AUTORES
- Beatriz Miguel Palacios. Diplomada en Fisioterapia. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
- Nuria Bedoya Chocán. Celadora. Hospital Tres Mares. Reinosa, Cantabria.
- Nuria Sánchez Garrigós. Diplomada en Enfermería. Hospital General de Valdepeñas. Ciudad Real.
- María Teresa Bartolomé Bueno. FP2 Administrativo. Clínica del Pilar. Zaragoza.
- Noelia Loren Valles. Técnico en Cuidados Auxiliares de Enfermería. Hospital Miguel Servet. Zaragoza.
- José Antonio Ortín Clavería. Grado en Fisioterapia. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
RESUMEN
Las ataxias hereditarias engloban un grupo de síndromes heterogéneos cuyas características fundamentales son la ataxia cerebelosa de lenta evolución (ocasionalmente ataxia episódica o paraparesia espástica) y la degeneración espinocerebelosa primaria. Así, quedan excluidas las ataxias secundarias a errores innatos del metabolismo y las enfermedades por acumulación lisosómica. Por el contrario, se incluyen aquí la ataxia cerebelosa esporádica e idiopática y la paraplejía espástica hereditaria.
Inicialmente divididas a partir de datos clinicopatológicos, actualmente las ataxias hereditarias se clasifican en función de criterios clínicogenéticos. La prevalencia de las ataxias hereditarias es de 20 casos por 100.000 habitantes.
La ataxia cerebelosa progresiva de inicio precoz es un grupo de síndromes clínicos con transmisión AR e inicio en general por debajo de los 20 años. Para su designación suele usarse el acrónimo EOCA (early onset cerebellar ataxia) o ARCA (derivado de autosomal recessive cerebellar ataxia)
La ataxia de Friedreich (AF) es una ataxia cerebelosa progresiva de inicio precoz y es la forma más frecuente de las ataxias hereditarias autosómicas recesivas en el mundo, con una prevalencia estimada de 1,2 a 4,7 casos por cada 100.000 personas y en la población europea la prevalencia estimada es de 1 caso cada 50.000 personas1,3.
Es un síndrome progresivo que empeora lentamente y causa problemas para hacer las actividades de la vida diaria.
PALABRAS CLAVE
Ataxias hereditarias, fisioterapia, ataxia cerebelosa, marcha, enfermedades cardiovasculares.
ABSTRACT
Hereditary ataxias include a group of heterogeneous syndromes whose main characteristics are slow-onset cerebellar ataxia (occasionally episodic ataxia or spastic paraparesis) and primary spinocerebellar degeneration. So, they are excluded ataxias secondary to inborn errors of metabolism and lysosomal storage diseases.
Instead, they are included here sporadic and idiopathic cerebellar ataxia and hereditary spastic paraplegia.
Initially divided from clinical pathological data, currently hereditary ataxias are classified according to genetic clinical criteria. The prevalence of hereditary ataxias is 20 cases per 100,000 people.
Progressive cerebellar ataxia early onset is a group of clinical syndromes with AR transmission and start in general below 20 years. For its designation the acronym is usually used EOCA (early onset cerebellar ataxia) either ARCA (derivado de autosomal recessive cerebellar ataxia)
Friedreich’s ataxia (FA) is a progressive cerebellar ataxia early onset and it is the most common autosomal recessive hereditary ataxias in the world, with an estimated prevalence of 1.2 to 4.7 cases per 100,000 people and in the European population the estimated prevalence is 1 case per 50,000 people. It is a progressive syndrome slowly getting worse and cause trouble to do activities of daily living.
KEY WORDS
Hereditary ataxias, physiotherapy, cerebellar ataxia, march, cardiovascular diseases.
DESARROLLO DEL TEMA
La herencia es autosómica recesiva (la persona tiene que heredar una copia del gen defectuoso de ambos padres para tener la enfermedad2) El gen X25 está localizado en el cromosoma 9p. La mutación génica consiste en una expansión homocigótica del triplete GAA. En condiciones normales, el número de repeticiones GAA oscila entre 8 y 22, mientras que en la AF la expansión va de 200 a 1.700. El grado de mutación dinámica del alelo más pequeño se correlaciona directamente con la gravedad de la enfermedad y de forma inversa con la edad de inicio. En una pequeña proporción de casos puede haber una mutación dinámica en un alelo y una mutación puntiforme en el otro. El producto del gen es frataxina, una proteína mitocondrial distribuida en todas las partes del organismo, es más abundante en los tejidos predominantemente afectados por la enfermedad (sistema nervioso, corazón y páncreas) El defecto génico altera el procesamiento del ARNm de frataxina, teniendo como consecuencia una proteína defectuosa. La frataxina controla los pasos relevantes en el metabolismo del hierro mitocondrial y la estabilidad general del hierro celular. Su transcripción defectuosa, origina disfunción de las mitocondrias, es así, una mutación inestable de repeticiones GAA, que probablemente sea la responsable de los cambios degenerativos de la AF. Se sabe que el 94-96% de los pacientes con AF son homocigóticos para la expresión GAA (Koenig y Durr, 2.000, Pandolfo; 2.003 y otros) y que existe una clara correlación entre el tamaño de la expresión y la edad de inicio del cuadro clínico de la AF1,3.
CLÍNICA:
El comienzo sintomatológico suele ocurrir antes de los 20 años y frecuentemente coincidiendo con la pubertad. El daño a los nervios periféricos y al cerebelo conlleva movimientos inestables, inseguridad en la marcha (es la forma habitual de presentación, marcha inestable) y movimientos descoordinados (ataxia) que empeoran y eventualmente se extienden a los brazos y el tronco. La pérdida del equilibrio lleva a caídas frecuentes que empeoran con el tiempo. El cuadro clínico comprende semiología neurológica, esquelética, cardíaca y endocrinológica. Los síntomas son causados por el desgaste de estructuras en zonas del cerebro y de la médula espinal que controlan la coordinación, el movimiento muscular y otras funciones2.
Es un síndrome progresivo que empeora lentamente y causa problemas para hacer las actividades de la vida diaria. Los síntomas de mayor a menor frecuencia son:
-Ataxia de la marchacaracterizada por el deterioro de la capacidad de coordinar los movimientos necesarios para caminar normalmente. Se caracteriza por una marcha tambaleante de base amplia con tendencia a caer.
-Hipopalestesia de predominio distal y en extremidades inferiores, que a menudo se manifiesta por marcha tabética, compromiso de la sensibilidad profunda, signo de Babinski (levantamiento del dedo gordo del pie en respuesta a la estimulación de la planta del pie, si está presente, puede indicar daño en el tracto corticoespinal) y signo de Romberg positivo.
–Habla disártrica escandida, trastorno neurológico del habla caracterizado por una mala articulación.
-Atrofia muscular de la mano.
-Ataxia cerebelosa progresiva estática y apendicular de las extremidades.
-Arreflexia de miembros inferiores.
-Miocardiopatía. Los síntomas cardíacos (por ejemplo, disnea de esfuerzo o palpitaciones) aparecen en una pequeña parte de los enfermos en las fases iniciales de la enfermedad, se incrementan en frecuencia con el transcurso de los años. Los estudios electrocardiográficos consecutivos revelan casi constantemente inversión de la onda T, hipertrofia ventricular o arritmias que, si no responden bien al tratamiento, pueden provocar la muerte. Las alteraciones ecocardiográficas, menos frecuentes, incluyen hipertrofia ventricular concéntrica, hipertrofia septal asimétrica o hipocinesia global.
-Atrofia de la médula espinal cervical.
-Dismetría.
-Caídas.
-Deterioro del reflejo vestíbulo-ocular responsable de la estabilización de la imagen retiniana durante el movimiento.
-Temblor de intención (es un tipo de temblor cinético que ocurre durante el movimiento dirigido al objetivo).
-Debilidad muscular.
-Nistagmo, oscilaciones rítmicas e involuntarias de uno o ambos ojos relacionadas con anomalías en la fijación, la mirada conjugada o los mecanismos vestibulares.
-En casos muy avanzados puede haber un descenso de la agudeza visual, con atrofia óptica y sordera neurosensorial (hipoacusia que ocurre en alrededor del 10% de las personas) Aparecen cambios en la visión, particularmente la visión cromática.
-Mala coordinación motora fina.
-La semiología esquelética incluye escoliosis o cifoescoliosis, dedo del pie en martillo y pie cavo (Koenig y Durr, 2.000; Pandolfo, 2.003) La cifoescoliosis ocurre en el 85% de los casos, suele ser más acusada en pacientes con inicio más precoz y su máximo desarrollo coincide con la pubertad.
-Neuropatía axonal sensorial.
-Disfunción del esfínter de la vejiga urinaria.
-Corea, movimientos involuntarios arrítmicos generalizados de una manera forzada, espasmódica e inquieta que pueden afectar al tronco, el cuello, la cara, la lengua y las extremidades.
-Disfagia.
-Distonía, tono muscular aumentado que provoca posturas anormales fijas.
-Incapacidad para deambular.
-Espasticidad5.
En el curso de la enfermedad aparece debilidad piramidal, que predomina en las piernas. Los reflejos miotáticos, excepto el mandibular, están abolidos. Las respuestas plantares son extensoras. La arreflexia y el inicio de la sintomatología por debajo de los 20 o 25 años son criterios obligatorios para su diagnóstico. Los estudios de genética molecular, sin embargo, indican que en una cuarta parte de los enfermos el cuadro clínico es atípico, sea porque tienen un inicio tardío o porque los reflejos miotáticos están preservados. Es característica la ausencia de demencia o de signos extrapiramidales.
Después de 15 a 20 años de la aparición del primer síntoma, las personas con AF suelen necesitar una silla de ruedas. Las formas tardías o con reflejos preservados no tienen un curso clínico tan grave. Muchas personas con ataxia de Friedreich se mueren a principios de su edad adulta, pero algunas personas con síntomas menos graves viven hasta los 60 años o más. En los casos severos, las personas terminan discapacitadas. La esperanza de vida depende de la gravedad de la miocardiopatía1,2.
En torno al 10% de los casos desarrollan diabetes mellitus, una cuarta parte de los cuales se controlan con antidiabéticos orales, mientras que los restantes requieren insulina1,2.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:
El curso lentamente progresivo y la ausencia de alteraciones en otras partes del SNC o líquido cefalorraquídeo ayudan a distinguir a la AF de las ataxias metabólicas, tóxicas, infecciosas o paraneoplásicas. El fenotipo de la AF puede ser indistinguible del que caracteriza el déficit selectivo de vitamina E (un síndrome AR secundario a mutaciones puntiformes del gen que codifica la proteína de transferencia del alfatocoferol) El diagnóstico de la AF reside en la detección de niveles plasmáticos reducidos de vitamina E, de hecho, el tratamiento con vitamina E (800 U/día) normaliza los niveles plasmáticos lo cual puede ir acompañado de mejoría de la ataxia. En el diagnóstico diferencial de la AF no debe pasarse por alto que, excepcionalmente, el cuadro clínico de la enfermedad se caracteriza por un síndrome de ataxia espástica, de paraparesia espástica o de déficit radiculocordonal posterior puro1.
DIAGNÓSTICO:
El diagnóstico clínico de la ataxia de Friedreich se debería considerar en todo paciente con ataxia progresiva, familiar o esporádica, en especial si es de inicio precoz y con sospecha de transmisión AR. Aparte de la posible hiperglucemia, los análisis ordinarios hematológicos, bioquímicos y de líquido cefalorraquídeo son normales.
La detección de la miocardiopatía, que casi siempre es subclínica, requiere la realización de electrocardiogramas y ecocardiogramas consecutivos. Las pruebas de neuroimagen, TC y RM, suelen demostrar atrofia de la médula espinal, frecuentemente acompañada de atrofia cerebelosa y de incremento del cuarto ventrículo. La neuropatía sensitiva con la correspondiente axonopatía central y periférica justifica la ausencia de los potenciales de acción de los nervios sensitivos y de los potenciales evocados somatosensoriales. Estos hallazgos son tan constantes y precoces que se encuentran en fases presintomáticas.
Los potenciales evocados visuales pueden ser anormales si hay participación del nervio óptico en el proceso degenerativo. La degeneración de la vía piramidal se correlaciona con una prolongación del tiempo de conducción motora central. Este hallazgo a menudo se detecta en las extremidades superiores, mientras que el potencial motor está ausente en las piernas debido a que la degeneración piramidal es máxima en la médula lumbosacra(fenómeno de dying-back) Igualmente, la degeneración del tracto descendente del trigémino y de las vías acústicas centrales se correlaciona con un retraso bilateral de las respuestas tardías en el reflejo de pestañeo (blink reflex) y con alteraciones de los potenciales evocados acústicos del tronco cerebral. En contraste con las alteraciones de los potenciales nerviosos sensitivos, la velocidad de conducción motora y los potenciales motores distales son normales por la indemnidad de las motoneuronas inferiores y de sus axones.
La prueba esencial para el diagnóstico es la detección de la mutación dinámica GAA en el gen X25. La mayoría de las expansiones patológicas oscilan entre 200 y 1.700 repeticiones, si bien estudios recientes han demostrado que expansiones más reducidas (entre 66 y 150 repeticiones) en el alelo más pequeño pueden asociarse con un síndrome de paraparesia o ataxia espástica del adulto. El estudio molecular puede ser negativo en una pequeña proporción de casos con el genotipo clásico de la AF, lo cual pone de relieve la heterogeneidad de la enfermedad1.
Las pautas del diagnóstico clínico para AF fueron establecidas por Geoffroy y otros [1976] y mejorados por Harding [19814].
TRATAMIENTO:
No hay tratamiento específico, así, no hay terapia aún conocida para retrasar, detener, o revertir la progresión de AF. Los intentos de modificar los neurotransmisores y los ensayos clínicos con idebenona, coenzima Q o quelantes del hierro no dieron resultados positivos. Aunque el clorhidrato de amantadine mostró resultados prometedores en uno de sus estudios [Peterson y otros 1988], en los estudios subsecuentes fracasaron en demostrar su eficacia. Se vio que buspirone es efectivo en el tratamiento de las ataxias cereberales [Lou y otros 1995, Trouillas y otros 1997] pero en pacientes con AF no está determinado que lo sea.
Los tratamientos con agentes neurotrópicos también resultan interesantes. Los modelos de animales de ataxia han mostrado resultados prometedores con insulina, como el factor de crecimiento 1 (IGF-1) en restablecer las funciones cerebrales [Zhang y otros 1996, Fernández y otros 1998]. Sin embargo, estos modelos de animales tienen una degeneración en las células de Purkinje sin anomalías en el cordón espinal, sugiriendo que son modelos inapropiados para AF. Esos estudios no han sido aplicados a seres humanos que sufren de ataxia. A pesar de todo, el metabolismo inapropiado de la insulina en la AF y los efectos terapéuticos vistos en pacientes con Esclerosis Lateral Amiotrófica [Lai y otros 1997], un ensayo con IGF-1 puede ser justificado en la AF.
Otras estrategias específicas de tratamientos patofisiológicos están siendo consideradas, por ejemplo, los tratamientos como flebotomía y quelación férrica han sido pensados para disminuir la sobrecarga férrica en la mitocondria asociada a la deficiencia de la frataxina.
La terapia génica como complemento de la pérdida de función de la frataxina se ha tenido en consideración, a pesar de que las dificultades técnicas dificultan su uso.
Entre tanto, la estrategia terapéutica radica en animar al paciente para que lleve una vida lo más activa posible asesorándolo en sus dificultades, en la fisioterapia, en la logopedia, en las ayudas para caminar o sillas de ruedas, en los dispositivos ortopédicos para la escoliosis y los problemas del pie, en la cirugía ortopédica de las deformidades esqueléticas, en sus tratamientos médicos y en el tratamiento específico de la miocardiopatía y de la diabetes mellitus.
Es recomendable que el enfermo se integre en una asociación de pacientes de ataxia1,2,4.
LEXEO Therapeutics, empresa de terapia génica, en febrero de 2.022, anunció que la FDA(Food and Drug Administration) había aprobado una solicitud de nuevo fármaco en investigación para su producto de terapia génica LX2006. Éste es un requisito indispensable antes de que puedan llevarse a cabo los ensayos clínicos. LEXEO planea comenzar un ensayo clínico de Fase I/II a finales de 2.022 en personas con miocardiopatía asociada con la AF. Una vez que reciban LX2006, se realizará un seguimiento de la seguridad y la eficacia de los pacientes.
LX2006 es un tratamiento de terapia génica, que está diseñado para entregar un gen de frataxina funcional a las células del corazón, para promover la expresión de la proteína frataxina, que se reduce en AF.
En estudios preclínicos, LX2006 revirtió los síntomas cardíacos de la AF en modelos animales6.
La industria biofarmacéutica continúa trabajando para explorar nuevos objetivos para la detección temprana, tratamientos para el desarrollo y curas para enfermedades neurodegenerativas. Así lo demuestra un reciente informe de la asociación estadounidense de la industria farmacéutica innovadora, PhRMA, en el que se detalla cómo actualmente existen más de 260 medicamentos en desarrollo para 29 enfermedades neurodegenerativas(síndrome de Rett, atrofia muscular espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alexander, enfermedad de Batten, ataxia de Friedreich, parálisis supranuclear progresiva…)todos ellos en fase de ensayo clínico o a la espera de ser evaluados por la FDA7.
CONCLUSIÓN
El asesoramiento genético es un proceso que ofrece a los pacientes y sus familias información de la naturaleza, herencia y consecuencias de los desórdenes genéticos para ayudarlos a estar informados médicamente y así tomar decisiones personales ante sus necesidades físicas y psíquicas.
La investigación y el desarrollo son esenciales para ofrecer una mayor calidad de vida a estos pacientes en su lucha por la vida.
BIBLIOGRAFÍA
- J.J.Zarranz. Neurología. 5ª edición. Ámsterdam; Barcelona; Madrid [etc.]: Elsevier; 2013.
- Medline Plus en español [Internet]. Bethesda (MD): Biblioteca Nacional de Medicina (EE. UU.); Ataxia de Friedreich; [revisión 10 febrero 2020]. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/001411.htm
- Federico Micheli, María Rosario Luquin-Piudo. Movimientos anormales. Clínica y terapéutica. 1ª edición. Buenos Aires ; Madrid [etc.]: Médica Panamericana; 2.012.
- Sanjay I Bidichandani, MBBS, PhD; Pragna I Patel, PhD; Tetsuo Ashizawa, MD. Federación de Ataxias de España [Internet]. Disponible en: https://fedaes.org/que-es-la-ataxia/ataxia-de-friedreich/
- Centro de Información sobre Enfermedades Genéticas y Raras[Internet]. [actualizado 8 noviembre 2.021]. Disponible en: https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6468/friedreich-ataxia
- Federación de Ataxias de España. Planes para ensayos clínicos en Ataxia de Friedreich [Internet]. [actualizado 14 marzo 2.022]. Disponible en: https://fedaes.org/lexeo-therapeutics-anuncia-planes-para-ensayos-clinicos/
- Farma industria. Innovamos para las personas. La industria farmacéutica tiene en investigación más de 260 medicamentos para las enfermedades neurodegenerativas [Internet]. Madrid: 14 enero 2.022. Disponible en: https://www.farmaindustria.es/web/otra-noticia/la-industria-farmaceutica-tiene-en-investigacion-mas-de-260-medicamentos-para-las-enfermedades-neurodegenerativas/
