Benzodiacepinas.

4 febrero 2024

 

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2024.34.77.001

 

 

AUTORES

  1. Daniel-Vasile Popescu Radu. Universitat Oberta de Catalunya, Facultad de Ciencias de la Salud, Barcelona (España).

 

RESUMEN

Las benzodiazepinas, conocidas por su estructura química con anillo benzodiazepínico, tienen efectos terapéuticos ansiolíticos, hipnóticos, miorrelajantes y anticonvulsivos, principalmente. Se clasifican según su vida media, impactando en su administración y posibles efectos de acumulación, especialmente en personas mayores. Son absorbidas eficientemente por vía oral, con variaciones según el estado del estómago y la presencia de antiácidos. También, se aplican intramuscular e intravenosamente, con precauciones específicas. Presentan un potencial de abuso y dependencia, manifestándose en diferentes formas de adicción. Su retirada debe ser gradual para evitar síntomas de abstinencia severos. A pesar de su seguridad en sobredosis, su combinación con otros depresores aumenta su toxicidad. Su efectividad y seguridad dependen del manejo cuidadoso de sus propiedades y efectos.

PALABRAS CLAVE

Benzodiacepinas, ansiedad, ansiolíticos, GABA.

ABSTRACT

Benzodiazepines, known for their chemical structure with a benzodiazepine ring, have therapeutic anxiolytic, hypnotic, muscle relaxant, and anticonvulsant effects, primarily. They are classified according to their half-life, impacting their administration and potential accumulation effects, especially in older individuals. They are efficiently absorbed orally, with variations depending on the state of the stomach and the presence of antacids. They are also administered intramuscularly and intravenously, with specific precautions. Benzodiazepines present a potential for abuse and dependence, manifesting in different forms of addiction. Their withdrawal should be gradual to avoid severe withdrawal symptoms. Despite their safety in overdose, their combination with other central nervous system depressants increases their toxicity. Their effectiveness and safety depend on the careful management of their properties and effects.

KEY WORDS

Benzodiazepines, anxiety, anxiolytics, GABA.

 

DESARROLLO DEL TEMA

Las benzodiazepinas, ampliamente conocidas como medicamentos ansiolíticos, presentan tanto efectos terapéuticos beneficiosos como posibles efectos adversos, y la relación entre estos dos determina la utilidad del medicamento para el paciente1. Estos fármacos se denominan así debido a su estructura química característica que incluye el anillo benzodiazepínico, compuesto por anillos de benceno y diazepina de siete miembros heterocíclicos. Las variaciones en este anillo impactan en la gama y fuerza de su acción farmacológica, así como en sus propiedades farmacocinéticas, que son esenciales para la distribución y persistencia del efecto del medicamento en el cuerpo.

El clordiazepóxido, inicialmente llamado metaminodiazepóxido y descubierto en 1959 por Leo Sternbach, fue la primera benzodiazepina. Comenzó a venderse bajo el nombre de Librium, que proviene de las últimas sílabas de ‘equilibrium’. Investigaciones con animales mostraron que era un eficaz hipnótico, ansiolítico y relajante muscular. Después, se introdujo el diazepam (Valium), una versión más simple del clordiazepóxido, seguido por otras benzodiazepinas. Medicamentos como el nitrazepam, temazepam y flurazepam, utilizados en las décadas de 1960 y 1970, se prescribieron para trastornos del sueño y estrés en dosis más bajas que las requeridas para la hipnosis, diferenciándose así del fenobarbital. En 1977, Estados Unidos produjo 800 toneladas de estas sustancias.

La selección de una benzodiazepina se basa en sus propiedades farmacocinéticas, como la potencia, velocidad de acción, duración de los efectos y la presencia de metabolitos activos. Aunque existen muchas benzodiazepinas, varían considerablemente en potencia; por ejemplo, 0.5 mg de alprazolam equivale a unos 10 mg de diazepam. Esta disparidad es importante en la transición entre diferentes benzodiazepinas durante la reducción o suspensión del tratamiento. También, difieren en la rapidez con que se metabolizan y eliminan del cuerpo. Por ejemplo, la vida media del triazolam es de solo 2-5 horas, mientras que la del diazepam es de 20-100 horas, y su metabolito activo, el desmetildiazepam, tiene una vida media de 36-200 horas. Esto sugiere que el diazepam y sus metabolitos pueden acumularse en la sangre, especialmente en los tejidos grasos.

Además del zolpidem, que no es una benzodiazepina, aunque está relacionado, y el lormetazepam, usados como hipnóticos, en España los ansiolíticos más recetados han sido lorazepam (Orfidal®), alprazolam (Tranquimazin®), diazepam (Aneurol®, Diacepam®), clorazepato (Tranxilium®) y bromazepam (Lexatin®).

En cuanto a su duración de acción, las benzodiazepinas se clasifican en dos categorías: de vida media larga y de vida media corta2. Las benzodiazepinas de vida media larga ofrecen ventajas como la posibilidad de administrar una sola dosis diaria y menores fluctuaciones en la concentración del fármaco en la sangre, lo que generalmente previene la ansiedad de rebote. Sin embargo, tienen desventajas como el riesgo de acumulación, especialmente en personas mayores, y una mayor sedación durante el día si se usan solo como hipnóticos. Por otro lado, las de vida media corta no se acumulan en sangre y causan menos somnolencia diurna, pero su manejo terapéutico puede ser más complejo debido a la necesidad de administrar varias dosis al día, y pueden causar insomnio y ansiedad de rebote, así como síndrome de retirada y abstinencia.

La mayoría de las benzodiazepinas se absorben bien después de su administración oral, especialmente con el estómago vacío. Con el estómago lleno, la absorción se retrasa, aunque la cantidad total absorbida no disminuye. Los antiácidos pueden afectar la absorción de las benzodiazepinas, por lo que se recomienda tomarlas separadas de estos. El pico plasmático se alcanza entre media y seis horas después de la ingestión, variando según el medicamento, lo que tiene relevancia clínica. Por ejemplo, para el insomnio de conciliación se prefiere una benzodiazepina de acción rápida como el diazepam, mientras que para alguien que se despierta después de haberse dormido se elige una con un pico plasmático más tardío, como el clonazepam. Cabe destacar que las benzodiazepinas que se absorben más rápidamente alcanzan un pico plasmático más alto que las que tienen un pico más tardío. Existen formas sublinguales de benzodiazepinas (clonazepam, alprazolam, lorazepam) cuya absorción es ligeramente más rápida que la oral, útiles en pacientes con dificultad para tragar o que han comido recientemente y necesitan una rápida absorción del medicamento, ya que un estómago lleno retrasa la absorción oral de las benzodiazepinas.

La absorción de las benzodiazepinas por vía intramuscular varía según la droga específica y el lugar de inyección3. Se recomienda su aplicación en músculos bien irrigados como el deltoides. El lorazepam y el midazolam se absorben eficazmente por esta vía, mientras que el diazepam muestra una absorción intramuscular inconsistente. Intravenosamente, las benzodiazepinas se utilizan comúnmente para sedación preanestésica (como el midazolam) y en el tratamiento de convulsiones (lorazepam, diazepam). En el campo de la psiquiatría, el uso intravenoso se limita a situaciones de emergencia. Es crucial recordar que cuando se administran benzodiazepinas por vía intravenosa, la infusión debe ser lenta (1 a 2 minutos) para evitar el riesgo de depresión respiratoria. Además, el diazepam debe administrarse sin diluir, ya que tiende a precipitar en soluciones.

Es importante tener en cuenta las interacciones farmacológicas al manejar las benzodiazepinas. Algunos agentes pueden intensificar su efecto, como los depresores del Sistema Nervioso Central (alcohol, antiepilépticos, antipsicóticos, opioides, hipnóticos/sedantes, antidepresivos y anestésicos), así como los inhibidores del metabolismo (anticonceptivos orales, omeprazol y ciertos antibióticos como la eritromicina). Por el contrario, agentes como los antiácidos, la cafeína, la teofilina, la rifampicina y el antiepiléptico fenitoína pueden disminuir su efecto. Además, las benzodiazepinas pueden alterar la acción de otros medicamentos, incrementando los efectos de la digoxina, modificando la actividad de la fenitoína (aumentándola o disminuyéndola), y reduciendo el efecto de la levodopa.

A pesar de las diferencias en potencia, velocidad de eliminación y duración de los efectos entre las diversas benzodiazepinas, todas actúan de manera similar en el organismo. Esta afirmación es válida para todas las benzodiazepinas, independientemente de si se comercializan principalmente como ansiolíticos, hipnóticos o anticonvulsivos. Aunque todas comparten los mismos efectos, la intensidad de cada efecto puede variar de una a otra. Estos medicamentos tienen cuatro efectos terapéuticos principales: ansiolítico, hipnótico, miorrelajante y anticonvulsivo.

El efecto terapéutico más relevante es el ansiolítico, es decir, el alivio de la tensión, agitación, inquietud y estrés (ansiedad). Este efecto puede derivar en indiferencia, aplanamiento afectivo y retraimiento en algunos pacientes, como una exageración de sus efectos terapéuticos. La ‘anestesia emotiva’, o incapacidad de sentir placer o dolor, es un síntoma común en quienes usan benzodiazepinas a largo plazo, probablemente debido a su efecto inhibitorio en los centros cerebrales de las emociones. Las benzodiazepinas tienen propiedades ansiolíticas y se usan temporalmente para manejar la ansiedad severa. Generalmente, se administran por vía oral, aunque pueden usarse intravenosamente en casos de ataques de pánico. Las benzodiazepinas, especialmente en combinación con antidepresivos, pueden constituir el principal tratamiento de los trastornos de ansiedad. Sin embargo, aunque son efectivas en aliviar los síntomas en la mayoría de los casos, se recomienda su uso solo durante periodos cortos de 2 a 4 semanas debido al riesgo de desarrollar tolerancia, dependencia y su ineficacia a largo plazo.

Las benzodiazepinas, en comparación con otras opciones farmacológicas, presentan una mayor probabilidad de provocar una recaída en la condición que se estaba tratando una vez que se suspende su uso4. A pesar de esto, continúan siendo los ansiolíticos preferidos en la farmacoterapia por su eficacia, rápido inicio de acción y un perfil de efectos secundarios relativamente más favorable. Se recomienda que el tratamiento con benzodiazepinas no se extienda más allá de 12 semanas, incluyendo un período de disminución gradual de la dosis. Entre las benzodiazepinas más utilizadas para la ansiedad se encuentran el alprazolam, clordiazepóxido, ketazolam, bromazepam, clobazam, diazepam, lorazepam, clonazepam, nitrazepam, clorazepato, halazepam, pinazepam y quazepam. Estos fármacos también se usan en el tratamiento de la ansiedad en otras psicopatologías y en casos de depresión mayor acompañada de ansiedad. Es notable su uso en la manía aguda, una fase del trastorno bipolar, donde las benzodiazepinas pueden ser eficaces para el control a corto plazo de los síntomas maníacos hasta que otros medicamentos como el litio o los neurolépticos surtan efecto. Se ha encontrado que el clonazepam y el lorazepam son efectivos en estos tratamientos, con algunas evidencias que sugieren una mayor eficacia del clonazepam en el control de los síntomas maníacos.

Una de las acciones terapéuticas clave de los ansiolíticos es su efecto hipnótico/sedante, utilizado tanto para inducir el sueño en casos de insomnio como para premedicación en pacientes antes de procedimientos quirúrgicos, buscando aliviar la ansiedad preoperatoria y generar amnesia del evento. Un efecto secundario asociado a esto es la posibilidad de causar sedación durante el día. Las benzodiazepinas comúnmente empleadas en el manejo de trastornos del sueño incluyen brotizolam, flunitrazepam, lorazepam, clorazepato, flurazepam, lormetazepam, clordiazepóxido, ketazolam, midazolam, diazepam, loprazolam, quazepam y triazolam. Un hipnótico ideal sería aquel que actúa rápidamente al acostarse, mantiene el sueño durante toda la noche y no tiene efectos residuales por la mañana.

El insomnio vespertino suele estar relacionado con la ansiedad y el matutino con la depresión, lo cual debe considerar el médico al tratar estos trastornos. La mayoría de las benzodiazepinas tienen efectos similares en el sueño, sin variaciones significativas en su eficacia, y tienden a provocar una sensación de sueño profundo y reparador. Generalmente, disminuyen la latencia del sueño y el número de despertares, aumentando el tiempo total de sueño. Sin embargo, alteran la estructura del sueño, afectando las fases de sueño lento y REM, por lo que no se recomienda su uso prolongado para tratar el insomnio. Se explorarán otras alternativas para el manejo de trastornos del sueño que pueden ser más efectivas que las benzodiazepinas.

Otro efecto terapéutico importante de las benzodiazepinas es su acción miorrelajante, utilizada para aliviar la espasticidad o la tensión muscular5. Sin embargo, hay riesgos de efectos secundarios como astenia muscular, ataxia, alteraciones en la marcha y depresión respiratoria. El diazepam es la benzodiazepina más utilizada para el tratamiento de espasmos musculares.

El efecto anticonvulsivante de las benzodiazepinas es otra aplicación terapéutica valiosa, especialmente en el tratamiento de convulsiones y epilepsias, a menudo como complemento de un antiepiléptico específico. Las más prescritas para este propósito son el clobazam, clonazepam y diazepam. Inicialmente, cuando se introdujeron las benzodiazepinas, se las utilizaba ampliamente para tratar diversos tipos de epilepsias. Sin embargo, problemas como la somnolencia y el desarrollo de tolerancia limitaron su uso, y actualmente no se consideran de primera elección para el tratamiento a largo plazo de la epilepsia.

Otro efecto de las benzodiazepinas, no señalado en los primeros informes, es su capacidad amnésica. Esta propiedad tiene aplicaciones en anestesia, con el midazolam y el clotiazepam siendo los más utilizados para inducir amnesia. No obstante, también es conocido como un efecto secundario, ya que las benzodiazepinas pueden causar amnesia anterógrada en algunos pacientes, lo cual es particularmente problemático en poblaciones con riesgo de alteraciones cognitivas, como los ancianos. Por ejemplo, el lorazepam, a pesar de su fuerte efecto amnésico demostrado en estudios con animales, es frecuentemente prescrito en atención primaria.

Finalmente, las benzodiazepinas también se utilizan en el tratamiento del síndrome de abstinencia en casos de dependencia alcohólica. Se comprobó que son seguras y efectivas para esto, si el paciente ha dejado de beber. Las más usadas para la detoxificación alcohólica son el diazepam y el clordiazepóxido, que son de acción prolongada, y el lorazepam y oxazepam, de acción intermedia. El diazepam y el clordiazepóxido ayudan a hacer la detoxificación más tolerable, evitando la aparición de síntomas de abstinencia. Los agentes de acción intermedia han mostrado excelentes resultados. En casos de alcoholismo no complicado, el clordiazepóxido es el tratamiento de primera línea, mientras que el oxazepam se utiliza más en casos de síntomas de abstinencia más severos y en pacientes con problemas de metabolización de medicamentos, como los ancianos y aquellos con cirrosis hepática.

La administración de benzodiazepinas en niños se aconseja únicamente en situaciones críticas de ansiedad. Solo cuando la ansiedad, que puede manifestarse de diversas maneras como la negativa a asistir a la escuela, ansiedad de separación, fobia social, ansiedad generalizada o estrés postraumático, interfiere significativamente en las actividades cotidianas del niño, se contempla el tratamiento farmacológico. En la mayoría de los casos de ansiedad infantil, se prefiere el uso de antidepresivos ISRS (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina), ya que estos son mejor tolerados en niños. Es importante reconocer que los niños no son simplemente versiones pequeñas de los adultos y que su metabolismo de los psicofármacos es distinto y cambiante. Durante la infancia, se pueden observar reacciones metabólicas inmaduras o específicas, mientras que en la adolescencia hay un aumento de la actividad enzimática hepática, lo que requiere un ajuste cuidadoso de la dosis. En el caso de las benzodiazepinas, su uso en niños debería restringirse a agentes de acción corta (como el midazolam o lorazepam) para sedación antes de procedimientos quirúrgicos o dentales, situaciones que pueden generar ansiedad intensa en algunos niños. El alprazolam, por otro lado, no es recomendable para tratamientos breves en niños, ya que puede causar un mayor índice de agitación paradójica.

En veterinaria, las benzodiazepinas también son utilizadas para tratar diversos trastornos en animales. El midazolam y el diazepam se emplean por sus propiedades anestésicas, a menudo en combinación con la ketamina. Se utilizan como sedantes ansiolíticos para calmar la ansiedad y agitación en animales, proporcionando efectos miorrelajantes, reduciendo el estrés e inhibiendo comportamientos agresivos. Además, se usan para manejar trastornos musculares. El diazepam, en particular, es recetado por veterinarios para el tratamiento y control de animales que padecen miedos y fobias.

Las benzodiazepinas son generalmente medicamentos seguros, pero es importante estar conscientes de sus posibles efectos secundarios6. Estos incluyen depresión del sistema nervioso central, manifestada por somnolencia, hipotonía muscular, fatiga, ataxia, nistagmo y disartria. También, pueden causar obnubilación, hipotonía, astenia, apatía, disminución de la capacidad intelectual, delirio, desorientación, estupor, cefalea, mareos, rigidez y euforia. Estos efectos impactan en la coordinación motora, la función cognitiva y el tiempo de reacción, aunque suelen disminuir con el uso prolongado del medicamento. Las benzodiazepinas pueden afectar negativamente la memoria, especialmente la adquisición de nueva información, un efecto que es independiente de la sedación. Los ancianos son particularmente vulnerables a este efecto, que aumenta el riesgo de caídas debido a la desorientación y a la afectación de la memoria espacial. Las benzodiacepinas de vida media corta y alta potencia, como el triazolam y el midazolam, son más propensas a causar este efecto. Se aconseja que los pacientes duerman entre 7-8 horas para minimizar el riesgo de amnesia anterógrada. En algunos casos, las benzodiazepinas pueden provocar reacciones paradójicas, siendo el triazolam y el alprazolam los que presentan mayor riesgo7. Estas reacciones pueden incluir un aumento de la ansiedad, insomnio, pesadillas, alucinaciones en las primeras fases del sueño, irritabilidad, comportamiento hiperactivo o agresivo, y un empeoramiento de las convulsiones en personas con epilepsia. Se han documentado casos de irritabilidad excesiva y comportamiento violento, incluyendo agresiones físicas, particularmente después de su administración intravenosa. Aunque a las dosis habituales las benzodiazepinas no suelen causar cambios significativos en la función respiratoria, el riesgo de depresión respiratoria no es despreciable, especialmente al aumentar la dosis o en combinación con otras sustancias como el alcohol. Los ancianos y pacientes que toman otros medicamentos depresores del sistema nervioso central deben ser monitorizados cuidadosamente. La elección de benzodiacepinas de vida media corta y sin metabolitos activos, como el lorazepam, puede ayudar a reducir estos riesgos.

Las personas mayores son más susceptibles a los efectos depresores del sistema nervioso central causados por las benzodiazepinas en comparación con los jóvenes. En los ancianos, estas drogas pueden causar confusión, deambulación nocturna, amnesia, ataxia (pérdida de equilibrio), efectos similares a la resaca y «pseudodemencia», que a veces se confunde erróneamente con la enfermedad de Alzheimer, por lo que su uso debería evitarse siempre que sea posible.

Esta mayor sensibilidad en las personas mayores se debe a una metabolización menos eficiente de los fármacos, lo que hace que los efectos duren más y que las benzodiazepinas se acumulen fácilmente si se consumen regularmente.

Durante el embarazo, las benzodiazepinas atraviesan la barrera placentaria y, si se consumen regularmente en los últimos meses del embarazo, incluso en dosis terapéuticas, pueden causar complicaciones en el neonato. Los fetos y recién nacidos metabolizan muy lentamente estas sustancias, lo que puede resultar en la presencia de concentraciones considerables en el organismo del recién nacido hasta dos semanas después del nacimiento, causando el síndrome de «floppy infant» con hipotonía muscular, excesiva sedación e incapacidad para mamar. También, pueden desarrollar síntomas de abstinencia, como hiperexcitabilidad y dificultades de alimentación. Algunos estudios sugieren un mayor riesgo de malformaciones congénitas con el uso de clordiazepóxido y diazepam durante el primer trimestre del embarazo. El uso prolongado puede retrasar el crecimiento intrauterino y el desarrollo cerebral del feto. Además, las benzodiazepinas se excretan en la leche materna y los neonatos metabolizan lentamente estas sustancias, por lo que se recomienda evitar su consumo durante la lactancia.

Otros efectos adversos incluyen problemas digestivos como sequedad de boca, estreñimiento, náuseas, sabor metálico, vómitos, elevación de transaminasas y ocasionalmente colestasis. También, se han observado efectos genitourinarios como dificultad para orinar, retención urinaria, incontinencia, disminución de la libido, alteraciones menstruales, y otros más raros como leucopenia, anemia hemolítica, aplasia medular, anemia, púrpura, eosinofilia, ginecomastia, galactorrea, diplopía, visión borrosa, fiebre y rabdomiólisis.

Finalmente, es importante considerar los efectos conductuales relacionados con el abuso y la adicción a las benzodiazepinas, que pueden desarrollarse en algunos usuarios. La dependencia es uno de los problemas más significativos en el manejo de las benzodiazepinas, ya que muchos pacientes la desarrollan en algún grado.

Entre las contraindicaciones para la prescripción de benzodiazepinas, es decir, situaciones en las que su uso no es aconsejable, se destacan: hipersensibilidad a estas sustancias, miastenia gravis, insuficiencia respiratoria grave, insuficiencia hepática grave, síndrome de apnea del sueño, estados de coma y shock, intoxicación aguda por alcohol, y su uso en niños menores de 2 años. Por los efectos secundarios mencionados, se deben tomar precauciones especiales en ancianos, personas con asma o EPOC, alcohólicos, drogodependientes, embarazadas, madres lactantes, y pacientes con insuficiencia hepática o renal, y en aquellos cuyos trabajos requieran alerta o hipervigilancia. El tratamiento de la intoxicación por benzodiazepinas se realiza con el antídoto flumazenil, administrando inicialmente dosis de 0.2-0.3 mg, seguidas de 0.1 mg cada minuto hasta alcanzar un máximo de 1-2 mg, y manteniendo el efecto con una perfusión continua de 0.1 mg/h si es necesario.

Las benzodiazepinas también presentan un notable potencial de abuso8. A pesar de las medidas preventivas, su consumo ha aumentado, como se observa en España, donde el uso de estas drogas creció un 56% entre 1995 y 2002. Según datos del Plan Nacional Sobre Drogas de 2008, el 2.6% de la población española consumía diariamente benzodiazepinas. Además, se estima que cerca del 1% de las personas tratadas por drogodependencia tienen una adicción a dosis bajas de benzodiazepinas, lo cual se ve agravado por el uso recreativo de estas sustancias.

El riesgo de desarrollar dependencia a las benzodiazepinas es elevado, con la inducción de síntomas de abstinencia y el desarrollo de tolerancia y dependencia incluso a dosis bajas. La tolerancia a los efectos de las benzodiazepinas surge con el consumo habitual, lo que lleva a la necesidad de incrementar la dosis para lograr el mismo efecto inicial. A menudo, los médicos prescriben dosis más altas o añaden otra benzodiazepina al tratamiento, de modo que los pacientes toman dos tipos diferentes a la vez. Sin embargo, la tolerancia a los distintos efectos de las benzodiazepinas se desarrolla a ritmos diferentes y alcanza distintos niveles de intensidad. Por tanto, es crucial considerar que cada efecto de las benzodiazepinas tiene una tasa de desarrollo de tolerancia específica, haciendo que el perfil de efectos cambie con el tiempo y proporcionando otra razón para recomendar el uso de estas drogas solo durante cortos periodos y/o interrumpiendo su uso. La tolerancia a los efectos hipnóticos se desarrolla rápidamente, y estudios del sueño muestran que, después de algunas semanas de consumo habitual, los patrones del sueño, incluyendo las fases de sueño profundo y actividad onírica inicialmente suprimidas, regresan a niveles normales. Asimismo, los efectos de somnolencia en personas que toman benzodiazepinas durante el día por ansiedad tienden a desaparecer después de algunas semanas.

La tolerancia a los efectos ansiolíticos de las benzodiazepinas tienden a desarrollarse de manera más lenta9. Sin embargo, hay evidencia limitada que demuestra que estas sustancias conservan su eficacia después de varios meses de uso continuo. De hecho, el uso prolongado de benzodiazepinas puede incluso intensificar los estados de ansiedad. Muchos pacientes reportan un incremento gradual en los síntomas de ansiedad con el paso de los años, a pesar de seguir consumiendo benzodiazepinas, y algunos incluso experimentan ataques de pánico y agorafobia por primera vez después de un consumo crónico prolongado. Este incremento en los síntomas podría deberse a la tolerancia desarrollada hacia los efectos ansiolíticos de las benzodiazepinas, generando síntomas de ‘abstinencia’ incluso cuando la droga permanece en el cuerpo. Aunque la tolerancia puede no ser completa, los usuarios crónicos a menudo afirman que las benzodiazepinas siguen siendo efectivas, posiblemente porque la droga suprime los síntomas de abstinencia que emergerían al suspender la toma. En la mayoría de los casos, estos síntomas disminuyen gradualmente después de reducir y finalmente suspender el uso de benzodiazepinas.

Respecto a los efectos anticonvulsivos, se ha observado que las benzodiazepinas generalmente no son adecuadas para el tratamiento a largo plazo de la epilepsia debido al desarrollo de tolerancia. La tolerancia a los efectos motores también puede ser significativa, hasta el punto de que personas con altas dosis pueden no tener dificultades en realizar actividades físicas como montar en bicicleta o jugar al balón. Sin embargo, la tolerancia total a los efectos en las funciones mnemónicas y cognitivas parece no desarrollarse. La variabilidad en la tolerancia a los diferentes efectos de las benzodiazepinas puede variar entre individuos, probablemente debido a diferencias en la estructura neurológica y química intrínseca de cada persona. El desarrollo de la tolerancia es uno de los factores que contribuyen a la adicción a las benzodiazepinas y ayuda a comprender mejor el síndrome de abstinencia.

En relación con el fenómeno de la tolerancia a estas drogas, no resulta sorprendente que las benzodiazepinas tengan un potencial adictivo significativo. La dependencia psicológica y física puede surgir en un período de semanas a varios meses de uso habitual o repetido10.

Hay diferentes formas de dependencia a las benzodiazepinas, las cuales a menudo se interrelacionan. En la dependencia a dosis terapéuticas, los pacientes acostumbrados a dosis bajas recetadas de benzodiazepinas durante meses o años gradualmente comienzan a depender de ellas para realizar sus actividades diarias. Muchos continúan su consumo incluso después de que la razón inicial para la prescripción haya desaparecido, enfrentando dificultades para dejar la droga o reducir la dosis debido a síntomas de abstinencia. Aquellos que toman benzodiacepinas de acción corta pueden experimentar ansiedad entre dosis o un fuerte deseo de tomar la siguiente. Estos pacientes suelen visitar regularmente al médico para obtener recetas y se sienten ansiosos si no pueden acceder fácilmente a la siguiente dosis. Pueden llevar las pastillas consigo y tomar dosis adicionales en situaciones estresantes o en entornos desconocidos. Algunos pueden haber incrementado la dosis inicialmente recetada. Síntomas como ansiedad, pánico, agorafobia, insomnio y depresión pueden empeorar a pesar de continuar con el consumo de benzodiazepinas.

En la dependencia de dosis altas recetadas, que afecta a una minoría, los pacientes comienzan con recetas y con el tiempo necesitan dosis mayores. Inicialmente pueden persuadir a su médico para aumentar la dosis y luego buscar múltiples proveedores o incluso acudir a hospitales para obtener más medicamentos, llegando a un punto en el que esencialmente se auto prescriben. Este grupo puede mezclar el abuso de benzodiazepinas con el consumo excesivo de alcohol y tiende a mostrar altos niveles de ansiedad, depresión y problemas de personalidad. Aunque no es común el uso ilegal de drogas, pueden buscar benzodiazepinas en el mercado negro si no pueden obtenerlas legalmente.

Finalmente, está el uso recreativo de benzodiazepinas, que está en aumento. Una gran proporción de poli adictos a nivel mundial también consume benzodiazepinas. En este contexto, las benzodiazepinas se utilizan para intensificar los efectos de las drogas ilegales, especialmente los opiáceos, y para aliviar los síntomas de abstinencia de otras sustancias (como opiáceos, barbitúricos, cocaína, anfetaminas y alcohol). Por ejemplo, pacientes que inicialmente recibieron benzodiazepinas para la desintoxicación del alcohol a veces desarrollan una adicción a estas y pueden abusar de ellas de manera ilegal, además de recaer en el abuso del alcohol. En algunos casos, se consumen altas dosis de benzodiazepinas para alcanzar estados de gran excitación. Existe un uso recreativo directo de varias benzodiazepinas, como diazepam, alprazolam (conocido comercialmente como Xanax® en muchos países y Tranquizamín® en España), lorazepam, temazepam, triazolam y flunitrazepam.

Las benzodiazepinas son a menudo ingeridas oralmente en dosis mucho más altas que las recomendadas para usos terapéuticos como, por ejemplo, 100 mg diarios de diazepam o hasta 10 g de alprazolam. Algunos usuarios incluso optan por inyectarse las benzodiazepinas intravenosamente. En aquellos que consumen altas dosis, se observa una tolerancia significativa a estas sustancias, y aunque su uso pueda ser esporádico, se desarrolla adicción. Los efectos de consumir benzodiazepinas en cantidades tan grandes son poco conocidos y difíciles de investigar debido a la escasez de adictos que consumen exclusivamente benzodiazepinas. La desintoxicación en estos casos puede ser extremadamente complicada, con riesgo de reacciones severas y convulsiones.

Se estima que el número de consumidores recreativos de benzodiazepinas es relativamente bajo en comparación con aquellos que las consumen en dosis terapéuticas a largo plazo, pero se cree que hay cientos de miles en EE. UU. y Europa, y esta cifra está aumentando, especialmente entre los jóvenes. La excesiva prescripción de benzodiazepinas y su disponibilidad en muchos hogares han facilitado su incorporación al mercado de drogas ilegales. Las fuentes ilegales comunes incluyen recetas falsificadas, robos en farmacias o importaciones ilegales.

La retirada de benzodiazepinas debe ser gradual para evitar el síndrome de suspensión, que puede incluir fenómenos de rebote con síntomas iguales o más intensos que los originales, recaída con síntomas parecidos, pero de inicio gradual, o abstinencia con síntomas nuevos y de duración limitada a 2-4 semanas. Los síntomas de retirada y abstinencia pueden variar e incluir problemas gastrointestinales, insomnio, agitación, ansiedad, temblores, disforia, parestesias, hiperacusias, fotofobias, estados psicóticos, convulsiones y hasta coma, especialmente con benzodiacepinas de alta potencia y vida media corta. La severidad del síndrome aumenta con dosis altas, tratamientos prolongados y benzodiacepinas de vida media corta. Los grupos de mayor riesgo son aquellos con historial de abuso de sustancias, enfermedades físicas crónicas, alteraciones de personalidad, trastornos crónicos del sueño, y síntomas residuales de ansiedad y/o depresión. El tratamiento de la dependencia a benzodiazepinas implica reducir gradualmente la dosis, con un descenso aproximado del 25% cada semana y, en casos de abstinencia, se puede recurrir a medicamentos como la carbamazepina, pregabalina o gabapentina.

En cuanto al riesgo de sobredosis, las benzodiazepinas son relativamente seguras en este aspecto, como lo demuestra la alta dosificación empleada por algunos adictos, que a menudo excede en gran medida las dosis terapéuticas. Sin embargo, la toxicidad aumenta significativamente cuando se combinan con otros depresores del sistema nervioso central (SNC), como el alcohol o los opiáceos. El tratamiento en casos de sobredosis mixta incluye medidas de soporte en urgencias, inducción de vómito, lavado gástrico y el uso de carbón activado. Además, se dispone del flumazenil, un antagonista específico de las benzodiazepinas, para su uso en estas situaciones si es necesario.

El GABA, como principal neurotransmisor inhibitorio, juega un papel crucial en la regulación de la actividad neuronal, incluyendo la actividad en la amígdala y los circuitos cortico-subcorticales. Las benzodiazepinas funcionan potenciando las acciones del GABA en estas áreas para aliviar la ansiedad.

El GABA se sintetiza a partir del aminoácido glutamato mediante la enzima GAD (GABA-descarboxilasa). En las neuronas presinápticas, el GABA se almacena en vesículas sinápticas hasta su liberación en la sinapsis durante la neurotransmisión inhibitoria. Las acciones del GABA son finalizadas por la bomba de recaptación de GABA (GAT) o por la enzima GABA transaminasa (GABA-T), que inactiva el GABA.

Existen tres tipos principales de receptores de GABA, denominados GABA-A, GABA-B y GABA-C, junto con varios subtipos. Los receptores GABA-A y GABA-C son canales de iones dependientes de ligando y forman un complejo macromolecular que incluye un canal inhibitorio de cloro. La apertura de este canal resulta en una entrada de cloro en la neurona postsináptica, lo que la hiperpolariza e inhibe, contribuyendo a la sedación, relajación e inhibición conductual. Los receptores GABA-B, que pertenecen a una clase diferente de receptores vinculados a la proteína G, están implicados en diversas funciones del SNC, incluyendo el dolor, la memoria y el estado de ánimo.

Diversos subtipos de receptores GABA-A son el objetivo de las benzodiazepinas, hipnóticos sedantes, barbitúricos y/o alcohol, y desempeñan un papel en la neurotransmisión inhibitoria en las sinapsis GABAérgicas. Las benzodiazepinas se unen de manera específica a un sitio en el receptor GABA-A, lo que resulta en un aumento de la afinidad del GABA por su sitio de acción. Esto se traduce en un incremento en la frecuencia de apertura del canal de cloro y, en consecuencia, un aumento en la transmisión inhibitoria GABAérgica.

Es importante destacar que la unión exclusiva de las benzodiazepinas al receptor GABA no altera su estructura. En cambio, cuando tanto el fármaco como el GABA se unen simultáneamente al receptor, se produce una entrada masiva de iones de cloro a través del canal. En otras palabras, las benzodiazepinas actúan como moduladores alostéricos positivos de los receptores GABA-A, potenciando su función.

El receptor GABA-A es un complejo macromolecular formado por una combinación de subunidades que se unen para formar canales iónicos con selectividad para el ion cloro. La farmacología de este receptor depende de las isoformas de las subunidades proteicas que lo componen. Se conocen hasta 7 clases distintas de subunidades con múltiples variantes. Para que los receptores GABA-A respondan a las benzodiazepinas, deben contener tanto una subunidad α como una subunidad γ, ya que las benzodiazepinas se unen en la interfaz de ambas subunidades.

Una vez que las benzodiazepinas se unen al receptor GABA-A, este se cierra en una configuración que aumenta la afinidad del neurotransmisor GABA por el receptor. Esto resulta en una mayor frecuencia de apertura del canal iónico de cloro e hiperpolarización de la membrana celular. Este proceso potencia el efecto inhibitorio del GABA, lo que se traduce en efectos sedativos y ansiolíticos. Cada benzodiazepina tiene una afinidad diferente por el receptor GABA-A con sus subunidades, lo que puede dar lugar a diferentes efectos farmacológicos. Por ejemplo, aquellas con alta afinidad por la subunidad α1 se asocian con sedación, mientras que las que tienen mayor afinidad por las subunidades α2 y/o α3 muestran una buena actividad ansiolítica.

 

BIBLIOGRAFÍA

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