de enfermedad renal terminal en la población general. Los primeros estadios de la enfermedad se inician con un patrón de hiperfiltración glomerular acompañado de diferentes cambios anatomopatológicos que favorecen la excreción progresivamente superior de proteínas en orina (proteinuria). Se deben evaluar la función renal y la albuminuria en el cribado de la ND, considerando su realización en el momento del diagnóstico de la DM2 y tras completar los cinco primeros años del diagnóstico de la DM1, continuando su control de manera anual. Habitualmente no se requiere la realización de una biopsia renal en su diagnóstico. El tratamiento de la ND establece tres objetivos principales: control de la hiperglucemia, normalización de la tensión arterial y reducción o prevención de la progresión de la proteinuria. Las diferentes terapias utilizadas actualmente actúan frente a los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad. El tratamiento farmacológico debe acompañarse de cambios en el estilo de vida que incluyan una alimentación equilibrada y la realización de ejercicio físico regular.

PALABRAS CLAVE

Diabetes mellitus, nefropatías diabéticas, complicaciones de la diabetes.

ABSTRACT

Diabetic nephropathy (DN) is one of the microvascular complications most frequently associated with diabetes mellitus (DM) and is currently the leading cause of terminal kidney disease in the general population. The early stages of the disease are initiated with a glomerular hyperfiltration pattern accompanied by different pathological changes that promote progressively higher urinary protein excretion (proteinuria). Renal function and albuminuria should be assessed in DN screening, considering their performance at the time of diagnosis of DM2 and after completing the first five years after diagnosis of DM1, with continued monitoring annually. A kidney biopsy is usually not required for diagnosis. Treatment of DN establishes three main objectives: control of hyperglycemia, normalization of blood pressure and reduction or prevention of progression of proteinuria. The different therapies currently used act against the pathophysiological mechanisms of the disease. Pharmacological treatment should be accompanied by lifestyle changes that include a balanced diet and regular exercise.

KEY WORDS

Diabetes mellitus, diabetic nephropathies, diabetic complications.

INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad con alta prevalencia en la población. Se encuentra asociada a comorbilidades macrovasculares y microvasculares. En este segundo grupo se incluyen: nefropatía diabética (ND), retinopatía diabética y neuropatía diabética. Estas complicaciones asociadas constituyen la principal causa de mortalidad asociada a la DM¹.

La ND constituye una de las comorbilidades más frecuentemente asociadas a la DM y se ha demostrado que su desarrollo incrementa la morbilidad y mortalidad asociadas a la enfermedad. Dado que la prevalencia de DM se encuentra en incremento en la población actual, se espera que se acompañe de un aumento proporcional de la tasa de ND. Su desarrollo se inicia tras un periodo habitualmente prolongado de latencia tras el cual comienza el deterioro de la función renal. Constituye actualmente la principal causa de enfermedad renal terminal en la población general^1,2.

Hasta un 50% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) asocian enfermedad renal crónica (ERC). Por otra parte, la incidencia de ERC en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es inferior, identificándose en un 30% de los casos. Esta variación se ve influenciada por la menor edad de los pacientes en el momento del diagnóstico de la DM1, habitualmente asociada a un menor número de comorbilidades. La ERC en la DM2 puede asociar además una etiología multifactorial (DM2, obesidad u otras vasculopatías), lo que contribuye al incremento de la tasa de diagnóstico en este grupo³.

Se han identificado diferentes factores de riesgo de progresión de la ND. Entre ellos, se encuentran los siguientes: hiperglucemia mantenida y mal controlada, obesidad, consumo de tabaco, género masculino, hipercolesterolemia, edad avanzada y antecedentes familiares de ND; principalmente. La hiperglucemia y la hipertensión arterial constituyen los más relevantes. Los niveles de glucemia situados por encima de los objetivos de control se asocian a una mayor tasa de progresión de la ND (incrementan la cantidad de excreción urinaria de albúmina, con una evolución más temprana a microalbuminuria y macroalbuminuria). Por su parte, la hipertensión arterial se ha asociado al desarrollo precoz de enfermedad renal terminal^2,4.

OBJETIVOS

El objetivo principal del presente artículo es conocer las implicaciones clínicas y las posibles repercusiones de la enfermedad renal secundaria a la DM, así como las diferentes opciones de manejo de la comorbilidad disponibles en la actualidad.

El objetivo secundario es definir los mecanismos fisiopatológicos que ocasionan los diferentes estadios de la ND, así como sus implicaciones en las diferentes terapias utilizadas actualmente en su evolución.

METODOLOGÍA

Se realiza una revisión bibliográfica a través de la base de datos bibliográfica Medline. Se accede utilizando el motor de búsqueda PubMed. Se incluyen en el sistema de búsqueda las siguientes palabras clave: diabetes mellitus, diabetic nephropathies, diabetic complications.

Se seleccionan finalmente diferentes publicaciones que representan la bibliografía del presente artículo. Los estudios utilizados corresponden al periodo de tiempo situado entre 2015 y 2023.

RESULTADOS

Fisiopatología de la nefropatía diabética:

La patogenia de la ND involucra diferentes procesos hemodinámicos y no hemodinámicos que ocasionan daño en el tejido renal. La enfermedad renal secundaria a DM se inicia con un patrón de hiperfiltración glomerular. Este patrón se desencadena tras el incremento de la tasa de reabsorción tubular de glucosa (realizado por el cotransportador sodio-glucosa tipo 2, SGLT2) y se acompaña de la dilatación de la arteriola aferente y la constricción de la arteriola eferente. La vasodilatación aferente es producida por el efecto de diferentes moléculas involucradas, entre las que se encuentran: óxido nítrico, ciclooxigenasa 2 y péptido natriurético auricular (PNA); mientras que el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) es responsable de la vasoconstricción eferente. Entre los factores no hemodinámicos involucrados en la patogenia de la enfermedad se incluyen diversas citocinas y quimiocinas inflamatorias y los productos finales de glicación avanzada (AGE). Progresivamente, se identifican cantidades mayores de albúmina en orina (albuminuria), que se acompañan de un deterioro de la función renal que puede finalizar en un estadio de ERC terminal^4,5.

A nivel anatomopatológico las lesiones más frecuentes se localizan a nivel glomerular, identificándose un engrosamiento de la membrana basal glomerular (MBG) acompañado de una expansión mesangial difusa y progresivamente nodular (nódulos de Kimmelstiel-Wilson, identificados en un 25% de los pacientes con ND terminal). Sin embargo, también se puede observar daño extraglomerular, con lesiones tubulointersticiales (atrofia y fibrosis tubular) y vasculares (hialinosis arteriolar). La clasificación anatomopatológica actual de la ND se realiza en cinco niveles: engrosamiento de la MBG identificado en microscopía electrónica (>395nm en mujeres, >430nm en hombres) (1), lesión mesangial leve (<25% del tejido mesangial afectado) (2a), lesión mesangial grave (>25% del tejido mesangial afectado) (2b), nódulos de Kimmelstiel-Wilson o esclerosis nodular (3) y glomeruloesclerosis severa en más del 50% del tejido mesangial (4). Las lesiones nodulares se pueden identificar además en otras patologías renales, tales como la amiloidosis, la glomerulonefritis membranoproliferativa o diversas colagenopatías; entre otras^4,6.

Las etapas finales de la ERC incluyen el desarrollo gradual de anemia (disminución de los niveles de eritropoyetina, EPO), alteraciones del metabolismo fosfocálcico, lesiones óseas, eventos cardiovasculares e infecciones recurrentes⁴.

Etapas diagnósticas de la nefropatía diabética:

La Asociación Americana de Diabetes (ADA) recomienda realizar el cribado de ND en la DM1 transcurridos los primeros cinco años desde el momento del diagnóstico y en el periodo diagnóstico de los pacientes con DM2, continuando su evaluación de manera anual. Se deben considerar las determinaciones de función renal y albuminuria (cociente albúmina/creatinina o albúmina en orina de 24 horas) debido a que ambos factores permiten evaluar la progresión de la ND^2,3.

La enfermedad renal se define a partir de una tasa de filtrado glomerular (TFG) <60ml/min/1,73m², evitando considerar la determinación aislada de creatinina sérica, ya que puede encontrarse dentro del rango de normalidad a pesar de acompañarse de TFG <60ml/min/1,73m²; además de poder ser influenciada por factores agudos, tales como el nivel de hidratación o de actividad física ejercido. Por su parte, la albuminuria patológica debe ser evaluada en al menos dos determinaciones separadas por un intervalo de tiempo de 3 a 6 meses. Las guías de la ADA consideran una excreción urinaria de albúmina patológica a partir de 30mg/g, aunque existen otras guías que realizan un ajuste en función del género del paciente. Se clasifica como ND establecida la albuminuria persistente >300mg/día en 2 determinaciones que abarquen un periodo de 3 a 6 meses, asociando un deterioro de la función renal en pacientes con DM^{2, 3}.

Es necesario considerar que en un menor porcentaje de pacientes se puede desarrollar ND no proteinúrica, y se encuentra asociada a mecanismos que ocasionan lesión a nivel tubular o vascular (incremento de la resistencia arterial). En estos casos, el diagnóstico de la enfermedad renal se realiza con la identificación de un incremento del índice de resistencia renal (IRR), que mide el nivel de resistencia vascular².

Actualmente el diagnóstico de la ND no requiere la realización de una biopsia renal, a excepción de los pacientes que cursan con presentaciones atípicas de la enfermedad, incluyéndose en la actualidad las siguientes indicaciones²:

• DM1 con evolución temprana a ND.
• ERC asociada a una enfermedad de naturaleza autoinmune.
• ERC no asociada a retinopatía diabética.
• Identificación de cilindros hemáticos en orina.
• Identificación de niveles altamente elevados de proteínas en la orina.
• Antecedentes familiares de ERC no diabética.

Enfoque terapéutico de la nefropatía diabética:

El objetivo del tratamiento de la ND es retrasar la progresión del daño renal y evitar su evolución a enfermedad renal terminal. Los tres pilares fundamentales de su manejo incluyen el control estricto de la glucemia, la normalización de las cifras de tensión arterial y el retraso en la aparición de proteínas en la orina. Además, se deben proporcionar recomendaciones dirigidas a lograr una alimentación equilibrada y la realización de ejercicio físico de manera regular⁷.

La mejoría del estilo de vida ha demostrado una reducción de los niveles de glucemia y lípidos, así como la tasa de eventos cardiovasculares. Entre las recomendaciones dietéticas proporcionadas en la actualidad se encuentran las siguientes: consumo habitual de fruta y verdura, reducción del consumo de sal y moderación del consumo de alimentos hipercalóricos; eliminando además el hábito tabáquico si se encuentra presente. Es necesario considerar que la restricción calórica resulta difícil de mantener a largo plazo y puede encontrarse asociada a un riesgo incrementado de desnutrición y daño óseo. La suplementación con ácidos grasos omega 3 puede reducir la progresión de la proteinuria^3,7.

El objetivo de control glucémico en los pacientes con ND se basa en alcanzar un nivel de HbA1c (hemoglobina glicosilada) <7%. Se ha demostrado que la HbA1c >6,5% en la ERC secundaria a DM se asocia a un mayor número de eventos vasculares, aunque la intensificación del tratamiento diabético debe individualizarse en función de las características y comorbilidades del paciente. Habitualmente, los pacientes con ND presentan una edad avanzada y se asocian a diferentes terapias hipoglucemiantes. Por ello, se debe considerar la utilización de insulina y realizar el ajuste de la dosis de los antidiabéticos orales de acuerdo a la TFG (los fármacos inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4, i-DPP4, habitualmente se pueden utilizar adaptados a la TFG; además, linagliptina no requiere un ajuste específico ante el deterioro de la función renal)².

Los objetivos actuales en el abordaje de la tensión arterial establecidos por la ADA recomienda alcanzar unas cifras de TA <140/90mmHg. Para lograr estos niveles se pueden utilizar fármacos inhibidores del SRAA, donde se incluyen las familias de IECA (inhibidores de la enzima conversora de angiotensina) y ARA-II (antagonistas del receptor de angiotensina II); evitando la utilización simultánea de fármacos pertenecientes a ambas familias y realizando un control habitual de los niveles de potasio. Algunos antagonistas del calcio, tales como el diltiazem, también se utilizan en el control de la presión arterial².

Las terapias utilizadas en la actualidad en el manejo de la ND se basan en la administración de fármacos que actúan frente a los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad (hiperfiltración glomerular, fibrosis e inflamación). Se incluyen las familias de IECA, ARA-II, i-SGLT2, a-GLP1 (análogos del péptido similar al glucagón tipo 1) e i-DPP4^1,7,8.

Los fármacos que actúan frente al SRAA, entre los que se encuentran IECA y ARA-II, realizan su acción frente a los procesos patogénicos de la enfermedad, reduciendo la proteinuria y, por tanto, la velocidad de progresión a ERC^1,7.

Entre las familias incluidas recientemente en el manejo de la ND se encuentran la utilización de fármacos i-SGLT2, a-GLP1 e i-DPP4. Los i-SGLT2 (empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina) actúan reduciendo la reabsorción de glucosa a nivel del túbulo renal, logrando una reducción de la glucemia capilar y ejerciendo igualmente un efecto antiinflamatorio (acción frente a TGF-ß, ICAM-1 y osteopontina). La empagliflozina ha demostrado una reducción de la mortalidad y la frecuencia de hospitalización de la insuficiencia cardiaca, reduciendo la velocidad de evolución a ERC. Por su parte, los a-GLP1 (dulaglutida, liraglutida, semaglutida) se utilizan tradicionalmente en los pacientes con DM2 asociada a obesidad, debido a que incrementan la secreción de insulina dependiente de glucosa y la formación de células ß, además de retrasar el vaciamiento gástrico y regular la ingesta mediante un efecto anorexígeno; lo que contribuye a la pérdida de peso. Además, reducen la albuminuria, el estrés oxidativo y la inflamación; encontrándose ampliamente recomendados en el manejo de la ND en diferentes guías de práctica clínica. Se ha observado que el tratamiento con a-GLP1 optimiza el control glucémico y reduce el riesgo de eventos cardiovasculares. Finalmente, los i-DPP4 (sitagliptina, linagliptina) presentan un efecto protector renal y actúan reduciendo igualmente los mecanismos inflamatorios, fibróticos y oxidativos de la patología^1,8.

El desarrollo de ND puede asociar diversas comorbilidades, entre las que destacan: retinopatía diabética, neuropatía diabética, insomnio y disfunción cardiovascular (insuficiencia cardiaca, taquiarritmias). El nivel de gravedad de la ND se relaciona con el riesgo de desarrollo de patología cardiaca. Por ello, el abordaje de la ND debe ir acompañado de un seguimiento y un control exhaustivos de las posibles comorbilidades asociadas a la enfermedad, recomendándose un manejo individualizado y multidisciplinar. Es necesario considerar el riesgo de efectos adversos iatrogénicos derivados del tratamiento farmacológico, cuyo riesgo es además superior en pacientes que cursan con una función renal disminuida. La terapia de reemplazo renal puede ser necesaria ante situaciones de desnutrición o imposibilidad para el control del estado hidroelectrolítico que se desencadenan habitualmente con niveles comprendidos entre 6 y 9ml/min/1,73m² de TFG³.

La ND es una comorbilidad cuya evolución puede impactar notablemente en la calidad de vida de los pacientes, debido a las diferentes complicaciones asociadas que van a requerir un contacto con el sistema sanitario de manera regular, una administración crónica de tratamientos farmacológicos y la posibilidad de asociación de diferentes comorbilidades que impactan en la actividad diaria del paciente. Por ello, las asociaciones y programas de educación sanitaria disponibles en la actualidad pueden ofrecer apoyo e información a los pacientes que faciliten la toma de decisiones y el abordaje de la enfermedad³.

CONCLUSIONES

• La nefropatía diabética es una comorbilidad frecuentemente asociada a la diabetes mellitus.
• La enfermedad renal crónica secundaria a la diabetes mellitus se inicia con un patrón de hiperfiltración glomerular.
• El cribado de la nefropatía diabética se inicia en el momento del diagnóstico de la diabetes mellitus tipo 2 y tras finalizar los cinco primeros años del diagnóstico de la diabetes mellitus tipo 1.
• El cribado de la nefropatía diabética se realiza mediante la determinación de albúmina en orina (cociente albúmina/creatinina o medición de la albúmina en orina de 24 horas) y la tasa de filtrado glomerular.
• El tratamiento de la nefropatía diabética incluye el abordaje de las cifras de glucemia, tensión arterial y proteinuria.
• Las nuevas líneas de tratamiento de la nefropatía diabética actúan frente a la fisiopatología de la enfermedad.

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