Antidepresivos y degeneración macular asociada a la edad: revisión de la evidencia sobre una posible asociación

AUTORES

1. Lucía Gloria Horno Graus. Óptico Optometrista, Zaragoza. España.
2. Diana Soriano Pina. Óptico Optometrista, Hospital Universitario San Pedro, Logroño. La Rioja.
3. Gema Insa Sánchez. Óptico Optometrista, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
4. Sofía Marín Civera. Óptico Optometrista, Óptica Universitaria, Zaragoza. España.
5. María Sáez Gómez. Óptico Optometrista, Óptica OptiMiStic, Calatayud. España.
6. María Puertas Lorente. Óptico Optometrista, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.

RESUMEN

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es la principal causa de pérdida de visión central irreversible en personas mayores de 50 años en países desarrollados, y se asocia con frecuencia a sintomatología depresiva secundaria a la pérdida de autonomía visual. En los últimos años, distintos estudios han explorado si, además de esta relación de comorbilidad, existe una relación farmacológica directa entre el consumo de antidepresivos y el riesgo o la progresión de la DMAE. El objetivo de este trabajo es revisar la evidencia científica disponible sobre la asociación entre el uso de antidepresivos y la DMAE, tanto desde la perspectiva epidemiológica como desde los mecanismos biológicos propuestos. Se realizó una búsqueda bibliográfica en PubMed y Google Scholar combinando términos relacionados con antidepresivos (ISRS, IRSN, tricíclicos, fluoxetina) y DMAE, seleccionando estudios originales, revisiones sistemáticas y estudios de cohortes publicados en los últimos veinte años. Los resultados muestran datos contradictorios: mientras que un amplio estudio de cohortes estadounidense encontró que el uso de antidepresivos se asociaba a un menor riesgo de aparición y progresión de la DMAE, otro estudio europeo relacionó su consumo con una mayor necesidad de retratamiento con antiangiogénicos en la DMAE neovascular. A nivel mecanístico, se ha demostrado que la fluoxetina inhibe el inflamasoma NLRP3, implicado en la DMAE seca. Se concluye que existe una relación biológicamente plausible pero aún no establecida con claridad, que requiere estudios prospectivos adicionales antes de extraer recomendaciones clínicas.

PALABRAS CLAVE

Degeneración macular, antidepresivos, depresión, inflamación, fluoxetina.

ABSTRACT

Age-related macular degeneration (AMD) is the leading cause of irreversible central vision loss among people over 50 in developed countries, and it is frequently accompanied by depressive symptoms secondary to the loss of visual autonomy. In recent years, several studies have explored whether, beyond this comorbidity, a direct pharmacological relationship exists between antidepressant use and the risk or progression of AMD. This work aims to review the available scientific evidence on the association between antidepressant use and AMD, from both an epidemiological and a biological-mechanism perspective. A literature search was carried out in PubMed and Google Scholar, combining terms related to antidepressants (SSRIs, SNRIs, tricyclics, fluoxetine) and AMD, selecting original studies, systematic reviews and cohort studies published over the last twenty years. Results are conflicting: while a large United States cohort study found antidepressant use to be associated with a lower risk of AMD onset and progression, a European study linked antidepressant use with an increased need for anti-VEGF retreatment in neovascular AMD. At the mechanistic level, fluoxetine has been shown to inhibit the NLRP3 inflammasome, implicated in dry AMD. It is concluded that a biologically plausible but not yet clearly established relationship exists, warranting further prospective studies before any clinical recommendation can be drawn.

KEY WORDS

Macular degeneration, antidepressive agents, depression, inflammation, fluoxetine.

INTRODUCCIÓN

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una enfermedad retiniana crónica y progresiva que constituye la principal causa de pérdida irreversible de visión central en personas mayores de 50 años en los países desarrollados. Se estima que, a nivel mundial, cerca de 196 millones de personas padecían DMAE en 2020, cifra que se prevé que alcance los 288 millones en 2040¹. Dada la naturaleza crónica y progresiva de la enfermedad, y su impacto directo sobre la autonomía y la calidad de vida de quienes la padecen, no es de extrañar que la comorbilidad psiquiátrica —y en particular la depresión— sea especialmente frecuente en esta población².

Distintos estudios han cuantificado esta relación. Una revisión sistemática sobre prevalencia de ansiedad y depresión en pacientes con DMAE, que analizó 16 estudios observacionales, confirmó que los síntomas depresivos son significativamente más frecuentes en esta población que en personas de edad similar sin la enfermedad³. En una muestra de pacientes con DMAE avanzada, hasta un 32,5 % cumplía criterios de trastorno depresivo según los criterios del DSM-IV, el doble de la tasa esperable en personas mayores de la misma edad sin patología ocular⁴. Más recientemente, un estudio de cohortes surcoreano con más de 3,5 millones de participantes demostró que el propio diagnóstico de DMAE, especialmente cuando se acompaña de discapacidad visual, incrementa de forma prospectiva el riesgo de desarrollar depresión en el futuro⁵.

Esta elevada comorbilidad ha llevado a que un porcentaje relevante de pacientes con DMAE reciba tratamiento antidepresivo, lo que ha motivado a distintos grupos de investigación a preguntarse si estos fármacos, además de tratar la sintomatología anímica, podrían tener algún efecto —protector o perjudicial— sobre la propia evolución de la enfermedad ocular. De hecho, un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego ya evaluó específicamente la eficacia del escitalopram para tratar la depresión mayor y menor en pacientes con DMAE, evidenciando la relevancia clínica de esta cuestión⁶. A ello se suma la evidencia reciente que sitúa a los antidepresivos, y en particular a la fluoxetina, como posibles candidatos a reposicionamiento farmacológico en el tratamiento de la propia DMAE, por su capacidad de modular vías inflamatorias implicadas en la degeneración del epitelio pigmentario retiniano⁷.

OBJETIVOS

El objetivo principal de esta revisión es analizar la evidencia científica disponible sobre la relación entre el consumo de antidepresivos y el riesgo, la incidencia o la progresión de la DMAE. Como objetivos secundarios, se pretende: (1) describir los mecanismos biológicos propuestos que podrían explicar esta asociación; y (2) identificar posibles discrepancias entre los estudios publicados que orienten futuras líneas de investigación.

MATERIAL Y MÉTODO

Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed y Google Scholar, combinando los términos «antidepressants», «SSRI», «fluoxetine», «tricyclic antidepressants» con «age-related macular degeneration» y «AMD», empleando los operadores booleanos AND/OR. La búsqueda se completó con términos en español («antidepresivos», «degeneración macular») para localizar bibliografía adicional.

Se incluyeron estudios originales (de cohortes, casos y controles, ensayos clínicos), revisiones sistemáticas y artículos mecanísticos publicados en los últimos veinte años, en inglés o español, que abordasen de forma directa la relación entre antidepresivos y DMAE, o bien la comorbilidad entre depresión y DMAE. Se excluyeron los estudios centrados exclusivamente en otras patologías oculares, así como aquellos que no permitían valorar de forma clara el sentido de la asociación estudiada.

La selección de artículos se basó en la relevancia temática y en el nivel de evidencia de cada estudio, priorizando revisiones sistemáticas, estudios de cohortes con muestras amplias y ensayos clínicos aleatorizados.

RESULTADOS

Los resultados de la búsqueda se agrupan en tres bloques: (1) estudios epidemiológicos que evalúan el efecto de los antidepresivos sobre el riesgo o la progresión de la DMAE; (2) evidencia sobre el mecanismo biológico subyacente; y (3) estudios sobre la comorbilidad y el manejo de la depresión en pacientes con DMAE ya diagnosticada.

Antidepresivos y riesgo de DMAE: resultados epidemiológicos contradictorios:

El estudio de mayor tamaño muestral identificado es un análisis de cohortes retrospectivo realizado sobre la base de datos estadounidense TriNetX, que incluyó a más de 1,9 millones de pacientes mayores de 40 años tras aplicar un emparejamiento por puntuación de propensión. Los usuarios de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) y antidepresivos tricíclicos presentaron un riesgo significativamente menor de desarrollar tanto DMAE no exudativa (razón de riesgo de 0,606 para ISRS, 0,141 para IRSN y 0,234 para tricíclicos) como DMAE exudativa, así como un menor riesgo de progresión de la forma no exudativa a la exudativa⁸.

Sin embargo, otro estudio europeo, centrado en pacientes con DMAE neovascular ya establecida y en tratamiento con antiangiogénicos intravítreos (ranibizumab o aflibercept), obtuvo resultados en sentido contrario: de 206 pacientes incluidos, los 19 que tomaban antidepresivos presentaron con mayor frecuencia desprendimiento del epitelio pigmentario y necesitaron significativamente más retratamientos con antiangiogénicos, lo que los autores atribuyeron a la posible interacción entre la medicación antidepresiva, el propio estado depresivo y los niveles de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)⁹.

Esta discrepancia podría explicarse, al menos en parte, por las diferencias metodológicas entre ambos trabajos: mientras que el estudio estadounidense analiza el riesgo de aparición y progresión de la enfermedad en población general, el estudio europeo se centra en la respuesta al tratamiento en pacientes que ya presentan la forma neovascular avanzada, un estadio biológicamente distinto en el que el papel del VEGF es central.

Mecanismo biológico: la fluoxetina como inhibidor del inflamasoma NLRP3:

El hallazgo mecanístico más sólido procede de un estudio publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, que demostró que la fluoxetina se une directamente a la proteína NLRP3 e impide el ensamblaje del inflamasoma NLRP3-ASC, una vía inflamatoria implicada en la degeneración del epitelio pigmentario retiniano característica de la DMAE seca. En un modelo animal, la fluoxetina redujo la degeneración retiniana inducida experimentalmente, y el análisis de dos bases de datos de aseguradoras sanitarias estadounidenses, con más de 100 millones de personas, mostró que quienes habían tomado fluoxetina presentaban un riesgo un 15 % menor de desarrollar DMAE seca, tras ajustar por edad, sexo, tabaquismo, índice de masa corporal y estado de salud general⁷.

Este hallazgo es relevante porque, a diferencia de los estudios puramente epidemiológicos, aporta una vía biológica plausible —la inhibición de un mecanismo inflamatorio ya implicado en la patogenia de la DMAE seca— que podría explicar el efecto protector observado con algunos antidepresivos en los estudios de cohortes.

Comorbilidad depresión-DMAE y su manejo clínico:

Al margen de la posible relación farmacológica directa, la literatura respalda ampliamente que la depresión es una comorbilidad frecuente y clínicamente relevante en pacientes con DMAE, lo que justifica por sí solo el interés por el uso de antidepresivos en esta población^2,3,4,5. En este sentido, un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego evaluó la eficacia del escitalopram para tratar la depresión mayor y menor en pacientes con DMAE avanzada, aportando evidencia directa sobre la seguridad y utilidad del tratamiento antidepresivo en este perfil de pacientes, aunque sin evaluar de forma específica su efecto sobre la evolución retiniana⁶.

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

La revisión de la literatura disponible pone de manifiesto que la relación entre antidepresivos y DMAE es más compleja de lo que podría parecer a primera vista, y que coexisten al menos dos líneas de evidencia con conclusiones aparentemente opuestas. Por un lado, los datos epidemiológicos a gran escala y la evidencia mecanística apuntan a un posible efecto protector de determinados antidepresivos —especialmente la fluoxetina— sobre el riesgo de aparición y progresión de la DMAE seca, mediado por la inhibición de vías inflamatorias^7,8. Por otro lado, en pacientes con DMAE neovascular ya establecida, el consumo de antidepresivos parece asociarse a una peor respuesta al tratamiento antiangiogénico, posiblemente por su interferencia con las vías del VEGF⁹.

Esta aparente contradicción podría no ser tal, sino reflejar que el efecto de los antidepresivos sobre la retina depende del estadio de la enfermedad, del tipo de fármaco empleado y de la vía biológica predominante en cada fase: inflamatoria en las fases tempranas y angiogénica en la DMAE neovascular. Esta hipótesis, sin embargo, no ha sido contrastada de forma directa en ningún estudio prospectivo diseñado específicamente para tal fin.

Desde el punto de vista de la práctica optométrica y oftalmológica, estos hallazgos sugieren la conveniencia de registrar de forma sistemática el consumo de antidepresivos en la historia clínica de los pacientes con DMAE, especialmente en aquellos con enfermedad neovascular en tratamiento con antiangiogénicos, dada su posible influencia sobre la respuesta terapéutica. Asimismo, refuerzan la importancia de abordar la salud mental de estos pacientes como parte integral de su manejo clínico, dada la elevada prevalencia de sintomatología depresiva asociada a la pérdida de visión.

Como limitación principal de esta revisión cabe señalar que la mayoría de los estudios epidemiológicos disponibles son de diseño observacional (de cohortes o caso-control), por lo que no permiten establecer relaciones de causalidad, y que los estudios existentes son heterogéneos en cuanto a la clasificación de la DMAE, los grupos de antidepresivos analizados y el tiempo de seguimiento. Son necesarios estudios prospectivos, idealmente ensayos clínicos aleatorizados, que evalúen de forma específica el efecto de distintas familias de antidepresivos sobre la incidencia y progresión de la DMAE, antes de poder extraer recomendaciones clínicas firmes sobre el uso o la evitación de estos fármacos en pacientes con riesgo de DMAE.

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