Colestasis intrahepática y gestación.

AUTORES

1. Andrea Echart Broto. Matrona. Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida.
2. Lidia Salas Gil. Matrona. Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida.
3. Marina Isabel Forniés Vilas. Matrona. Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida.
4. Rocío Conde Lamelas. Matrona. Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida.
5. Laura Mora Roldán. Matrona. Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida.
6. Sara Ena Belloc. Matrona. Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida.

RESUMEN

La colestasis intrahepática gestacional (CIG) es un trastorno hepático que puede desarrollarse durante el tercer trimestre del embarazo. Se produce cuando hay una acumulación de ácidos biliares en sangre materna, produciendo síntomas como el prurito. Se ha relacionado con resultados maternos y fetales/neonatales adversos. Todavía no se comprende del todo su fisiopatología, y dado que es una enfermedad poco común (incidencia inferior al 2% anual), muchos ensayos han sido reducidos. El tratamiento de elección es el ácido ursodesoxicólico, y generalmente se resuelve espontáneamente durante el puerperio.

PALABRAS CLAVE

Colestasis intrahepática, embarazo, ácidos biliares.

ABSTRACT

Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) is a liver disorder that can develop during the third trimester of pregnancy. It occurs when there is an accumulation of bile acids in the maternal blood, producing symptoms such as itching. It has been associated with adverse maternal and fetal/neonatal outcomes. Its pathophysiology is still not fully understood, and as it is a rare disease (incidence less than 2% per year), many trials have been reduced. The treatment of choice is ursodeoxycholic acid, and it usually resolves spontaneously during the puerperium.

KEY WORDS

Intrahepatic cholestasis, pregnancy, bile acids.

INTRODUCCIÓN

La colestasis intrahepática del embarazo es la hepatopatía específica más común durante la gestación, y aparece generalmente a partir del 3º trimestre. Se produce por una alteración en la homeostasis de los ácidos biliares a nivel hepático, lo que provoca una acumulación de estos y, como consecuencia, su elevación a nivel sérico. Se trata de una condición multifactorial que aparece en mujeres genéticamente susceptibles. Se caracteriza principalmente por prurito palmar y plantar de predominio nocturno, y su importancia radica en la considerable afectación fetal. La patofisiología de la CIG todavía no se conoce por completo^1-3.

El diagnóstico es de especial importancia, para evitar los efectos adversos fetales que implica. La sospecha clínica es la herramienta más factible para su diagnóstico e inicio oportuno del tratamiento⁴.

OBJETIVO

Realizar una revisión actualizada de la bibliografía disponible acerca de la colestasis intrahepática de la gestación.

MATERIAL Y MÉTODO

Se realizó una revisión bibliográfica en las principales bases de datos como Cochrane y Pubmed, acotando la búsqueda a los últimos 5 años y a publicaciones en inglés y español. Se consultaron también guías de organizaciones científicas. Los artículos clasificados, fueron utilizados como soporte para realizar esta revisión.

RESULTADOS

La CIG es una forma reversible de colestasis que aparece durante el 3º trimestre de la gestación, usualmente después de la semana 26, y que se resuelve espontáneamente tras el parto. Suele cursar con prurito sin exantema y aumento progresivo de los ácidos biliares. Se trata de una enfermedad de causa todavía desconocida, pero asociada a factores hormonales, ambientales y hereditarios. Es el trastorno hepático más común del embarazo, y la segunda causa de ictericia en la gestación. Su incidencia es del 0,1 al 2%, aunque con alta variación geográfica (más frecuente en América del Sur)^3-6.

Entre los factores de riesgo encontramos la edad materna, la multiparidad, la gestación múltiple (prevalencia de un 20,9% frente a un 4,7% en gestaciones únicas), la hepatitis C y los antecedentes familiares o personales de colestasis. En este último caso, las tasas de recurrencia van del 40 al 92%. Por otro lado, también se ha visto asociación con las técnicas de reproducción asistida, presentándose en un 2,7% de los casos^4,5.

La colestasis intrahepática gestacional se asocia a parto prematuro, presencia de meconio, asfixia e incluso exitus fetal.

En la CIG, la elevación plasmática de los ácidos biliares es significativa, tanto en plasma materno como en líquido amniótico y sangre fetal. El aumento en plasma materno induce mayor sensibilidad del miometrio a la oxitocina, dando lugar a un aumento del riesgo de parto pretérmino. En la placenta se produce vasoconstricción, lo que provocará hipoxia fetal. El aumento en sangre fetal aumenta la motilidad intestinal y da lugar a tinción meconial del líquido amniótico. La consecuencia más grave es cuando los ácidos se acumulan en el sistema de conducción cardíaco fetal, provocando arritmias y puede que exitus fetal. El riesgo de muerte fetal aumenta con el incremento de los niveles de ácidos biliares, notablemente mayor cuando éstos están por encima de 100 mmol/L. Algunos estudios concluyen que los ácidos biliares influyen en la alteración del surfactante en los neonatos, lo que conduce al distrés respiratorio observado en esta patología^1,4,7.

Respecto a la etiología, la CIG es una condición multifactorial en mujeres genéticamente susceptibles, asociada a diferentes factores. Principalmente la susceptibilidad genética. También se encuentra implicado el aspecto hormonal. En cuanto al aspecto inmunológico, se ha descrito relación con un incremento en las citocinas proinflamatorias, así como disminución en citocinas antiinflamatorias. Se ha sugerido que el incremento de citocinas proinflamatorias se debe a la elevación en los niveles de ácidos biliares, provocando su acumulación en el hígado y derivando en lesión hepática. Entre los factores ambientales, las dietas con bajo aporte en selenio podrían estar relacionadas. Además, se han visto variaciones por estaciones del año, siendo durante el verano una menor incidencia de esta patología, en correlación con niveles séricos mayores de selenio. La elevación de los niveles séricos de cobre y la deficiencia de vitamina D, presentan una correlación bioquímica con la severidad del cuadro clínico por colestasis^3-5,7.

Su diagnóstico es principalmente clínico. La presencia de prurito es el síntoma más característico, y aparece generalmente durante el 3º trimestre del embarazo. Está asociado a alteraciones de las enzimas hepáticas o al incremento de los ácidos biliares totales, aunque los valores normales no excluyen el diagnóstico, ya que el prurito puede anteceder a la alteración de los ácidos biliares, aproximadamente en 3 semanas^3-6.

En la CIG se pueden aumentar los siguientes parámetros bioquímicos^3-7:

• Ácidos biliares (ácido cólico y quenodesoxicólico). Es la prueba diagnóstica más sensible. En general, se acepta el valor de 10 µmol/L como punto de corte para el diagnóstico.
• Transaminasas (ALT/AST): siendo la ALT más sensible que la AST.
• Bilirrubina total: solo se eleva levemente en el 10% de las pacientes.
• Fosfatasa alcalina: en este caso, se produce en grandes cantidades por la placenta, haciéndola inválida para el diagnóstico.
• GGT.
• Tiempo de protrombina.

Se trata de un diagnóstico de exclusión en el que se deben descartar otras causas de hepatopatía. El cuadro clínico se resuelve espontáneamente tras el parto (máximo en 4 semanas). La manifestación clínica materna principal es el prurito (80%), que comienza siendo palmo-plantar y avanza hasta ser generalizado. Cursa sin exantema, y no se asocia a otras lesiones dermatológicas, a excepción de excoriaciones por rascado.

La clínica es de predominio nocturno, provocando insomnio e irritabilidad. Otras manifestaciones posibles son la ictericia (hasta en un 25%), que se desarrolla las 4 semanas posteriores a la aparición del prurito, con coluria e hipocolia. Las náuseas, vómitos, molestias en hipocondrio derecho y la esteatorrea por malabsorción de grasas es poco frecuente. En estos casos, puede alterarse la absorción de vitaminas liposolubles como la vitamina K y producir alteraciones de coagulación, aunque es poco frecuente. En embarazos múltiples o con técnicas de reproducción asistida, los síntomas tienden a ser más severos, la edad de presentación es más temprana, y se reporta riesgo incrementado de parto pretérmino y asfixia neonatal^1,3-7.

Los resultados maternos son favorables y los síntomas se resuelven rápidamente después del parto, acompañado de la normalización de las pruebas hepáticas.

El tratamiento de la CIG se recomienda en todos los casos para mejorar la clínica, aunque no ha demostrado mejorar los resultados perinatales. Se realizará tratamiento escalonado, comenzando por las soluciones tópicas y los antihistamínicos en las pacientes poco sintomáticas, y reservando el ácido ursodesoxicólico para aquellas con más sintomatología o alteraciones analíticas^1-7.

• Las soluciones tópicas son seguras, y pueden producir un alivio temporal del prurito.
  • Loción de calamina.
  • Pomadas de mentol 0.25% (stop postparto por riesgo de apnea neonatal).
• Antihistamínicos: su eficacia en el tratamiento del prurito es mínima, pero pueden ser beneficiosos por su efecto sedante por la noche.
  • Dexclorfeniramina (Polaramine®).
  • Hidroxicina.
• Ácido ursodesoxicólico (tratamiento de primera línea por su eficacia): es el fármaco de elección en casos de prurito moderado-grave y alteraciones analíticas. Bien tolerado y mejora los síntomas en 2-3 semanas. Reduce el prurito materno y los niveles de sales biliares, ALT y AST.
• Vitamina K (Konakion®): se recomienda únicamente en aquellas gestantes con pruebas de coagulación alteradas, ya que en ausencia de dichas alteraciones no existe correlación de la hemorragia postparto con CIG.
• Otros tratamientos:
  • Rifampicina (tratamiento de segunda línea): experiencia muy limitada, en algunos casos mejora del prurito y reducción de ácidos biliares y transaminasas. Presenta efectos adversos graves (náuseas, anemia hemolítica, fallo renal y hepatitis).
  • Colestiramina: disminuye la absorción intestinal de las sales biliares, aumentando su excreción.
  • S-adenosyl-L-metionina: incrementa la metilación y excreción biliar de metabolitos hormonales.

Respecto a la finalización de la gestación, no existe una recomendación clara basada en la evidencia. La incidencia de muerte fetal en pacientes con CIG es del 1 al 3%, ocurriendo el 90% de las muertes fetales tras la semana 37 de gestación. A su vez, finalizar la gestación de forma temprana aumenta las tasas de nacimiento por cesárea y cuidados intensivos neonatales. Así pues, teniendo en cuenta los riesgos de la prematuridad iatrogénica y el aumento de resultados perinatales adversos con la elevación de los ácidos biliares se sugiere^1,4,5:

• Finalización a partir de la semana 37 si ácidos biliares≥40 mol/L, mal control clínico a pesar del tratamiento y/o empeoramiento de las pruebas de función hepática. También en caso de antecedente de colestasis intrahepática y exitus fetal. En casos muy puntuales (ácidos biliares >100 mol/L o antecedente de óbito o alteración del bienestar fetal), puede considerarse finalizar antes de la semana 37, valorando la maduración pulmonar fetal. En estos casos,
  la ACOG difiere y recomienda el parto entre las semanas 36 y 37.
• Finalización a partir de las 40 semanas si ácidos biliares < 40mol/L y buen control clínico y analítico.

En cuanto al seguimiento en el postparto, el prurito se resuelve durante los dos primeros días tras el nacimiento, y la ictericia, si se presenta, se resuelve la primera semana. Las concentraciones séricas de ácidos biliares deberían normalizarse de 7 a 10 días, por lo que no debería solicitarse analítica en el postparto inmediato porque la alteración del perfil hepático podría mantenerse.

A las 6-8 semanas postparto se revisará la función hepática y los ácidos biliares para asegurar la normalización analítica. Se debería informar del riesgo de recurrencia en gestaciones posteriores (40-70%). En un reducido grupo de pacientes el tratamiento anticonceptivo hormonal combinado puede provocar colestasis recurrente por lo que recomendamos priorizar los anticonceptivos no hormonales, seguidos de los progestágenos (de preferencia los de acción local).

Respecto al seguimiento neonatal, se realizará un ECG neonatal (en las primeras 48 horas de vida) en aquellos recién nacidos de madres con ácidos biliares ≥ 40 mol/L, para confirmar la normalidad del intervalo PR^4,5,7.

CONCLUSIONES

La colestasis intrahepática del embarazo es un trastorno que suele desarrollarse en el 3º trimestre de la gestación, provocando la alteración de las pruebas de función hepática y generando síntomas como el prurito. Para evitar los efectos adversos maternos y fetales que implica, es necesario que se lleve a cabo un diagnóstico y abordaje adecuados.

Será de especial utilidad determinar la concentración de ácidos biliares séricos, y el tratamiento de primera línea es el ácido ursodesoxicólico, ya que ha demostrado disminuir el prurito y mejorar los resultados de las pruebas hepáticas, mejorando así el pronóstico fetal⁴.

Su patogénesis está asociada a factores hormonales, ambientales y genéticos, aunque no se conoce con exactitud su etiología. El pronóstico materno suele ser benigno, aunque existen altas tasas de recurrencia. En cuanto al feto, la CIE representa un mayor riesgo de complicaciones fetales asociadas a la concentración de ácidos biliares.

Todavía es necesaria investigación adicional ante la falta de información concluyente sobre su etiología, así como evidencia científica actualizada que respalde un óptimo abordaje de esta patología³.

BIBLIOGRAFÍA

1. Pillarisetty LS, Sharma A. Pregnancy Intrahepatic Cholestasis. StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing; 2022 Jun 12 [cited 2022 Oct 25]; Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551503/
2. Walker KF, Chappell LC, Hague WM, Middleton P, Thornton JG. Pharmacological interventions for treating intrahepatic cholestasis of pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. John Wiley and Sons Ltd; 2020 Jul 27;2020(7).
3. Sanabria MFM, Alfaro SJ, Barquero MK. Colestasis intrahepática del embarazo. Rev Medica Sinerg [Internet]. Editorial médica esculapio; 2020 Nov 22 [cited 2022 Oct 25];5(11):e600–e600. Available from: https://revistamedicasinergia.com/index.php/rms/article/view/600
4. Arriaga López A, Rosales LA, Nayeli Martínez Rodríguez L, Pérez Barragán Y, Jiménez Juárez S, Rocío A Del, et al. Colestasis intrahepática del embarazo Un reto más para la obstetricia. 2021 [cited 2022 Oct 25]; Available from: http://doi.org/10.22201/fm.24484865e.2021.64.3.03
5. Medicina Maternofetal P. PROTOCOLO: COLESTASIS INTRAHEPÁTICA GESTACIONAL. 2020 [cited 2022 Oct 25];1–8. Available from: www.medicinafetalbarcelona.org
6. Piechota J, Jelski W. Intrahepatic Cholestasis in Pregnancy: Review of the Literature. J Clin Med [Internet]. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI); 2020 May 1 [cited 2022 Oct 25];9(5). Available from: /pmc/articles/PMC7290322/
7. Smith DD, Rood KM. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. Clin Obstet Gynecol. Lippincott Williams and Wilkins; 2020 Mar 1;63(1):134–51.