Amiloidosis y cardiotoxicidad, diferentes escenarios en un mismo paciente con mieloma múltiple, a propósito de un caso.

AUTORES

1. Andrés Enrique Banegas. Posgrado de Cardiología de la Universidad Nacional de Córdoba. Residente de Cardiología del Sanatorio del Salvador (Córdoba, Argentina).
2. Juan Pablo Jaramillo Quito. Oficial Médico de la Armada del Ecuador.
3. Aldo Alejandro Bravo Peralta. Hospital General San Francisco de Quito IESS.
4. María Augusta Vélez Arias. Hospital General San Francisco de Quito IESS.
5. José Francisco Delgado Granda. Hospital General San Francisco de Quito IESS.
6. Rossana Marisel García Carrió. Centro de Salud Venezuela (Machala, Ecuador).
7. Anghelo Ramiro Loyo Dávila. Hospital General San Francisco de Quito IESS.

RESUMEN

La amiloidosis de cadenas livianas (AL) es el resultado de la producción clonal de cadenas livianas de inmunoglobulina, más comúnmente derivadas de un trastorno clonal de células plasmáticas. El depósito cardíaco de fibrillas de amiloide es común y la gravedad de la afectación cardíaca sigue siendo el factor pronóstico principal. Una vez considerada una enfermedad casi uniformemente mortal, el pronóstico ha mejorado notablemente en los últimos 15 años, sobre todo debido a los avances en las terapias supresoras de cadenas livianas con el advenimiento de los inhibidores de Proteasa (IP).

Por otra parte, la cardiotoxicidad, considerada un conjunto de enfermedades cardiovasculares derivadas de los tratamientos oncológicos (quimioterapia y radioterapia) ha planteado un desafío en pacientes sometidos a estas terapias, debido a la importancia de su diagnóstico precoz en la reducción del daño. En el presente texto se reporta un caso clínico, desarrollado en una paciente de sexo femenino, de 54 años de edad, con antecedentes de mieloma múltiple (MM) en tratamiento quimioterápico que posterior al sexto ciclo con el esquema ciclofosfamida, ácido zoledronico, bortezomid y dexametasona (CyBorD) debuto con diagnóstico de insuficiencia cardiaca aguda.

PALABRAS CLAVE

Amiloidosis, cardiotoxicidad, mieloma múltiple, insuficiencia cardiaca aguda.

ABSTRACT

Light chain (AL) amyloidosis is the result of clonal production of immunoglobulin light chains, most commonly derived from a clonal plasma cell disorder. Cardiac deposition of amyloid fibrils is common, and the severity of cardiac involvement remains the main prognostic factor. Once considered an almost uniformly fatal disease, prognosis has improved markedly over the last 15 years, largely due to advances in light chain suppressive therapies with the advent of Proteasome Inhibitors (PIs). On the other hand, cardiotoxicity, considered a set of cardiovascular diseases derived from cancer treatments, has posed a challenge in patients undergoing these therapies, due to the importance of early diagnosis in reducing damage. In this text, a clinical case is reported, developed in a female patient, 54 years old, with a history of multiple myeloma (MM) in chemotherapy treatment that after the sixth cycle with the scheme cyclophosphamide, zoledronic acid, bortezomib and dexamethasone (CyBorD) debuted with a diagnosis of acute heart failure.

KEY WORDS

Amyloidosis, cardiotoxicity, multiple myeloma, acute heart failure.

INTRODUCCIÓN

La amiloidosis es una de las enfermedades sistémicas llamadas enfermedades por depósito. En particular, se caracteriza por depósito extracelular de una sustancia llamada amiloide y toma relevancia para el cardiólogo por su afectación cardíaca, que ocasiona efectos deletéreos en este órgano tales como insuficiencia cardíaca, arritmias o enfermedad valvular ³.

Las amiloidosis de cadenas livianas, una de las dos formas más frecuentes de amiloidosis, surge por la producción por parte de clones de células plasmáticas B asociadas a diferentes trastornos linfoproliferativos, de cadenas livianas de inmunoglobulinas anormalmente plegadas, lambda en el 80% de los casos, kappa en el 20% restante ^4,5.

El compromiso en la AL es fundamentalmente renal (70-80% de los casos) y cardíaco (50-70%). Menos frecuentes son la afección de tejidos blandos (17%), nervios periféricos (15%), sistema nervioso autónomo (15%) y tracto gastrointestinal (10%)^4,5.

El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad neoplásica de células plasmáticas caracterizada por la proliferación clonal de células plasmáticas malignas en el microambiente de la médula ósea, proteína monoclonal en la sangre o la orina y disfunción orgánica asociada. Representa aproximadamente el 1 % de las enfermedades neoplásicas y 13 % de cánceres hematológicos. La asociación de amiloidosis con mieloma se da en 10-15% de los casos ⁶.

El tratamiento de la amiloidosis AL puede dividirse en dos pilares: el de las complicaciones cardíacas y el tratamiento específico de la discrasia de células plasmáticas (quimioterapia y/o transplante autólogo de médula ósea (TAMO).

Los esquemas que se utilizan replican las combinaciones utilizadas para el tratamiento del mieloma múltiple. Las opciones actuales incluyen combinaciones de inhibidores del proteasoma (IP), fármacos inmunomoduladores (IMiD), agentes alquilantes y anticuerpos monoclonales anti-CD387 ⁷.

El bortezomib es un inhibidor de proteosomas que actúa como inhibidor reversible de la actividad de la quimotripsina, interrumpiendo la señalización intracelular y provocando muerte celular. El efecto más frecuente es la hipotensión durante la infusión, pero también puede producir disfunción ventricular izquierda, insuficiencia cardíaca y prolongación del intervalo QT ^8,9.

La ciclofosfamida es un agente alquilante del ADN que interrumpe su función provocando muerte celular. Con las dosis habituales no es un compuesto cardiotóxico. Sin embargo, cuando se utiliza en esquemas de dosis altas como las empleadas para preparación para trasplante de médula ósea o de células madre, la toxicidad cardíaca puede aparecer. La incidencia de insuficiencia cardíaca aguda por ciclofosfamida en dosis altas es del 17% al 28%^10-13.

En esta oportunidad presentamos un caso clínico de una paciente con diagnóstico de mieloma múltiple, y amiloidosis AL con diagnóstico de insuficiencia cardiaca secundaria a cardiotoxicidad.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Paciente de 54 años de edad con antecedentes personales patológicos de hipertensión arterial (sin tratamiento farmacológico), plasmocitoma de mandíbula diagnosticado en el 2019 (Estudios previos: PAMO: 6% células plasmáticas; Inmunofijación en suero: sin bandas monoclonales; inmunofijación en orina: banda monoclonal Kappa – PET Scan: Lesiones hipermetabólicas : Rama Isquiopubiana izquierda, Columna lumbar a nivel L5, 4º costilla derecha, clavícula izquierda, occipital línea media y maxilar inferior izquierdo ) por el cual recibió tratamiento quimioterápico durante 6 ciclos con esquema CyBorD.

Consulta por guardia central por presentar cuadro clínico de aproximadamente seis meses de evolución caracterizado por palpitaciones intermitentes presentes en reposo y ante esfuerzos, que en los últimos 10 días aumentaron de frecuencia y duración y se asociaron a disnea progresiva clase funcional III. Sin otros síntomas sistémicos asociados.

La analítica al ingreso no presentó alteraciones. En la radiografía de tórax se objetivo cardiomegalia grado II, botón aórtico prominente, hilios congestivos y signos de hipertensión veno-capilar pulmonar. El electrocardiograma (ECG) no presentó cambios significativos.

Realizamos ecocardiograma que evidenció: FEy 30%, leve dilatación de cavidades izquierdas. Severa hipoquinesia global del VI, más marcada en el septo. Hipertrofia excéntrica del VI. VCI dilatada con colapso inspiratorio mayor al 50%. Insuficiencia tricuspidea leve. Hipertensión pulmonar moderada, PSAP 47 mmHg. IM e IT leve. Llenado transmitral restrictivo (E: 1.22 M/S A: 0.62 M/S). Insuficiencia aórtica leve. Ingreso a sala común con diagnóstico de síndrome de insuficiencia cardiaca descompensada con sospecha de cardiotoxicidad. Durante la internación se realizó cinecoronariografía sin evidencia de lesiones obstructivas angiográficamente significativas.

Se realizó biopsia de piel y tejido celular subcutáneo, con tinción con rojo Congo observándose hallazgos compatibles con amiloidosis. Se inició tratamiento médico para insuficiencia cardiaca, con buena respuesta.

La paciente fue dada de alta con: Enalapril 10 mg/día (el cual fue suspendido ambulatoriamente, y se inició sacubitrilo/valsartán 100 mg/día, espironolactona 25 mg/día, furosemida 80 mg/día y bisoprolol 5 mg/día.

La RM cardiaca mostró: VI con volúmenes indexados aumentados y disfunción sistólica de grado leve-moderado. Remodelado excéntrico con espesor máximo a nivel del SIV de 14 mm. Disfunción sistodiastólica del VI. VD con volumen telesistólico aumentado y disfunción sistólica de grado leve. IAo, IM e IT de grado leve. Estudio negativo para realce tardío (Figura 1).

Nuevo control Ecocardiográfico a los 6 meses de tratamiento: Fey 60%, cavidades cardiacas de dimensiones normales (VID: 4.1 CM VIS: 2.6 CM – AI.: 17 ml/m2) Motilidad parietal normal del VI. Hipertrofia concéntrica del VI. VCI no dilatada con colapso inspiratorio mayor al 50%. Insuficiencia tricuspidea leve. PSAP 20 mmHg, hipertensión pulmonar moderada. IM e IT leve. Llenado transmitral con alteración de la relajación tipo I (E: 0.96 M/S A: 0.82 M/S). Insuficiencia aórtica leve.

Actualmente la paciente continúa bajo tratamiento con: sacubitrilo/Valsartan 100 mg, bisoprolol 5 mg y espironolactona 25 mg.

DISCUSIÓN

La amiloidosis sistémica constituye un conjunto de síndromes heterogéneos caracterizados por el depósito de proteínas en forma de fibrillas insolubles, a causa de un plegamiento anómalo, en diferentes tejidos del paciente, siendo uno de ellos el tejido cardíaco ¹⁴.

La afectación cardíaca es frecuente (75%) y se manifiesta por síntomas compatibles con insuficiencia cardíaca con función sistólica del ventrículo izquierdo conservada con disfunción diastólica, arritmias (más comúnmente fibrilación auricular) e hipertrofia ventricular con hipovoltaje en ECG o patrón de pseudoinfarto ¹⁴. La asociación con mieloma se da en 10-15% de los casos ⁶.

El diagnóstico precoz es fundamental en la amiloidosis cardiaca, ya que es una entidad que una vez diagnosticada implica en general un pronóstico acotado, y cuando el paciente presenta insuficiencia cardíaca el pronóstico es ominoso. Por ello se señala la presencia de una serie de “banderas rojas” que implican sospecha alta de amiloidosis cardiaca (Figura 2).

Una vez sospechada la amiloidosis cardiaca, debemos obtener un diagnóstico definitivo precoz, ya que el pronóstico del paciente depende en gran medida de la iniciación temprana de la terapia (particularmente en AL).

La literatura nos muestra diversos algoritmos diagnósticos, basados en métodos complementarios no invasivos como lo son el ecocardiograma, resonancia cardiaca y la cámara gamma con bifosfonatos marcados con TC99.

Actualmente ningún método diagnóstico por imagen, ni el laboratorio permiten con total certeza hacer el diagnóstico de una u otra forma de amiloidosis cardiaca (AC) cuando se las valora en forma aislada. Sin embargo, el notable desarrollo de los estudios de imágenes y el hecho de que la biopsia endomiocárdica no está exenta de complicaciones llevaron a generar diferentes algoritmos diagnósticos que incluyen la determinación de cadenas livianas, la centellografía y eventualmente otros métodos agregados para disminuir la cantidad de casos en que la biopsia es necesaria ^15,16.

En nuestro caso clínico, presentamos una paciente con diagnóstico de mieloma múltiple, en la cual a pesar de tener un diagnóstico coincidente de amiloidosis, la misma no tuvo afectación cardiaca.

Es por ello que no debemos dejar de lado los efectos adversos de las terapias oncológicas que muchas veces son las mismas tanto para los trastornos linfoproliferativos como para la amiloidosis y en nuestro caso es importante destacar que, a diferencia de la cardiotoxicidad inducida por las antraciclinas, en el tratamiento con ciclofosfamida la dosis acumulativa no se considera importante sino que el factor determinante es la dosis total de un curso individual de tratamiento.

CONCLUSIONES

La amiloidosis es progresivamente reconocida como una causa frecuente de afectación cardíaca, manifestada fundamentalmente por insuficiencia cardíaca, arritmias y trastornos de conducción. Un alto índice de sospecha es necesario para hacer un diagnóstico precoz e implementar medidas adecuadas.

La asociación de esta enfermedad con trastornos linfoproliferativos es frecuente, y su presencia cuando existen otras banderas rojas debe sospecharse.

Como ya vimos en nuestro caso clínico, la terapia oncológica utilizada en estos trastornos son una causa frecuente de cardiotoxicidad, lo que convierte a estos pacientes en un verdadero desafío clínico-terapéutico. Es por ello que debemos evaluar multidisciplinariamente (oncólogos, hematólogos y cardiólogos clínicos) a todo aquel paciente que va a iniciar una terapia con potencial efecto cardiotóxico.

BIBLIOGRAFÍA

1. Witteles RM, Liedtke M. AL amyloidosis for the cardiologist and oncologist: Epidemiology, diagnosis, and management. JACC CardioOncol. 2019;1(1):117–30. http://dx.doi.org/10.1016/j.jaccao.2019.08.002.
2. Lax J, Piñeiro D. Consenso de diagnóstico, prevención y tratamiento de la cardiotoxicidad por tratamiento médico del cáncer. Rev Argent Cardiol. 2013;81(6):530–6. http://dx.doi.org/10.7775/rac.es.v81.i6.3537
3. Alkhawam H, Patel D, Nguyen J, Easaw SM, Al-Sadawi M, Syed U, et al. Cardiac amyloidosis: pathogenesis, clinical context, diagnosis and management options. Acta Cardiol. 2017;72(4):380–9.http://dx.doi.org/10.1080/00015385.2017.1335034
4. Falk RH, Alexander KM, Liao R, Dorbala S. AL (Light-Chain) Cardiac Amyloidosis: A Review of Diagnosis and Therapy. J Am Coll Cardiol 2016;68(12):1323-41.
5. Alexander KM, Evangelisti A, Witteles RM. Diagnosis and Treatment of Cardiac Amyloidosis Related to Plasma Cell Dyscrasias. Cardiol Clin 2019;37(4):487-95.
6. Fairfield H, Falank C, Avery L, Reagan MR. Multiple myeloma in the marrow: pathogenesis and treatments: Understanding the pathogenesis of multiple myeloma. Ann N Y Acad Sci. 2016;1364(1):32–51. http://dx.doi.org/10.1111/nyas.13038.
7. Ihne S, Morbach C, Sommer C, Geier A, Knop S, Störk S. Amyloidosis-the Diagnosis and Treatment of an Underdiagnosed Disease. Dtsch Arztebl Int 2020;117(10):159-66.
8. Morgan GJ, Davies FE, Cavenagh JD, et al. Position statement on the use of bortezomib on multiple myeloma. Int J Lab Hematol 2008;30:1-10.
9. Nowis D, Maczewski M, Mackiewicz U, et al. Cardiotoxicity of the anticancer therapeutic agent bortezomib. Am J Pathol 2010;176:2658-68.
10. Schimmel KJ, Richel DJ, Van Den Brink RB, Guchelaar HJ. Cardiotoxicity of cytotoxic drugs. Cancer Treat Rev 2004; 30:181-91.
11. Slordal L, Spigset O. Heart failure induced by non-cardiac drugs. Drug Saf 2006;29:567-86.
12. Floyd JD, Nguyen DT, Lobins RL, Bashir Q, Doll DC, Perry MC. Cardiotoxicity of cancer therapy. J Clin Oncol 2005;23:7685-6.
13. Dow E, Schulman H, Agura E. Cyclophosphamide cardiac injury mimicking acute myocardial infarction. Bone Marrow Transplant 1993;12:169-72.
14. Corzo A, Shanley C, Arriola J, Duarte P, Fantl D, Garate G, et al. Guías de Diagnóstico y Tratamiento. Sociedad Argentina de Hematología. 2021.
15. Nativi-Nicolau J, Maurer MS. Amyloidosis cardiomyopathy: update in the diagno- sis and treatment of the most common types. Curr Opin Cardiol 2018;33(5):571-9.
16. Maurer MS, Elliott P, Comenzo R, Semigran M, Rapezzi C. Addressing Common Questions Encountered in the Diagnosis and Management of Cardiac Amyloido- sis. Circulation 2017;135(14):1357-77.

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