Análisis de las variables clínicas y bioquímicas de la deficiencia de vitamina B12 en edad pediátrica

 

AUTORES

1. Barbara Fernández Romero. FEA Pediatría Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza. Aragón, España.
2. Gema Carmen Marcen. FEA Pediatría Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza. Aragón, España.
3. Verónica Gimeno-Hernández Garza. FEA Pediatría Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza. Aragón, España.
4. Alicia Frías Herrero. FEA Pediatría Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza. Aragón, España.
5. Andrea Luna de Llobet Cucalón. FEA Pediatría Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza. Aragón, España.
6. María Fernández Romero. FEA Psiquiatría. Hospital Universitario Virgen de la Victoria de Málaga. Andalucía, España.

 

RESUMEN

Introducción: La vitamina B₁₂ es fundamental para el crecimiento, la diferenciación y el desarrollo celular. Es una vitamina hidrosoluble esencial para el funcionamiento normal del sistema nervioso, hematopoyesis y síntesis de ácido desoxirribonucleico. Objetivos: Identificar aquellos pacientes con déficit de vitamina B₁₂, establecer relación entre sus características y la patología que presentan y determinar si existe relación entre los niveles de vitamina B₁₂ y la gravedad del cuadro. Material y métodos: Estudio longitudinal, retrospectivo y observacional en el que se incluyen pacientes controlados en consultas de Neurometabolismo de un hospital terciario diagnosticados de deficiencia de vitamina B₁₂. Resultados: De 106 pacientes, 62,3% fueron varones. La edad mediana fue de 0,29 años. El 53,3% de los pacientes fue alimentado con lactancia materna exclusiva y el 1,9% de las madres fueron vegetarianas. El 16% consultaron por apneas, 14,2% por episodios paroxísticos, 8,5% por atragantamientos, 25,5% por cribado neonatal alterado y el 35,8% había sido diagnosticado como hallazgo analítico por otro motivo. El valor medio de vitamina B₁₂ al diagnóstico fue de 197,98 pg/mL (±72,53 DE). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas sobre la efectividad a la hora de administrar vitamina B₁₂ en sus diferentes modalidades y el efecto sobre los niveles de vitamina B₁₂ en las múltiples dosis recibidas. Conclusiones: La deficiencia de vitamina B₁₂ es una causa rara pero tratable de una amplia variedad de síntomas en niños. El diagnóstico y tratamiento precoz es crucial para evitar daños a largo plazo.

PALABRAS CLAVE

Vitamina B₁₂, deficiencia, cobalamina, homocisteína, ácido metilmalónico.

ABSTRACT

Introduction: Vitamin B₁₂ is fundamental for growth, differentiation and cell development. It is a water-soluble vitamin essential for the normal functioning of the nervous system, haematopoiesis and synthesis of deoxyribonucleic acid. Objectives: To identify those patients with deficiency of vitamin B₁₂, to establish a relationship between their characteristics and the pathology that they have and determine if there exists a relationship between the levels of vitamin B₁₂ and the severity of the disease. Material and methods: Longitudinal, retrospective and observational study in which patients controlled inNeurometabolic outpatient clinics of a tertiary care hospital diagnosed with deficiency of vitamin B12 are included. Results: From 106 patients, 62.3% were male. The average age was about 0.29 years. 53.3% of patients were fed with exclusive breast-feeding and 1.9% of mothers were vegetarian. 16% of patients sought medical help for apneas, 14.2% for paroxysmal episodes, 8.5% for chokings, 25.5% for impaired neonatal screening and 35.8% had been diagnosed as analytical finding for another reason. The average value of vitamin B₁₂ to the diagnosis was of 197.98 pg/mL (±72.53 SD). No statistically significant differences were found about the efficacy when it comes to giving vitamin B₁₂ in its different forms and the effect on the levels of vitamin B₁₂ in the multiple doses received. Conclusions: The deficiency of vitamin B₁₂ is an unusual cause but treatable of a wide variety of symptoms in children. The early diagnosis and treatment is crucial to prevent long-term damage.

KEY WORDS

Vitamin B₁₂, deficiency, cobalamin, homocysteine, methylmalonic acid.

INTRODUCCIÓN

La vitamina B₁₂ o cobalamina es una vitamina hidrosoluble esencial para el funcionamiento normal del sistema nervioso, así como para la hematopoyesis y formación de otras proteínas¹. Su deficiencia puede provocar un amplio espectro de manifestaciones hematológicas y neurológicas ya que desempeña un papel clave como coenzima en la síntesis de ácido desoxirribonucleico (ADN) y la maduración celular, así como en la síntesis de lípidos neuronales². El organismo humano no es capaz de sintetizarla y debe obtenerla de la dieta, principalmente de alimentos de origen animal (carne, leche/derivados, huevos y pescado). Los alimentos de origen vegetal no contienen vitamina B₁₂ salvo que sean fortificados.

La causa más frecuente en edad pediátrica de su déficit es nutricional; en época de lactante, fundamentalmente, es debido a la ingesta insuficiente de vitamina B₁₂ de la madre en aquellos que toman pecho³. Múltiples son los trabajos que relacionan dietas vegetarianas con bajos niveles de cobalamina en adultos⁴.

El nivel de cobalamina en el recién nacido es alto y disminuye durante las primeras seis semanas, ocurriendo un patrón inverso en las madres. El estatus materno de vitamina B₁₂ predice y se relaciona directamente con el del niño alnacimiento.

OBJETIVOS

Objetivo principal: Identificar a los pacientes con déficit de vitamina B₁₂ y estudiar si existe relación entre las características de estos y la patología que presentan, así como describir el amplio espectro clínico de los pacientes y poder determinar siexiste relación entre los niveles de vitamina B₁₂ y la gravedad del cuadro.

Objetivos secundarios: Analizar las diferentes variables bioquímicas que permitan diagnosticar la deficiencia de vitamina B₁₂. Comprobar si existen diferencias en eltratamiento según la vía deadministración elegida.

METODOLOGÍA

Diseño del estudio: Se trata de un estudio longitudinal, retrospectivo y observacional en el que se incluyen pacientes controlados en las consultas de Neurometabolismo de un hospital terciario tratados con vitamina B₁₂ tras el diagnóstico de deficiencia de esta. La base de datos utilizada recoge pacientes desde junio de 2011 hasta elmomento de la recogida de datos, febrero de 2020. Se realizó una revisión de las historias clínicas de aquellos pacientes que cumplían los requisitos de inclusión en el estudio. No se contactó con los pacientes de ninguna forma ni fue necesario realizarles ningún estudio adicional. El modelo de trabajo fue aprobado porel Comité Ético de Investigación Clínica de Aragón (CEICA) tras su evaluación.

Muestra del estudio: La muestra se ha constituido con 106 pacientes pediátricos con el diagnóstico de Deficiencia de Vitamina B₁₂.

Criterios de inclusión de la muestra: Pacientes pediátricos diagnosticados de déficit de vitamina B₁₂ sin límite de edad y que figuren en la base de datos de la Unidad de Neurometabolismo de un hospital terciario, la cual es de uso exclusivamente asistencial.

Criterios de exclusión de la muestra: Mal cumplimiento del tratamiento durante el seguimiento y no haber podido realizar un seguimiento del paciente por no acudir a revisión clínica tras el diagnóstico o establecer la pauta de tratamiento.

Análisis estadístico: Se diseñó una base de datos en Excel con los pacientes que cumplían los criterios de inclusión en el estudio. En dicha base de datos, no se recogían aquellos que pudiera identificarlos, por lo que se usó un código numérico cuya relación con cada paciente sólo la conocía el investigador principal. El análisis de los datos se realizó mediante el paquete estadístico SPSS versión 25. En el análisis univariante se utilizó la frecuencia y porcentaje para las variables cualitativas, y la media y desviación típica para las variables cuantitativas. En el análisis bivariante se utilizó Chi-cuadrado y U de Mann-Whitney. El valor de la p inferior a 0.05 fue considerado estadísticamente significativo.

Variables del estudio: En el apartado anexos (Tabla 1) se presentan las variables analizadas en el estudio.

RESULTADOS

En el momento de este estudio, se disponían de un total de 106 pacientes pediátricos con el diagnóstico de Deficiencia de Vitamina B₁₂. De todos ellos, el 62,3% de los pacientes diagnosticados fueron varones, y el 37,7% restante mujeres. En cuanto al lugar de procedencia, el 82,1% de los pacientes habían nacido en España, el 7,5% en Marruecos, el 3,8% en Rumanía, el 2,8% en países de América del Sur, el 1,9% en Argelia y en el1,9% de la muestra este dato se desconocía.

La edad media de los pacientes estudiados fue de 1,15 años, siendo la edad mínima de 0,03 años y edad máxima 13,94 años. La edad mediana fue de 0,29 años (Rango intercuartílico = 0,51 años).

El 53,3% de los pacientes en el momento del diagnóstico era alimentado con lactancia materna exclusiva, el 15,2% con lactancia mixta y el 6,7% con lactancia artificial. En el momento de iniciar la alimentación complementaria, en el 5,7% de la muestra, los padres afirmaban ofrecerle una alimentación muy variada además de seguir con lactancia materna; sin embargo, un 1,9% afirmaba ofrecerle alimentos muy pobres en vitamina B₁₂.

En el apartado anexos (Tabla 2) se muestran las formas de presentación de la deficiencia de vitamina B₁₂ en la cohorte de pacientes estudiados.

En cuanto a parámetros analíticos, el valor medio de vitamina B₁₂ en la primera visita fue de 197,98 pg/mL (±72,53 DE), siendo el valor mínimo 67 pg/mL y máximo 379 pg/mL. El valor medio de ácido fólico al inicio fue de 17,69 ng/mL (±5,64 DE), siendo el valor mínimo 0,18 ng/mL y máximo 25,80 ng/mL. Además, en el 71,4% de la muestra se disponía de un hemograma en la primera visita, con un valor medio de hemoglobina de 12,15 g/dL (±2,68 DE) y VCM de 87,52 fL (±10,23 DE). En ninguno de los pacientes había signos de anemia megaloblástica al diagnóstico. Tan solo en el 30% de los pacientes se había determinado el nivel de homocisteína Plasmática Total(tHcy) al inicio del seguimiento, con un valor medio de 8,23 μmol/L (±2,86 DE). En el 65,62% de ellos el valor de tHcy era ≥6.5 μmol/L con un valor máximo de 14,49 μmol/L. En el 40,6% de los pacientes en seguimiento se había determinado ácidos orgánicos en orina. El 46,5% de ellos presentaba alteraciones en la excreción de los mismos y el 53,5% presentaba una excreción normal. De los pacientes con excreción alterada, el 85% de ellos presentaba una excreción elevada de ácido metilmalónico(MMA), el 5% excreción elevada de ácido 4OH-fenilacético y el 5% restante excreción elevada de ácido 3OH-isovalérico.

El 84,5% de los pacientes presentaba una exploración física y neurológica normal. El 8,7% presentaba como único hallazgo hipotonía, el 2,9% macrocefalia, el 1,9% tortícolis, el 1% microcefalia y el 1% restante palidez cutánea.

En cuanto a la alimentación materna, en el 91,5% de los casos se desconocía. De los casos conocidos, un 5,7% de las madres afirmaron seguir una dieta pobre en alimentos ricos en vitamina B₁₂ y un 0,9% totalmente rica en productos con gran contenido en vitamina B₁₂. El 1,9% restante de las madres eran vegetarianas. El 10,4% de las madres presentaban en el momento del diagnóstico déficit de vitamina B₁₂, confirmándose analíticamente en el 72% de ellas encontrándose niveles de vitamina B₁₂<400 pg/mL. Un 3,8% de las madres presentaban otro tipo de patología no relacionada con la vitamina B₁₂, el 0,9% presentaba un nivel de vitamina B₁₂ normal y el 84,9% restante no se conocía el estado de salud materno o no se había reflejado en la historia clínica del paciente.

En el 26,4% de los pacientes se realizó ecografía transfontanelar, no mostrando ningún hallazgo en el 92,9% de los mismos. El 3,55% presentaba dilatación de ventrículos laterales y el 3,55% presentaba quistes a nivel subependimario. Además, se realizó electroencefalograma (EEG) en el 20,8% de los casos, mostrando ritmos fisiológicos para las edades de los pacientes en el 95,5% de ellos. Un 0,9% de los pacientes presentaba patrón electroencefalográfico de hipsarritmia, compatible con síndrome de West.

En cuanto al tratamiento recibido, de los 106 pacientes en seguimiento, tan solo al 0,01% de ellos no se le administró tratamiento. El 99,99% (105 pacientes) recibió tratamiento con vitamina B₁₂. Dado que no hay una única pauta de tratamiento establecida, el 93,3% (98 pacientes) recibió inicialmente tratamiento con una dosis única de 1 mg de hidroxicobalamina intramuscular, mientras que el 6,7% (7 pacientes) recibió pauta alterna de cianocobalamina vía oral durante 2 meses. En el siguiente control, ante la recuperación de los niveles de vitamina B₁₂, solo precisaron una segunda administración de vitamina B₁₂ el 21,9% de los pacientes (23 pacientes) que habían recibido una primera dosis. En este caso, el 56,5% recibió pauta alterna de cianocobalamina vía oral durante dos meses; sin embargo, el 43,5% recibió 1 mg de hidroxicobalamina intramuscular. Finalmente, precisaron una tercera pauta de tratamiento el 13% de los pacientes que habían requerido una segunda dosis, siendo elegida la administración intramuscular de hidroxicobalamina en el 66,67% de los casos. No precisaron mayor número de administraciones hasta la fecha.

Además, durante el seguimiento en consulta, se ofreció información sobre la introducción de alimentos ricos en vitamina B₁₂ en el 100% de los lactantes que iban a iniciar la alimentación complementaria. Igualmente, a las madres lactantes se les recomendó aumentar el consumo de carnes rojas, huevos, leche entera, pescado azul y bivalvos en su dieta habitual. En los casos en los que los niveles maternos estaban deficientes, se indicó suplementación con vitamina B₁₂ por vía oral.

En en el apartado anexos (Figura 1) se muestra el esquema con el número de pacientes que precisaron una, dos y hasta tres pautas de tratamiento para conseguir unos niveles óptimos de vitamina B₁₂.

Por último, en cuanto a la edad mediana de los pacientes y la vía de administración elegida, aquellos que recibieron una primera tanda de tratamiento con cianocobalamina vía oral, la edad mediana fue de 0,81 años (Rango intercuartílico = 12,22). Sin embargo, aquellos pacientes que recibieron dosis inicial de hidroxicobalamina intramuscular la edad mediana fue de 0,29 años (Rango intercuartílico = 0,42 años).

Se realizaron controles analíticos para determinar los niveles de vitamina B₁₂ tras cada pauta de administración de tratamiento para comprobar la eficacia de este que se pueden ver en el apartado anexos(Tabla 3).

Estudio analítico:

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la relación entre el nivel de vitamina B₁₂ al inicio del seguimiento y el sexo del paciente (t=0,88; p=0,38). Tampoco se objetivaron diferencias estadísticamente significativas entre el nivel de vitamina B₁₂ al inicio y el lugar de procedencia (F=0,87; p=0,52), así como tampoco se encontró correlación estadísticamente significativa comparando dichos niveles con la edad de los pacientes al diagnóstico (correlación de Pearson=0,10; p=0,29).

En cuanto a la alimentación recibida por los pacientes, sí que se encontraron diferencias significativas (F=2,26; p=0,03) en función del tipo de dieta seguida y el nivel de vitamina B₁₂ al diagnóstico. Los pacientes que recibían lactancia artificial y habían iniciado una alimentación complementaria variada era el grupo que tenía unos niveles de vitamina B₁₂ superiores al resto (307 pg/mL); sin embargo, aquellos pacientes que recibían lactancia materna y habían iniciado la alimentación complementaria, pero pobre en alimentos que contuvieran vitamina B₁₂, fue el grupo con menor niveles vitamina B₁₂ (95,5 pg/mL ±4,95 DE).

En la muestra estudiada, no se hallaron correlaciones estadísticamente significativas en la relación entre el nivel de vitamina B₁₂ y el valor de hemoglobina al diagnóstico (correlación de Pearson=0,12; p=0,31) ni con el nivel de VCM (correlación de Pearson=0,06; p=0,63).

En cuanto a la relación entre el nivel de vitamina B₁₂ y de homocisteína, sí que se encontró correlación estadísticamente significativa al comparar dichos valores (correlación de Pearson=0,46; p=0,012).

En cuanto a la comparación de tratamientos y estudiar si existen diferencias sobre la efectividad a la hora de administrar vitamina B₁₂ en forma de hidroxicobalamina intramuscular o cianocobalamina vía oral y el efecto sobre el aumento en mayor o menor medida de los niveles de vitamina B₁₂ con respecto al valor inicial:

1. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la primera tanda de tratamiento en función del método de administración y el posterior aumento de vitamina B₁₂ (t= 0,91; p= 0,37).
2. Tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas en la segunda tanda de tratamiento comparando la vía de administración con los niveles de vitamina B₁₂ en aquellos pacientes que requirieron una segunda dosis de tratamiento (t=0,61; p=0,55).
3. No se pudieron analizar los pacientes que requirieron una tercera dosis de vitamina B₁₂ y la efectividad de dicho tratamiento en función de la vía de administración elegida dada la escasez de dicha muestra.

 

Por otro lado, al comparar la vía de administración elegida para el tratamiento y la edad mediana de la muestra estudiada, no se encontraron diferencias significativas (U de Mann-Whitney 230,50; p=0,16).

DISCUSIÓN

A partir del objetivo principal planteado en la investigación, según los resultados que se han obtenido, podemos confirmar que, aunque el déficit de vitamina B₁₂ no se trata de una patología frecuente en edades pediátricas, la variabilidad clínica de presentación es muy amplia. En la muestra recogida, la mayoría de los pacientes permanecían asintomáticos al diagnóstico (38,7%), y de estos, un porcentaje elevado (25,5%) son pacientes diagnosticados por alteración del cribado neonatal, sobre todo por alteración en el perfil de acilcarnitinas de los marcadores C3, C4, C4DC y C4DC-C5OH. Dado que la vitamina B₁₂juega un importante papel como coenzima en diversas vías metabólicas, tanto en la metilación de la homocisteína a metionina, como en la conversión de metilmalonil-CoA a succinil-CoA, se ha descrito en diversos estudios la elevación de C3 carnitina (propionilcarnitina) en el cribado neonatal como una manifestación de esta deficiencia^5,6. Uno de los ejemplos coincidentes con el estudio es el caso de Campbell CD et al. (2005), en el que se señala como la deficiencia de vitamina B₁₂ provocaba dicha acumulación de C3 y por tanto, alteración del cribado neonatal, en dos recién nacidos asintomáticos con deficiencia de vitamina B12 debido a deficiencia materna⁷. No se ha encontrado relación con el resto de las alteraciones en el perfil de acilcarnitinas y la deficiencia de vitamina B₁₂.

En cuanto al resto de manifestaciones descritas en nuestra cohorte de pacientes, el siguiente más frecuente fue la apnea o pausa respiratoria (16%), seguida de episodio paroxístico (14,2%). Este hallazgo, sería coincidente con los obtenidos en el reciente estudio de Aguirre et al. (2019), en el que describen su experiencia con este tipo de pacientes, y señalan también los síntomas neurológicos graves como forma de debut, entre ellos las apneas de origen central y las convulsiones tónico-clónicas⁸.

Diversa literatura científica revela de manera reiterada casos de deficiencia de vitamina B₁₂ con sintomatología neurológica como episodios paroxísticos motores y convulsiones. Recientemente en una publicación de Pérez et al. (2020), se presenta un lactante de 1 mes y 20 días con clínica de episodios paroxísticos consistentes en clonias de miembros superiores y mirada fija de escasos segundos de duración donde en el estudio neurometabólico revela una vitamina B₁₂ de 69 pg/mL y elevación de MMA en orina y tHcy: sintomatología que remite tras tratamiento con vitamina B₁₂ intramuscular⁹. El perfil de este paciente, así como la evolución es semejante a la mayoría de los registrados en nuestra base de datos que consultaron por este motivo. Sin embargo, Cortés et al. (2015), describen el caso clínico de un lactante de 15 meses con clínica neurológica, pérdida progresiva de hitos del desarrollo ya conseguidos y, trastornos del movimiento consistentes en temblores y clonias. Dicho paciente no había sido sometido a cribado neonatal por decisión familiar y había sido alimentado hasta la fecha con lactancia materna exclusiva, siendo hijo de madre vegetariana. Se detecta una vitamina B₁₂ de 46 pg/mL y tras prueba de imagen cerebral se objetiva atrofia corticosubcortical generalizada secundaria a esta deficiencia¹⁰. Cuando la evolución y severidad de la deficiencia es prolongada, así como cuando el diagnóstico se realiza de manera tardía, el pronóstico de estos pacientes suele ser peor¹¹.

Por otra parte, se describe también en la literatura la afectación de parámetros antropométricos y detención de la curva de crecimiento como ocurrió en el 8.5% de nuestros pacientes en los que el diagnóstico se realizó de manera incidental en contexto de estudio analítico por dicho motivo¹².

En cuanto a la alimentación recibida y dado que la dieta vegetariana está siendo adoptada cada vez más por un porcentaje creciente de población, a fin de minimizar los riesgos derivados de este tipo de alimentación parece oportuno considerarlo una alternativa nutricional que se debe preguntar siempre en consulta¹⁰. En la muestra estudiada disponíamos de esta información en el 92,4% de los pacientes; sin embargo, recabamos dicho dato en un 8,5% de las madres encuestadas, de las cuales el 1,9% afirmaban seguir una dieta vegetariana. Diversos estudios relacionan el déficit de vitamina B₁₂ en lactantes con niveles bajos de cobalamina transferidos durante la gestación y lactancia por parte de madres con deficiencia de vitamina B₁₂ relacionada con la dieta, sobre todo si reciben lactancia materna exclusiva y prolongada. Por todo ello, es importante conocer el tipo de alimentación de nuestros pacientes con el fin de vigilar la aparición del déficit de cobalamina en hijos de madres vegetarianas.

Respecto a los marcadores biológicos que permiten diagnosticar esta patología, aunque no hay valores universalmente establecidos de vitamina B₁₂ sérica y no hay consenso respeto a los valores de normalidad en niños, nuestra muestra de pacientes fue reclutada por presentar niveles de vitamina B₁₂ inferiores a 400 pg/mL. Tal y como indica la bibliografía revisada,por debajo de dicho nivel se recomienda la determinación de tHcy, lo cual se realizó en el 30% de los pacientes y fue superior a 6,5 μmol/L en el 65,62% de los mismos (valor de corte establecido como fiable como marcador de deficiencia de vitamina B₁₂); igualmente, el valor de MMA, el cual se determinó en orina en el 40,6% de los pacientes, ya que se trata del marcador más específico y sensible de deficiencia de vitamina B₁₂¹³. En nuestra muestra de pacientes que presentaban una excreción alterada de ácidos orgánicos, el 85% de ellos presentaba una excreción elevada de ácido metilmalónico, algo característico de esta patología.

Referente al tratamiento, y con el fin de comprobar si existían diferencias en cuanto a la eficacia de este en función de la vía de administración elegida, en la muestra de estudio no se han obtenido diferencias significativas en las múltiples dosis recibidas de tratamiento, lo que conlleva a una similar eficacia de ambos tratamientos en nuestro estudio. Hallazgo compatible con los obtenidos por Wang et al. (2018) en una muestra de 153 pacientes con un seguimiento entre tres y cuatro meses para comparar ambas vías de administración de vitamina B₁₂ (oral versus intramuscular). Estos autores señalan con una evidencia de calidad baja efectos similares en cuanto a la normalización de los niveles séricos de vitamina B₁₂ con la administración del tratamiento por ambas vías. Igualmente destacan el menor coste económico del tratamiento oral¹⁴. Estos resultados son similares a otro publicado previamente (Vidal-Alaball et al., 2005) sobre el uso de la cobalamina oral, al sugerirla tan eficaz como la vitamina B₁₂ intramuscular para lograr respuestas a nivel hematológico y neurológico de los pacientes en seguimiento además del beneficio de realizar menos visitas a los centros de salud y evitar las molestias de las inyecciones¹⁵. El estudio de Bolaman et al. (2013) también comparte la efectividad de ambos tratamientos y la ventaja de su mejor tolerabilidad y menor coste económico del tratamiento oral¹⁶. Sin embargo, los cálculos de coste-efectividad realizados en nuestra Unidad no evidencian esta conclusión, objetivándose un menor precio económico de hidroxicobalamina intramuscular según las dosis requeridas. Igualmente, el tratamiento intramuscular asegura la adherencia terapéutica cuando dicha administración se realiza en un medio hospitalario.

Por tanto, a pesar de que el tratamiento sustitutivo en la mayoría de países se realice tradicionalmente mediante administración intramuscular de vitamina B₁₂¹⁷, parece que el tratamiento oral está ganando cada día más importancia y resultados favorecedores que propician el mayor uso en esta patología.

Respecto a la vía de administración elegida, a pesar de la no significación estadística encontrada en nuestro estudio, sí que en la práctica clínica -en concreto, en nuestra unidad-, se tiende a la administración de hidroxicobalamina intramuscular dada la mayor eficacia subjetiva a corto plazo en comparación con la vía oral (principalmente en lactantes en los que el desarrollo neurológico se encuentra comprometido y pacientes con enfermedades metabólicas). Por tanto, la variable edad parece que influye en la elección de la vía de administración, aunque la evidencia científica señala una eficacia similar a largo plazo de ambas vías.

Referente al pronóstico, nuestros pacientes en general presentan una buena evolución tras recibir tratamiento (72,6%), mejorando a nivel clínico y analítico. La mayoría de los pacientes que debutan con episodios paroxísticos, apneas y BRUE, no vuelven a repetir dichos episodios tras recibir tratamiento. La rápida recuperación clínica durante los primeros días de tratamiento con alta de la Unidad es un hallazgo coincidente con lo descrito en la literatura publicada en la que se señala la reversibilidad de la apatía, hipotonía, anorexia y movimientos involuntarios de manera muy evidente¹⁸.

CONCLUSIONES

En primer lugar, la mayoría de los pacientes de la muestra estudiada presentan un déficit de vitamina B₁₂ sin asociar manifestaciones clínicas. Gran parte de estos pacientes son diagnosticados a través del cribado neonatal. Aquellos que debutan con clínica presentan un amplio abanico de síntomas, abarcando desde episodios paroxísticos, apneas, atragantamientos, fallo de medro o anemia. Por otro lado, no existe relación estadísticamente significativa entre la mayoría de las características de estos pacientes y la patología que presentan. No obstante, existe relación estadísticamente significativa respecto a los valores de vitamina B₁₂ y la alimentación recibida, así como con los niveles de homocisteína.

No se evidencia relación estadísticamente significativa entre el nivel de vitamina B₁₂ y la gravedad del cuadro que presentan. Sin embargo, cuando el diagnóstico se realiza de manera tardía y no se inicia el tratamiento de manera precoz, pueden aparecer daños a largo plazo en estos pacientes.

No existen valores universalmente establecidos de vitamina B₁₂ sérica y no hay consenso respecto a los valores de normalidad en niños. Sin embargo, es recomendable las determinaciones de tHcy y MMA con niveles de vitamina B₁₂ inferiores a 400 pg/mL, ambos parámetros alterados en la muestra de estudio. Tampoco existen diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la vía de administración de tratamiento elegida. El tratamiento con una o dos dosis de hidroxicobalamina por vía intramuscular suele ser suficiente en niños con deficiencia de vitamina B₁₂ de origen nutricional. No obstante, otra alternativa de tratamiento es la vía oral, con eficacia similar a medio y largo plazo.

No olvidar que las madres vegetarianas o no vegetarianas, que siguen una dieta pobre de alimentos con contenido elevado de vitamina B₁₂ deben de ser advertidas de los daños severos y, no siempre reversibles, que causa esta deficiencia en los niños alimentados exclusivamente al pecho. El consumo de alimentos ricos en cobalamina o suplementos de micronutrientes pueden ser estrategias eficaces para mejorar el estado materno y del lactante.

En último lugar, se sugiere incluir el estudio de vitamina B₁₂ al algoritmo diagnóstico ante cuadros neurológicos, hematológicos y nutricionales de etiología desconocida. Destacar su determinación en estudios de retraso psicomotor, hipotonía, apneas, episodios paroxísticos y episodios amenazantes para la vida.

BIBLIOGRAFÍA

1. National Institute of Mental Health. Datos sobre la vitamina B12 [Internet]. febrero 2016. Disponible en: https://ods.od.nih.gov/pdf/factsheets/VitaminB12-DatosEnEspanol.pdf.
2. Oh RC, Brown DL. Vitamin B12 Deficiency. AFP [Internet]. 2003; 67(5):979-86. Disponible en: https://www.aafp.org/afp/2003/0301/p979.html
3. Yilmaz S, Serdaroglu G, Tekgul H, Gokben S. Different Neurologic Aspects of Nutritional B12 Deficiency in Infancy. J Child Neurol. 2015;31.
4. Rojas D, Figueras F, Durán S. Ventajas y desventajas nutricionales de ser vegano o vegetariano. Rev chil nutr [Internet]. 2017; 44(3):218- 25. Disponible en: http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717- 75182017000300218&lng=en&nrm=iso&tlng=en
5. Scolamiero E, Villani GRD, Ingenito L, Pecce R, Albano L, Caterino M, et al. Maternal vitamin B12 deficiency detected in expanded newborn screening. Clin Biochem. 2014;47(18):312-7.
6. Marble M, Copeland S, Khanfar N, Rosenblatt DS. Neonatal vitamin B12 deficiency secondary to maternal subclinical pernicious anemia: identification by expanded newborn screening. J Pediatr. 2008;152(5):731-3.
7. Campbell CD, Ganesh J, Ficicioglu C. Two newborns with nutritional vitamin B12 deficiency: challenges in newborn screening for vitamin B12 deficiency. Haematologic. 2005;90(12 Suppl):ECR45.
8. Aguirre JA, Donato ML, Buscio M, Ceballos V, Armeno M, Aizpurúa L, Arpi L. Compromiso neurológico grave por déficit de vitamina B12 en lactantes hijos de madres veganas y vegetarianas. Arch Argent Pediat [Internet]. 2019;117(4). Disponible en: https://www.sap.org.ar/docs/publicaciones/archivosarg/2019/v117n4a29.pdf
9. Pérez N, Casuriaga AL, Giachetto G. Compromiso neurológico por déficit de vitamina B12 en un lactante. Arch Argent Pediat [Internet]. 2020 ;118(6):e536-e539. Disponible en: https://www.sap.org.ar/docs/publicaciones/archivosarg/2020/v118n6a17.pdf
10. Cortés Hernández M, Gutiérrez Schiaffino G, Ledesma Albarrán JM. Déficit de vitamina B12. Form Act Pediatr Aten Prim. 2015;8(1):10-3.
11. Racioppi FA, Villamayor G, Serrano N. Manifestaciones neurológicas del déficit de vitamina B12 en pediatría. Med infant [Internet]. 2017 [citado 13 de junio de 2020];27-30. Disponible en: http://www.medicinainfantil.org.ar/images/stories/volumen/2017/xxiv_1_027.pdf
12. Díaz A, Ruggeri N, Massaguer J, Vilaseca M, Artuch R, Englert E. Anemia megaloblástica por déficit nutricional. An Pediatr (Barc) [Internet]. 2007 ;66(1):96-7. Disponible en: http://www.analesdepediatria.org/es-anemia-megaloblastica-por-deficit-nutricional-articulo-13097763
13. Hannibal L, Lysne V, Bjørke-Monsen A-L, Behringer S, Grünert SC, Spiekerkoetter U, et al. Biomarkers and Algorithms for the Diagnosis of Vitamin B12 Deficiency. Front Mol Biosci [Internet]. 2016 [citado 26 de mayo de 2020];3. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4921487/
14. Wang H, Li L, Qin LL, Song Y, Vidal-Alaball J, Liu TH. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev. 2018;3:CD004655.
15. Vidal-Alaball J, Butler CC, Cannings-John R, Goringe A, Hood K, McCaddon A, et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD004655.
16. Bolaman Z, Kadikoylu G, Yukselen V, Yavasoglu I, Barutca S, Senturk T. Oral versus intramuscular cobalamin treatment in megaloblastic anemia: a single-center, prospective, randomized, open-label study. Clin Ther. 2003;25(12):3124-34.
17. Araya-Quintanilla F, Helga S, Hernández M, Inostroza Ú, Urzua MJ. Efectividad de la administración oral versus intramuscular de vitamina B12 en pacientes con deficiencia: revisión sistemática. Revista Chil Nutric. 2016;43(2):180-87.
18. Chalouhi C, Faesch S, Anthoine-Milhomme M-C, Fulla Y, Dulac O, Chéron G. Neurological consequences of vitamin B12 deficiency and its treatment. Pediatr Emerg Care. 2008;24(8):538-41.

 

ANEXOS

TABLA 1. Variables del estudio

Fecha de nacimiento	Fecha del episodio	Sexo	Etnia/Procedencia
Motivo de consulta	Síntoma principal	Diagnóstico final	Diagnóstico secundario
Niveles de vitamina B12 al inicio (pg/mL)	Niveles de ácido fólico al inicio (ng/mL)	Determinación de ácidos orgánicos en orina al inicio: SÍ/NO	Niveles de tHcy al inicio (µmol/L)
Niveles de hemoglobina al inicio (g/dL)	Determinación de VCM al inicio (fL)	Alteración del cribado neonatal: SÍ/NO	Afectación de otras series hematológicas (neutropenia/plaquetopenia): SÍ/NO
Dieta del paciente	Dieta materna	Patología materna	Niveles de vitamina B12 materno si determinado (pg/mL)
Ingresohospitalario SÍ/NO	Alteración de pruebas complementarias realizadas (EEG/Eco-TF)	Tratamiento recibido	Vía de administración elegida
Número de dosis administrada	Niveles de vitamina B12 tras tratamiento (pg/mL)	Niveles de ácido fólico tras tratamiento (ng/mL)	Niveles de MMAo tras tratamiento si determinada (mmol/L)
Niveles de tHcy tras tratamiento si determinada (µmol/L).	Hallazgos en la exploración física	Evolución/destino del paciente	Alta: SÍ/NO

 

TABLA 2. Formas de presentación de la deficiencia de vitamina B₁₂ en nuestra cohorte:

Forma de presentación	Frecuencia	Porcentaje
Apnea/Pausa respiratoria	17	16%
Episodio paroxístico	15	14,2%
Atragantamiento	9	8,5%
Cribado neonatal alterado	27	25,5%
Otras patologías relacionadas con B12	38	35,8%
Total	106	100%

 

TABLA 3. Nivel analítico medio de vitamina B₁₂ durante el seguimiento:

	Al inicio	Tras 1ª pauta tratamiento	Tras 2ª pauta tratamiento	Tras 3ª pauta tratamiento
Vitamina B12 (pg/mL)	197,98 (±72,53 DE)	573,22 (±331,77 DE)	557,05 (±293,03 DE)	518,50 (±388,20 DE)

 

FIGURA 1. Pauta de tratamiento recibida