Síndrome de hiper-igM ligado al cromosoma X: utilidad del estudio inmunológico y molecular en la reclasificación diagnóstica

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2026.40.60.002

AUTORES

1. Celia García Carro. Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica. Hospital de Barbastro, Huesca. España.
2. Carmen Gracia Puerto Cabeza. Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica. Hospital General Militar de la Defensa, Zaragoza. España.
3. Alba Pilar Ruiz Lumbreras. Residente de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
4. María Teresa García Garcés. Residente de Bioquímica Clínica Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
5. Alicia Carazo García. Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica. Hospital Royo Villanova, Zaragoza. España.

RESUMEN

Introducción: El síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X es una inmunodeficiencia poco frecuente causada por variantes patogénicas en el gen CD40LG. Se caracteriza por un defecto en el cambio de clase de las inmunoglobulinas, con niveles elevados o normales de IgM y disminución de IgG e IgA. Su presentación clínica es variable, lo que puede dificultar el diagnóstico.

Caso clínico: Presentamos el caso de un varón adulto con diagnóstico previo de síndrome de Job, en tratamiento sustitutivo con inmunoglobulina humana subcutánea. Durante el seguimiento presentó una evolución clínica favorable, con escasos episodios infecciosos y sin ingresos hospitalarios. Los controles analíticos mostraron concentraciones adecuadas de IgG, pero persistencia de IgA indetectable y elevación mantenida de IgM. Ante la discordancia entre estos hallazgos con el diagnóstico inicial, se realizó una reevaluación inmunológica y un estudio genético dirigido.

Resultados: El análisis molecular identificó la variante patogénica c.505_506del (p.Tyr169Leufs*31) en el gen CD40LG, confirmando el diagnóstico de síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X. Se mantuvo el tratamiento sustitutivo con inmunoglobulina subcutánea, con buena respuesta y estabilidad clínica.

Discusión-Conclusiones: La persistencia de un patrón inmunológico caracterizado por elevación de IgM y déficit de otras inmunoglobulinas debe hacer reconsiderar el diagnóstico en pacientes con inmunodeficiencias primarias, incluso en aquellos con una evolución clínica favorable. La integración de los datos clínicos, inmunológicos y genéticos resulta fundamental para establecer un diagnóstico preciso y orientar el seguimiento y el consejo genético.

PALABRAS CLAVE

Hiper-IgM, cromosoma X, CD40LG, inmunodeficiencia, inmunoglobulinas.

ABSTRACT

Introduction: X-linked hyper-IgM syndrome is a rare primary immunodeficiency caused by pathogenic variants in the CD40LG gene. It is characterized by impaired immunoglobulin class switching, resulting in normal or elevated IgM levels and decreased IgG and IgA concentrations. Its variable clinical presentation may make diagnosis challenging.

Case report: We present the case of an adult male with a previous diagnosis of Job syndrome who was receiving subcutaneous human immunoglobulin replacement therapy. During follow-up, he showed a favorable clinical course, with few infectious episodes and no hospital admissions. Laboratory tests showed adequate IgG concentrations, but persistent undetectable IgA and sustained elevation of IgM. Given the discrepancy between these findings and the initial diagnosis, a new immunological assessment and targeted genetic study were performed.

Results: Molecular analysis identified the pathogenic variant c.505_506del (p.Tyr169Leufs*31) in the CD40LG gene, confirming the diagnosis of X-linked hyper-IgM syndrome. Subcutaneous immunoglobulin replacement therapy was continued, with a good response and clinical stability.

Discussion–Conclusions: The persistence of an immunological pattern characterized by elevated IgM and deficiency of other immunoglobulin classes should prompt reconsideration of the diagnosis in patients with primary immunodeficiencies, even in those with a favorable clinical course. The integration of clinical, immunological, and genetic findings is essential for establishing an accurate diagnosis and guiding patient follow-up and genetic counseling.

KEY WORDS

Hyper-IgM, CD40LG, immunodeficiency, immunoglobulins.

INTRODUCCIÓN

Los errores innatos de la inmunidad constituyen un grupo amplio y heterogéneo de alteraciones genéticas que afectan al desarrollo y al funcionamiento del sistema inmunitario¹. Dentro de este grupo se encuentra el síndrome de hiper-IgM, un conjunto de trastornos caracterizados por un defecto en el cambio de clase de las inmunoglobulinas. Como consecuencia, se observan concentraciones normales o elevadas de inmunoglobulina M (IgM), acompañadas de una disminución de IgG, IgA y, en algunos casos, IgE.² Aunque se trata de una inmunodeficiencia primaria poco frecuente³, su identificación precoz es importante para establecer un tratamiento adecuado y reducir el riesgo de infecciones y otras complicaciones a largo plazo⁴.

La forma ligada al cromosoma X constituye la variante más frecuente del síndrome de hiper-IgM y representa aproximadamente el 70 % de los casos⁵. Se debe a variantes patogénicas en el gen CD40LG, que codifica el ligando CD40 (CD40L o CD154), una molécula fundamental en la interacción entre los linfocitos T CD4+ y los linfocitos B. La alteración de esta vía impide el correcto cambio de isotipo de las inmunoglobulinas y compromete tanto la respuesta inmunitaria humoral como determinados mecanismos de la inmunidad celular, lo que favorece la aparición de infecciones bacterianas recurrentes y oportunistas, así como otras complicaciones inmunológicas¹. El estudio de estos pacientes ha contribuido, además, a identificar nuevos genes y mecanismos moleculares implicados en la diferenciación y maduración de los linfocitos B, aportando información relevante sobre procesos relacionados con la autoinmunidad y la tumorigénesis linfoide⁶.

La presentación clínica es variable y puede incluir infecciones respiratorias recurrentes, infecciones oportunistas, manifestaciones gastrointestinales, neutropenia y alteraciones hepatobiliares⁷. Esta diversidad clínica puede dificultar el diagnóstico y hacer que inicialmente se planteen otras inmunodeficiencias primarias. En algunos pacientes, especialmente aquellos con formas más leves, las infecciones pueden aparecer durante la infancia sin que se llegue a establecer un diagnóstico definitivo durante los primeros años. En este contexto, la valoración conjunta de los parámetros inmunológicos resulta fundamental. La presencia mantenida de una IgM normal-alta o elevada junto con una disminución de IgG y/o IgA debe hacer sospechar un síndrome de hiper-IgM y justificar la realización de estudios inmunológicos y genéticos dirigidos. Además, en la forma ligada al cromosoma X, aunque las infecciones recurrentes pueden ser una de las primeras manifestaciones, la IgM no tiene por qué encontrarse elevada, siendo más característica la disminución de las restantes inmunoglobulinas⁷.

Desde el punto de vista del laboratorio, el estudio inmunológico y molecular tiene un papel fundamental en la confirmación diagnóstica. La identificación de la alteración genética responsable permite establecer la etiología de la enfermedad, orientar el seguimiento y el pronóstico, valorar las opciones terapéuticas y facilitar el consejo genético a los familiares. En este contexto, presentamos el caso de un paciente previamente diagnosticado de síndrome de Job cuya reevaluación inmunológica y genética permitió reclasificar el cuadro como un síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X, secundario a una variante patogénica en el gen CD40LG.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Varón adulto en seguimiento por el Servicio de Inmunología, con diagnóstico previo de síndrome de Job y en tratamiento sustitutivo con inmunoglobulina humana por vía subcutánea (Hizentra® 8 g semanales), con buena adherencia y adecuada tolerancia.

Durante el seguimiento, el paciente mantuvo un buen estado general y una evolución clínica estable, con escasa incidencia de infecciones y sin necesidad de ingresos hospitalarios relacionados con su inmunodeficiencia. Los episodios infecciosos fueron leves y autolimitados, principalmente cuadros catarrales de vías respiratorias altas, sin fiebre. En una ocasión presentó un episodio respiratorio acompañado de tos y expectoración verdosa, con saturación de oxígeno del 99 %. Durante la exploración pulmonar no mostró hallazgos relevantes, por lo que se indicó tratamiento ambulatorio con levofloxacino durante siete días, con buena respuesta y resolución del cuadro. Asimismo, durante el seguimiento presentó un episodio de glositis, compatible con una posible infección fúngica oral, que evolucionó favorablemente con tratamiento conservador.

Los controles analíticos realizados de forma periódica mostraron niveles adecuados de IgG bajo tratamiento sustitutivo, con concentraciones comprendidas entre 1140 y 1290 mg/dL. Sin embargo, el perfil inmunológico mantenía una alteración persistente, con IgA indetectable (<6,67 mg/dL) y elevación mantenida de IgM, cuyos valores oscilaron entre 336 y 422 mg/dL. El hemograma se mantuvo estable durante todo el seguimiento, sin alteraciones relevantes en las cifras de leucocitos, hemoglobina o plaquetas.

La persistencia de este patrón, caracterizado por una IgM elevada asociada a un déficit marcado de IgA, no era del todo compatible con el diagnóstico inicial de síndrome de Job. Por este motivo, se decidió realizar una reevaluación inmunológica y genética para descartar otra alteración de base. El estudio molecular permitió identificar una variante patogénica en el gen CD40LG, c.505_506del (p.Tyr169Leufs*31), hallazgo que permitió confirmar finalmente el diagnóstico de síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X.

Tras establecer el diagnóstico definitivo, se mantuvo el tratamiento sustitutivo con inmunoglobulina subcutánea semanal y el seguimiento periódico por Inmunología. Desde entonces, el paciente ha presentado una evolución clínica estable, sin infecciones graves y con adecuada respuesta al tratamiento sustitutivo.

DISCUSIÓN

El síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X (X-HIGM) es la forma más frecuente de este grupo de inmunodeficiencias y se debe a variantes patogénicas en el gen CD40LG, que codifica el ligando CD40 (CD40L). La alteración de esta vía impide la correcta interacción entre los linfocitos T CD4+ y los linfocitos B y, por tanto, el cambio de clase de las inmunoglobulinas, dando lugar al patrón característico de IgM normal o elevada junto con disminución de IgG, IgA e IgE. La presentación clínica puede ser muy variable, desde infecciones bacterianas recurrentes e infecciones oportunistas en la infancia hasta formas más leves, como la de nuestro paciente, que se mantuvo clínicamente estable durante años gracias al tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas. En este contexto, el diagnóstico inicial de síndrome de Job y la escasa clínica infecciosa pudieron contribuir a retrasar la identificación de la enfermedad.

Sin embargo, la persistencia de un perfil inmunológico con IgM elevada y una IgA indetectable, discordante con el diagnóstico inicial, hizo necesario replantear el caso y ampliar el estudio. La identificación mediante estudio molecular de la variante patogénica c.505_506del (p.Tyr169Leufs*31) en CD40LG permitió confirmar el diagnóstico de X-HIGM y puso de manifiesto el valor de la reevaluación inmunológica y genética cuando la evolución clínica o los resultados analíticos no encajan con el diagnóstico establecido.

En nuestro paciente, el tratamiento sustitutivo semanal con inmunoglobulina subcutánea permitió mantener niveles adecuados de IgG y se asoció a una evolución favorable, sin infecciones graves ni ingresos hospitalarios durante el seguimiento. No obstante, estos pacientes requieren un seguimiento continuado por el riesgo de desarrollar complicaciones infecciosas, autoinmunes y hepáticas descritas en esta enfermedad.

CONCLUSIÓN

En conclusión, este caso pone de manifiesto que la persistencia de alteraciones analíticas que no encajan con el diagnóstico inicial debe hacer replantear la enfermedad de base, incluso cuando la evolución clínica sea favorable. La combinación de hiper-IgM y déficit mantenido de IgA fue la principal pista que orientó hacia un defecto del cambio de clase de las inmunoglobulinas, posteriormente confirmado mediante el estudio molecular de CD40LG. Así, la integración de los datos clínicos, inmunológicos y genéticos resulta fundamental para alcanzar un diagnóstico preciso, ajustar el seguimiento y facilitar el consejo genético familiar.

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