Nº de DOI: 10.34896/RSI.2026.98.83.001
AUTORES
- Alicia Carazo García. Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica. Hospital Royo Villanova, Zaragoza. España.
- María Teresa García Garcés. Residente de Bioquímica Clínica Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
- Celia García Carro. Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica. Hospital de Barbastro, Huesca. España.
- Alba Pilar Ruiz Lumbreras. Residente de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
RESUMEN
Las deficiencias combinadas de factores de la coagulación constituyen entidades poco frecuentes cuyo diagnóstico supone un reto clínico, especialmente cuando afectan simultáneamente a factores dependientes y no dependientes de la vitamina K. Se presenta el caso de una paciente pediátrica asintomática en la que se detectó de forma incidental una alteración de las pruebas básicas de coagulación durante una analítica rutinaria. El estudio de hemostasia evidenció una prolongación leve del tiempo de protrombina y del tiempo de tromboplastina parcial activada, objetivándose posteriormente una disminución de la actividad de los factores VII, IX y XI. Tras descartar las principales causas adquiridas de coagulopatía, se administró vitamina K intravenosa, observándose una mejoría parcial de los factores dependientes de esta vitamina, especialmente del factor IX, lo que apoyó inicialmente la sospecha de una alteración relacionada con el metabolismo de la vitamina K. Además, tras el estudio de sus familiares, se confirmó la deficiencia de factor XI en su madre. Dada la ausencia de antecedentes hemorrágicos personales, se optó por un manejo conservador, recomendando profilaxis con vitamina K intravenosa y ácido tranexámico en procedimientos invasivos según el riesgo hemorrágico. Este caso pone de manifiesto la complejidad diagnóstica de las deficiencias combinadas de factores de la coagulación y la importancia de un abordaje sistemático que integre la historia clínica, los antecedentes familiares y los hallazgos analíticos para orientar un manejo terapéutico individualizado.
PALABRAS CLAVE
Trastornos de la coagulación sanguínea, deficiencia del factor VII, deficiencia del factor XI, factor IX.
ABSTRACT
Combined coagulation factor deficiencies are rare conditions whose diagnosis represents a clinical challenge, especially when they involve both vitamin K-dependent and vitamin K-independent factors. We present the case of an asymptomatic pediatric patient in whom an abnormality in basic coagulation tests was incidentally detected during a routine blood test. Hemostasis testing revealed a mild prolongation of the prothrombin time and activated partial thromboplastin time, and a decrease in the activity of factors VII, IX, and XI was subsequently confirmed. After excluding the main acquired causes of coagulopathy, intravenous vitamin K was administered, resulting in a partial improvement in vitamin K-dependent factors, particularly factor IX, which initially supported the suspicion of a disorder related to vitamin K metabolism. Furthermore, following an evaluation of her family members, factor XI deficiency was confirmed in her mother. Given the absence of a personal history of bleeding, a conservative management strategy was adopted, consisting of prophylaxis with intravenous vitamin K and tranexamic acid before invasive procedures according to the estimated bleeding risk. This case highlights the diagnostic complexity of combined coagulation factor deficiencies and the importance of a systematic approach that integrates the clinical history, family history and laboratory findings to guide individualized therapeutic management.
KEY WORDS
Blood coagulation disorders, factor VII deficiency, factor XI deficiency, factor IX.
INTRODUCCIÓN
La hemostasia es un proceso fisiológico complejo cuyo objetivo es preservar la integridad vascular mediante un equilibrio dinámico entre mecanismos procoagulantes y anticoagulantes. Cuando se produce una lesión vascular, la hemostasia primaria favorece la formación del tapón plaquetario, mientras que la hemostasia secundaria supone la activación secuencial de los factores de la coagulación hasta la generación de trombina y la formación de un coágulo estable de fibrina1. Clásicamente este proceso se ha descrito mediante las vías intrínseca, extrínseca y común, sin embargo actualmente se considera un modelo integrado en el que ambas vías actúan de forma coordinada para amplificar la generación de trombina. El factor VII participa en el inicio de la coagulación tras su unión al factor tisular, mientras que los factores IX y XI intervienen en la amplificación de la respuesta hemostática y en la estabilización del coágulo1. Los factores II, VII, IX y X son proteínas dependientes de vitamina K, cuya actividad requiere la γ-carboxilación de residuos específicos de glutamato durante su síntesis hepática1.
Las deficiencias congénitas de factores de la coagulación constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades hemorrágicas poco frecuentes. Entre ellas, la deficiencia de factor VII es la más frecuente de las denominadas deficiencias raras de factores de la coagulación, con una prevalencia estimada de aproximadamente un caso por cada 500000 habitantes2. Su expresión clínica es variable y no existe una relación proporcional entre la actividad plasmática del factor y la gravedad del fenotipo hemorrágico, pudiendo encontrarse desde pacientes completamente asintomáticos hasta hemorragias potencialmente graves2,3. En cuanto a la deficiencia de factor XI, también conocida como hemofilia C, presenta también una marcada heterogeneidad clínica, siendo frecuente la ausencia de manifestaciones hemorrágicas incluso en pacientes con niveles moderadamente disminuidos. En estos casos, el riesgo de sangrado depende también de factores individuales y del contexto clínico, especialmente ante procedimientos invasivos o traumatismos4.
Las deficiencias combinadas de factores de la coagulación son menos frecuentes que las deficiencias aisladas y representan un importante reto diagnóstico. Su origen puede ser congénito, debido a alteraciones que afectan a la síntesis, procesamiento o secreción de diferentes factores, o adquirido, secundario a hepatopatías, síndromes de malabsorción, déficit nutricional o tratamiento con antagonistas de la vitamina K. Dentro de las formas hereditarias destacan las deficiencias combinadas de factores vitamina K dependientes (VKCFD), que constituyen un grupo de trastornos ocasionados por alteraciones en la γ-carboxilación o en el reciclaje de la vitamina K, generalmente relacionadas con variantes en los genes GGCX o VKORC15. Su coexistencia con un déficit de un factor no dependiente de vitamina K, amplía el diagnóstico diferencial y dificulta la interpretación de los hallazgos analíticos.
La vitamina K desempeña un papel esencial en la activación funcional de los factores II, VII, IX y X, y de las proteínas C y S, mediante la γ-carboxilación postraduccional de residuos de glutamato. Este proceso resulta indispensable para que dichas proteínas adquieran capacidad de unión al calcio y puedan ejercer correctamente su función en la cascada de la coagulación1,6. Por ello, la respuesta a la administración de vitamina K constituye una herramienta de utilidad durante el proceso diagnóstico, ya que puede ayudar a diferenciar determinadas causas adquiridas de posibles alteraciones hereditarias relacionadas con el metabolismo o el reciclaje de esta vitamina, aunque una respuesta parcial no permite confirmar por sí sola una etiología genética5,6.
En este trabajo se expone el caso de una paciente pediátrica con una deficiencia combinada leve de los factores VII, IX y XI, se analizan las principales entidades incluidas en el diagnóstico diferencial y se revisa la evidencia disponible sobre las deficiencias combinadas de factores de la coagulación.
PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO
Se presenta el caso de una niña de 8 años remitida al Servicio de Hematología tras detectarse de forma incidental una alteración en las pruebas básicas de coagulación durante una analítica de rutina. La paciente no presenta antecedentes personales de interés y permanece completamente asintomática desde el punto de vista hemorrágico, sin episodios de sangrado espontáneo, epistaxis de repetición, hematomas desproporcionados ni sangrado excesivo tras traumatismos menores o vacunaciones. Tampoco presenta antecedentes de procedimientos quirúrgicos. No recibe tratamiento farmacológico habitual y presenta un adecuado desarrollo pondoestatural, sin antecedentes de enfermedad hepática, digestiva o de malabsorción. El estudio neonatal de la paciente no mostró alteraciones.
Como antecedente familiar destaca que la madre presenta un déficit leve de factor XI diagnosticado previamente, cuya única manifestación clínica consiste en menorragias.
En el estudio analítico inicial, se observó una leve disminución de la actividad de protrombina (AP:68%, VR: 70% – 100%) junto con un discreto alargamiento del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa: 40,4s, VR: 25 – 35s y TTPa ratio 1,33, VR: <1,20). Ante estos hallazgos y con el objetivo de descartar un posible déficit funcional de vitamina K, se instauró tratamiento con vitamina K oral (fitomenadiona 5 mg/día) durante siete días.
Tras completar el tratamiento, la paciente mostró persistencia de las alteraciones de la coagulación, con un tiempo de protrombina (TP) de 16,7s, AP del 62 %, TTPa de 41,3 segundos, TTPa ratio de 1,36 y fibrinógeno dentro del intervalo de referencia. Ante la ausencia de normalización tras la administración de vitamina K oral, se decidió ampliar el estudio mediante la determinación de factores de coagulación.
El estudio ampliado mostró una disminución de la actividad de los factores VII (25,2%, VR: 70 – 150), IX (43,5%, VR: 65 – 150) y XI (38,6%, VR: 70 – 150). El hemograma y la bioquímica general fueron normales, incluyendo los parámetros nutricionales y hepáticos. Debido al antecedente materno de déficit de factor XI y la coexistencia de alteraciones en factores dependientes y no dependientes de vitamina K, se completó el estudio con nuevas determinaciones analíticas y estudio familiar.
Se repitió el estudio tras pautar vitamina K 10 mg/24horas durante 7 días y persistió el mismo patrón analítico: hemograma, bioquímica general, hierro, ferritina y saturación de la transferrina normales, con actividad de los factores de coagulación disminuida (factor VII del 39,2%, factor IX del 48,7% y factor XI del 38,9%). El estudio del anticoagulante lúpico fue negativo y las concentraciones de proteínas C y S se encontraban dentro de la normalidad, descartando una causa adquirida de la alteración de la coagulación. El estudio familiar confirmó un déficit leve de factor XI en la madre, confirmado en dos determinaciones independientes, mientras que el padre presentó valores normales de los factores II, V, VII, VIII, IX, X, XI y XII.
Se decidió realizar una prueba terapéutica con vitamina K intravenosa. Se administró una dosis única de fitomenadiona (10 mg por vía intravenosa) y se repitió el estudio analítico 24 horas después. Se observó una mejoría parcial de la actividad del factor IX, que aumentó hasta el 56,5 %, mientras que la actividad del factor VII permaneció disminuida (36%).
A la vista de la evolución clínica y analítica, se estableció el diagnóstico de una deficiencia combinada leve de los factores VII, IX y XI en una paciente sin manifestaciones hemorrágicas. El antecedente familiar apoyaba el origen hereditario del déficit de factor XI, mientras que la respuesta parcial tras la administración intravenosa de vitamina K sugería una posible alteración del metabolismo o reciclaje de esta vitamina como causa de la disminución de los factores VII y IX. La principal sospecha diagnóstica fue el déficit del complejo enzimático VKORC1 encargado de activar el ciclo de la vitamina K en el hígado, ya que los pacientes con dicha alteración en ocasiones responden a sobrecarga oral o intravenosa con vitamina K.
Dada la ausencia de clínica hemorrágica, se adoptó una actitud conservadora y se estableció un protocolo de manejo perioperatorio. Para procedimientos con alto riesgo hemorrágico se recomendó la administración de vitamina K intravenosa (10 mg cada 8 horas desde las 24 horas previas a la intervención y durante las primeras 48-72 horas del postoperatorio), asociada a ácido tranexámico (15 mg/kg cada 8 horas). En procedimientos de bajo riesgo se indicó profilaxis únicamente con ácido tranexámico, recomendándose en todos los casos valoración previa por el Servicio de Hematología.
DISCUSIÓN
Las deficiencias congénitas combinadas de factores de la coagulación son entidades infrecuentes y su diagnóstico representa un reto para el clínico. A diferencia de las deficiencias aisladas, cuya fisiopatología y manejo se encuentran ampliamente descritos, la afectación simultánea de varios factores obliga a considerar un amplio diagnóstico diferencial que incluye alteraciones hereditarias, hepatopatías, déficit de vitamina K, síndromes de malabsorción y otras causas adquiridas5,6. En este contexto, la combinación observada en nuestra paciente resulta especialmente llamativa al asociar un descenso de dos factores dependientes de vitamina K (VII y IX) con un factor no dependiente (XI), circunstancia poco habitual.
El estudio de la paciente se inició tras el hallazgo incidental de una alteración de las pruebas básicas de coagulación en una analítica rutinaria, sin antecedentes personales de sangrado espontáneo o hemorragias tras traumatismos. La ausencia de manifestaciones clínicas, junto con la persistencia de una disminución leve de la actividad de los factores VII, IX y XI, hizo necesario realizar un estudio escalonado para descartar causas adquiridas antes de plantear una posible alteración hereditaria.
Las revisiones y guías actuales recomiendan que el estudio diagnóstico de las deficiencias raras de factores de la coagulación comienza con una historia hemorrágica detallada, antecedentes familiares y la interpretación conjunta del TP y del TTPa. Posteriormente, deben descartarse causas adquiridas mediante la evaluación de la función hepática, el estado nutricional, la presencia de malabsorción, el consumo de fármacos antagonistas de la vitamina K o la existencia de inhibidores de la coagulación. Una vez excluidas estas entidades, la determinación específica de los factores permite orientar el diagnóstico y, cuando existe sospecha de una alteración hereditaria, el estudio molecular constituye la prueba confirmatoria7,8.
En nuestra paciente, la normalidad del hemograma, la bioquímica, la función hepática, el estado nutricional, las proteínas C y S y la negatividad del anticoagulante lúpico permitieron descartar las principales causas adquiridas. Además, la ausencia de enfermedad digestiva, hepatopatía o tratamiento farmacológico apoyó esta interpretación. El antecedente familiar de déficit leve de factor XI en la madre orientó inicialmente hacia una posible base hereditaria para dicha alteración, mientras que la afectación simultánea de los factores VII y IX, hizo considerar una posible alteración relacionada con el metabolismo de esta vitamina.
Uno de los principales aspectos de interés del caso fue la sospecha de una deficiencia combinada de factores vitamina K dependientes (VKCFD). Estas entidades hereditarias, generalmente asociadas a variantes patogénicas en los genes GGCX y VKORC1, producen un defecto en la γ-carboxilación o en el reciclaje de la vitamina K, ocasionando una disminución de la actividad de los factores II, VII, IX y X5. Sin embargo, el patrón observado en nuestra paciente no era completamente compatible con una VKCFD clásica, ya que los factores II y X no mostraban alteraciones. A pesar de ello, la administración de vitamina K intravenosa produjo una mejoría parcial de la actividad de los factores especialmente del factor IX, mientras que el factor VII permaneció discretamente disminuido. Aunque esta respuesta apoyó la posibilidad de una alteración relacionada con el metabolismo de la vitamina K, no permitió establecer un diagnóstico etiológico definitivo.
Los casos publicados de deficiencias combinadas muestran una importante heterogeneidad tanto en su presentación clínica como en su etiología. Avila Rueda et al.9 describieron una paciente de 23 años con un déficit combinado grave de los factores VII y IX (actividades del 2% y 1%, respectivamente), que presentaba hematuria recurrente, metrorragias severas y múltiples episodios hemorrágicos desde la infancia, requiriendo tratamiento con factor VII recombinante activado, plasma fresco congelado e intervención quirúrgica9. En contraste, nuestra paciente presentaba una disminución mucho más discreta de ambos factores, asociada además a un déficit leve de factor XI, permaneciendo completamente asintomática durante todo el seguimiento. Esta comparación pone de manifiesto que la gravedad clínica depende no solo del número de factores afectados, sino también del grado de deficiencia y de la variabilidad individual del fenotipo hemorrágico.
Por otro lado, la coexistencia de déficits de los factores VII y XI ha sido descrita previamente en pacientes con manifestaciones hemorrágicas graves, incluyendo hematomas espontáneos y síndrome compartimental que precisaron múltiples procedimientos quirúrgicos10. Estos casos ilustran la amplia heterogeneidad fenotípica de las deficiencias combinadas. En este sentido, las revisiones sobre deficiencia de factor VII y factor XI coinciden en que la historia hemorrágica continúa siendo el principal predictor del riesgo de sangrado, por encima del nivel plasmático del factor aislado2,4.
El manejo terapéutico de estas entidades debe individualizarse en función del fenotipo hemorrágico y del procedimiento al que vaya a ser sometido el paciente. Las guías recomiendan reservar el tratamiento sustitutivo para pacientes con hemorragias significativas o procedimientos invasivos de alto riesgo, empleando concentrados específicos cuando estén disponibles o, en determinadas situaciones, plasma fresco congelado o concentrados de complejo protrombínico. Además, los antifibrinolíticos, como el ácido tranexámico, constituyen una medida eficaz en procedimientos con riesgo hemorrágico leve o moderado, especialmente en cirugía mucosa. En nuestra paciente, dada la ausencia de clínica hemorrágica y la respuesta parcial a la vitamina K, se optó por una actitud conservadora, estableciendo medidas profilácticas individualizadas para procedimientos invasivos consistentes en la administración perioperatoria de vitamina K intravenosa y ácido tranexámico, evitando tratamientos sustitutivos innecesarios.
Finalmente, a pesar de un estudio clínico y analítico exhaustivo, no fue posible confirmar la etiología molecular de las alteraciones observadas, que queda pendiente. Esta limitación impide todavía establecer un diagnóstico definitivo, aunque refleja una situación relativamente frecuente en la práctica clínica. En estos escenarios, la integración de la historia clínica, los antecedentes familiares, el patrón analítico y la respuesta a la administración de vitamina K continúa siendo fundamental para orientar el diagnóstico y planificar el manejo del paciente.
CONCLUSIÓN
En conclusión, este caso pone de manifiesto la dificultad diagnóstica que plantean las deficiencias combinadas de factores de la coagulación, especialmente cuando coexisten alteraciones en factores dependientes y no dependientes de vitamina K. Además, resalta la importancia de un abordaje diagnóstico sistemático, de la interpretación conjunta de los hallazgos clínicos y analíticos, y de la planificación individualizada de las medidas profilácticas ante procedimientos invasivos, incluso en pacientes sin antecedentes hemorrágicos.
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