Desde el conocimiento científico a la aplicación clínica: la evolución de los agonistas del receptor de GLP-1

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2024.24.12.001

AUTORES

1. Igor Daniel Dlujnewsky Hernández. Médico Especialista en Medicina Interna, Postgrado en Obesidad y Sobrepeso, Postgrado en Tratamiento de Diabetes, Máster en Gerencia en Salud, Máster en Dirección de Clínicas y Hospitales. Universidad Autónoma de Chile, Sede Talca. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2105-9573
2. Jorge Andrés Ulloa Labrín. Interno de Medicina. Universidad Autónoma de Chile sede Talca, Hospital de Linares, Maule, Chile. ORCID: https://orcid.org/0009-0009-7027-6495
3. Sigrid Mariana Osorio Inostroza. Interna de Medicina. Universidad Autónoma de Chile sede Talca, Hospital de Linares, Maule, Chile. ORCID: https://orcid.org/0009-0009-9655-852X
4. Gabriela Rosa Letelier Andahur. Estudiante de Medicina. Universidad Católica del Maule, Hospital Regional de Talca, Maule, Chile. ORCID: https://orcid.org/0009-0006-5272-407X
5. Nilqger Su Ling García Quiroz. Médica Especialista en Anestesiología. Máster en Dolor y Cuidados Paliativos, Universidad de Palma de Gran Canarias – España. Máster en Gerencia en Salud, Máster en Dirección de Clínicas y Hospitales. Universidad Autónoma de Chile. Sede Talca. ORCID: https://orcid.org/0009-0008-2221-1198
6. Gabriela Patricia Rivero Vaca. Médica becada especialidad Medicina Interna, Universidad Autónoma de Chile, Hospital de Linares, Maule, Chile. ORCID: https://orcid.org/0009-0001-1553-5054

RESUMEN

El síndrome metabólico se ha convertido en uno de los desafíos más importantes para la salud pública a nivel mundial, relacionado con un aumento en la obesidad, trastornos lipídicos, hipertensión arterial y resistencia a la insulina. Estas condiciones aumentan considerablemente el riesgo cardiovascular y están ligadas a otras enfermedades como la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA). Frente a esta situación, se han creado diversas estrategias terapéuticas, siendo los agonistas del receptor de GLP-1 (aGLP-1) uno de los tratamientos más prometedores. En un principio utilizados para mejorar la secreción de insulina en pacientes con DM2, estos medicamentos han presentado efectos beneficiosos adicionales, como la pérdida de peso, mejoría en los trastornos lipídicos y reducción en la progresión de la EHNA.

La acción de los aGLP-1 se basa en simular el efecto incretina de la hormona GLP-1, estimulando la secreción de insulina ante la hiperglucemia, retardando el vaciamiento gástrico y disminuyendo el apetito. Estos fármacos resisten la degradación por la enzima DPP4, prolongando así su efectividad terapéutica.

Los aGLP-1, además de beneficiar el control glucémico, tienen un impacto positivo en la reducción del riesgo cardiovascular, insuficiencia cardíaca y en el manejo de la obesidad. En el contexto de la EHNA, los aGLP-1 han mostrado una reducción significativa en los niveles de transaminasas, lo que podría indicar una mejora en el grado de esteatosis hepática. A pesar de los efectos secundarios gastrointestinales comunes, estos suelen ser temporales y autolimitados. Sin embargo, la posibilidad de broncoaspiración durante procedimientos quirúrgicos es un riesgo emergente vinculado al retraso en el vaciamiento gástrico.

PALABRAS CLAVE

Agonistas Receptor de Péptidos Similares al Glucagón tipo 1, diabetes mellitus, terapéutica.

ABSTRACT

Metabolic syndrome has become one of the most important challenges for public health worldwide, related to an increase in obesity, lipid disorders, high blood pressure and insulin resistance. These conditions considerably increase cardiovascular risk and are linked to other diseases such as type 2 diabetes mellitus (DM2) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). To address this situation, various therapeutic strategies have been created, with GLP-1 receptor agonists (aGLP-1) being one of the most promising treatments. Initially used to improve insulin secretion in patients with DM2, these drugs have shown additional beneficial effects, such as weight loss, improvement in lipid disorders and reduction in the progression of NAFLD.

The action of aGLP-1 is based on simulating the incretin effect of the GLP-1 hormone, stimulating insulin secretion in the face of hyperglycemia, delaying gastric emptying and decreasing appetite. These drugs resist degradation by the DPP4 enzyme, thus prolonging their therapeutic effectiveness.

In addition to benefiting glycemic control, GLP-1 inhibitors have a positive impact on reducing cardiovascular risk, heart failure, and obesity management. In the context of NASH, GLP-1 inhibitors have shown a significant reduction in transaminase levels, which could indicate an improvement in the degree of hepatic steatosis. Despite common gastrointestinal side effects, these are usually temporary and self-limiting. However, the possibility of bronchoaspiration during surgical procedures is an emerging risk linked to delayed gastric emptying.

KEY WORDS

Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists, diabetes mellitus, therapeutics.

DESARROLLO DEL TEMA

La población a nivel global ha experimentado un incremento en diversas enfermedades, siendo el síndrome metabólico un factor determinante en este fenómeno. Este síndrome se caracteriza por la presencia de obesidad abdominal, dislipidemia, resistencia a la insulina e hipertensión arterial. En los últimos años, se ha observado un aumento significativo en su incidencia, atribuible a cambios en el estilo de vida, el incremento de la obesidad, así como a un mayor índice de tabaquismo y sedentarismo en la población. Este escenario representa un desafío para la salud pública dada la elevada probabilidad de enfermedad cardiovascular y sus posibles complicaciones, incluyendo la diabetes mellitus tipo 2, hígado graso no alcohólico e incluso enfermedades respiratorias como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica¹.

En las últimas décadas, ha existido un incremento en la investigación en la búsqueda de una gestión óptima con el fin de prevenir todas estas complicaciones mencionadas anteriormente. Se han identificado diversas alternativas tanto de naturaleza farmacológica como no farmacológica. Dentro de las opciones farmacológicas, ha despertado gran interés en la comunidad médica el uso de agonistas de GLP-1 (aGLP-1). Estos agentes corresponden a moléculas endógenas responsables de la secreción de insulina tras la ingesta de alimentos, conocidas por su efecto incretina. Por consiguiente, el empleo de agonistas de esta clase se ha postulado como un enfoque novedoso para el manejo de la DM2. No obstante, investigaciones múltiples han evidenciado que su acción no se limita únicamente a este efecto, pudiendo contribuir a la pérdida de peso y mejorar la sensación de saciedad, así como a regular la dislipidemia e incluso a reducir la progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). Estos hallazgos podrían convertirlos en herramientas de gran relevancia en el ámbito médico para aquellos pacientes con riesgo elevado, lo que a su vez podría disminuir la necesidad de intervenciones más invasivas como la cirugía bariátrica^2,3.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS AGONISTAS DEL RECEPTOR DE PÉPTIDO SIMILAR AL GLUCAGÓN TIPO 1:

Para entender el funcionamiento de los agonistas del receptor de GLP-1 en profundidad, es esencial tener un conocimiento detallado de la fisiología de las incretinas y su función en el metabolismo de los carbohidratos. Desde un punto de vista fisiológico, el procesamiento del proglucagón en las células L del intestino favorece la producción de glucagón, GLP-1 y GLP-2. El GLP-1, una hormona incretina, ejerce múltiples efectos en la fisiología de los carbohidratos, siendo su efecto principal estimular la liberación de insulina por parte de las células beta del páncreas en respuesta a niveles elevados de glucosa en sangre. Sin embargo, investigaciones han revelado que la administración de GLP-1 en humanos también provoca un retraso en el vaciamiento gástrico, lo que resulta en una reducción tanto de la glucosa en ayunas como después de las comidas. Asimismo, presenta diversos efectos ante la ingesta de alimentos, incluyendo la reducción del apetito. A pesar de ello, esta hormona es inhibida por la enzima dipeptil peptidasa 4 (DPP4), lo que limita su vida media en la sangre a tan solo 2-3 minutos en condiciones fisiológicas. Por esta razón, se han desarrollado fármacos agonistas de GLP-1 que resisten la acción de la DPP4, prolongando su presencia en la sangre y potenciando sus beneficios en el control del metabolismo de los carbohidratos⁴.

AGONISTAS GLP-1 Y DIABETES MELLITUS:

La diabetes mellitus es actualmente la epidemia predominante a nivel global, con una prevalencia estimada de 529 millones de casos en el mundo para el año 2021. Del total, el 97% sufre de diabetes tipo 2, cifra que continúa en ascenso, proyectándose una prevalencia que superará los 1310 millones para el año 2050. Esta situación se ve agravada por las complicaciones asociadas y el incremento del riesgo cardiovascular, lo que la convierte en uno de los principales desafíos de la salud pública a nivel mundial⁵.

El manejo de la diabetes tipo 2 involucra más que simplemente controlar los niveles de azúcar en la sangre. Dos elementos fundamentales a tener en cuenta en el tratamiento medicamentoso son la reducción de peso y la prevención de episodios de hipoglucemia. Además, en pacientes con un elevado riesgo cardiovascular o aquellos que presenten enfermedades cardiovasculares o renales preexistentes, se debe priorizar la elección de terapias que hayan demostrado beneficios en estos ámbitos⁶.

El descubrimiento de que el GLP-1 disminuye los niveles de glucosa en sangre en individuos con diabetes mellitus, junto con evidencia adicional que indica que el GLP-1 puede restablecer la sensibilidad de las células beta a agentes secretagogos externos, sugiere que potenciar la señalización del GLP-1 representa una estrategia efectiva para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Los agonistas del receptor del GLP-1 disminuyen la HbA1c en un rango promedio de 0,4 a 2%, siendo más significativa esta reducción en casos iniciales con valores más altos de HbA1c. Estos fármacos muestran notables beneficios en el control del peso en individuos con diabetes tipo 2. La combinación de semaglutida con cagrilintida, conocida como CagriSema, resultó en la mayor reducción de peso (diferencia media de -14,03 kg, con un intervalo de confianza del 95% entre -17,05 y -11,00; alta certeza de la evidencia), seguida por tirzepatida (-8,47 kg, con un intervalo de -9,68 a -7,26; alta certeza)^7,8.

AGONISTAS DE GLP-1 Y RIESGO CARDIOVASCULAR:

La enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECV), que se define como la presencia de enfermedad coronaria, enfermedad arterial oclusiva periférica o enfermedad cerebrovascular, actualmente constituye el 32% de las defunciones a nivel global, siendo la principal causa de mortalidad y generando un significativo impacto en los recursos sanitarios. Existe una clara correlación entre los factores de riesgo cardiovascular y la incidencia de ECV, entre los cuales destacan condiciones coexistentes como la diabetes mellitus, la hipertensión y la dislipidemia, considerando que la diabetes en sí misma conlleva un elevado riesgo cardiovascular⁹.

Khumti y su equipo han demostrado los beneficios del fenómeno legado al llevar a cabo un control multifactorial de los factores de riesgo, como el control metabólico en pacientes con diabetes, hipertensión y perfil lipídico. Por esta razón, los agonistas de los receptores de GLP-1 surgen como una alternativa terapéutica viable, ya que se ha comprobado que mejoran los resultados cardiovasculares, especialmente en pacientes con enfermedades cardiacas preexistentes. Proporcionan protección cardíaca directa, inducen vasodilatación, favorecen la eliminación de sodio, contribuyen a la pérdida de peso, mejoran los parámetros del perfil lipídico y presentan cualidades antiinflamatorias a través de diversos mecanismos¹⁰

Grewal y colaboradores demostraron que el empleo de aGLP-1 conlleva una disminución en la incidencia de eventos cardiovasculares mayores (MACE), que abarcan la muerte cardiovascular, el infarto agudo de miocardio no mortal y el accidente cerebrovascular no mortal, logrando reducir este resultado combinado en un 11% y especialmente disminuyendo un 15% el riesgo de accidente cerebrovascular no mortal¹¹.

AGONISTAS DE GLP-1 E INSUFICIENCIA CARDÍACA:

Se llevó a cabo una exhaustiva revisión bibliográfica haciendo uso de diversas bases de datos en línea, como PubMed/Medline, la Biblioteca Cochrane y Google Scholar, las cuales cubrían todos los registros hasta el 10 de mayo de 2024. Se evidenció una reducción significativa en la puntuación clínica resumida del Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City, el peso corporal, la distancia caminada en seis minutos y los niveles de PCR. Además, se registró una disminución estadísticamente importante en los eventos cardíacos adversos mayores en general, con un cociente de riesgo de 0,76 (IC del 95 %: 0,62; 0,92). Los resultados demostraron que el semaglutide generó una mejoría en los pacientes con insuficiencia cardiaca¹².

AGONISTAS DEL RECEPTOR DE GLP-1 Y NAFLD

El hígado graso no alcohólico (NAFLD) derivado de un síndrome metabólico como la diabetes mellitus tipo 2, la obesidad abdominal, la hipertensión arterial y la dislipidemia, es en la actualidad la principal causa de enfermedad hepática a nivel global. Tanto el NAFLD como el síndrome metabólico comparten una patogénesis similar, vinculada directamente a la resistencia a la insulina, lo que resulta en un aumento de la producción de glucosa a nivel hepático y una menor absorción muscular, además de la lipogénesis hepática¹³.

Dentro del ámbito médico, se reconoce que el abordaje de esta condición se fundamenta en mantener una adecuada nutrición y actividad física, con el propósito de alcanzar una disminución de peso del 7-10% y así obtener un impacto a nivel hepático que contribuya a reducir la progresión del cuadro. En los últimos años, se han explorado diversas terapias, además de las mencionadas anteriormente, sin lograr resultados significativos más allá de los cambios en el estilo de vida o la cirugía bariátrica. Sin embargo, en la actualidad, la utilización de agonistas del GLP-1 (aGLP-1) ha surgido como una potencial nueva alternativa terapéutica. Estos medicamentos, como se ha señalado previamente, ejercen un efecto claro en la pérdida de peso, debido a su acción tanto a nivel del sistema nervioso central como a nivel periférico, además de estar asociados con mejoras en el control glucémico y una reducción en la progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). Numerosos estudios respaldan un efecto positivo, demostrando una disminución en los niveles de enzimas hepáticas después de un tratamiento prolongado, las cuales están relacionadas con la inflamación y un alto riesgo de esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y, finalmente, cirrosis. Nevola R, en un estudio retrospectivo, concluyó de manera contundente que el uso de dulaglutida conlleva a una clara reducción de las enzimas hepáticas. Asimismo, un análisis post hoc realizado en 2019 por Newsome et al, que evaluó el impacto de semaglutida en pacientes con diagnóstico de diabetes tipo 2 y/o obesidad, determinó que dicho medicamento logra reducir significativamente los niveles de ALT¹⁴.

Sodhi y colaboradores , mediante consenso que en casos de pérdida sustancial de peso mediante uso de los a-GLP1 puede esperarse un beneficio en la histología hepática, sin embargo aún no ha sido documentado de forma clara. Además de considerarse seguros en aquellos pacientes con diagnóstico de disfunción hepática metabólica (MASH), incluso en aquellos con cirrosis hepática compensada cuando haya indicación de a-GLP1 ya sea con el objetivo de disminución de peso o control metabólico¹⁵.

A pesar de la positiva respuesta, todavía no se cuenta con una comprensión clara del mecanismo mediante el cual se logra este efecto, aunque se sugiere que podría estar asociado con la disminución de peso y la regulación de los niveles de glucosa. Se ha observado su influencia en el metabolismo de la glucosa a nivel hepático, así como en la promoción de la disminución de la síntesis de lípidos y la oxidación de ácidos grasos¹⁶.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS AGONISTAS DEL RECEPTOR DE GLP-1:

Entre los efectos secundarios más comunes de estos medicamentos se encuentran los relacionados con el tracto gastrointestinal, afectando aproximadamente al 45% de los pacientes. Entre ellos sobresalen las náuseas, vómitos y diarrea, que suelen aparecer en las primeras semanas tras el inicio del tratamiento con aGLP-1, con una intensidad de síntomas que puede variar desde leve hasta moderada. No obstante, estos síntomas tienden a ser autolimitados y mejoran con una dieta adecuada baja en grasas acompañada de una ingesta suficiente de agua¹⁷.

Brown E, Heerspink HJL, realizan una comparación entre la utilización de diferentes análogos del GLP-1 y bupropión, un medicamento más antiguo empleado para la reducción de peso, donde se observa una mayor probabilidad de sufrir episodios de pancreatitis, gastroparesia e incluso obstrucción intestinal, aunque no conlleva un aumento en el riesgo de enfermedades de la vía biliar. No obstante, la incidencia absoluta de dichas complicaciones fue inferior al 1% al año¹⁸.

El estudio SUSTAIN-6 evidenció un aumento de las complicaciones de retinopatía diabética en los pacientes que utilizaron aGLP-1 durante 16 semanas. Sin embargo, se descartó tal efecto adverso puesto que el grupo placebo mostró un aumento similar en dichas complicaciones. Diversos estudios evalúan de igual forma el riesgo de hipoglicemia debido a su eficacia en el manejo de DM2. No obstante, debido a su mecanismo de acción no se presentan episodios de hipoglucemias como posibles efectos adversos, ayudando incluso a disminuir los requerimientos de insulina basal¹⁹.

En épocas recientes, expertos en anestesiología han informado sobre un considerable número de casos de broncoaspiración en pacientes que están siendo tratados con aGLP-1 y se están preparando para intervenciones quirúrgicas, a pesar de seguir el protocolo de ayuno correctamente. Este fenómeno parece estar relacionado con uno de los efectos secundarios de estos fármacos, que es la desaceleración del vaciado gástrico, posiblemente también responsable de los síntomas gastrointestinales mencionados anteriormente. Esta circunstancia se debe a las prolongadas vidas medias de estos medicamentos, como en el caso de la semaglutida que precisa administrarse semanalmente debido a su vida media de 7 días, por lo tanto, se aconseja suspender su uso una semana antes del procedimiento, sin importar la indicación²⁰.

El ensayo de Gulak describe el caso de una paciente femenina, programada para una cirugía mamaria, quien experimentó regurgitación de una cantidad considerable de contenido gástrico a pesar de haber respetado el periodo de ayuno, aunque favorablemente no sufrió complicaciones²¹.

En una investigación retrospectiva realizada por Silveira SQ y Da Silva se analizaron expedientes clínicos electrónicos de pacientes que recibían tratamiento con aGLP-1 y aquellos que no lo hacían, y que se sometieron a esofagogastroduodenoscopia bajo sedación profunda o anestesia general. Los resultados señalaron que solo el 5,1% de los pacientes en el grupo sin el fármaco presentaba contenido gástrico residual (CGR), en contraste con el 24,2% en el grupo que sí lo utilizaba durante el periodo previo al examen, lo que indica un aumento en la incidencia de CGR²².

PERFIL DE SEGURIDAD:

El perfil de seguridad del aGLP-1 es favorable, resaltando un bajo riesgo de hipoglucemias. No obstante, Nauck y su equipo mencionan en una revisión que cuando se combina con otros medicamentos hipoglucemiantes como las sulfonilureas y la insulina, el riesgo de hipoglucemias aumenta, lo que lleva a la necesidad de reducir las dosis de estos últimos, especialmente en casos con niveles de hemoglobina glicosilada inferiores al 8%. A pesar de ello, presenta menor riesgo de hipoglucemia en comparación con el tratamiento intensivo con insulina (basal-bolo), siendo igualmente efectivo²³.

En pacientes que presentan insuficiencia renal, la elección de utilizar análogos de GLP-1 dependerá directamente de su tasa de filtración glomerular (TFG). Concretamente, semaglutida, dulaglutida o liraglutida podrían ser prescritos a pacientes con una TFG de hasta 15 ml/min sin necesidad de ajustar la dosis²⁴.

PERSPECTIVAS EN USO DE AGONISTAS DE GLP-1 EN PACIENTES CON OBESIDAD:

La terapia con medicamentos para tratar la obesidad debe ser adaptada a cada individuo y seguir pautas específicas, esto se aplica a aquellos pacientes que, a pesar de recibir un enfoque integral en cuanto al estilo de vida durante 3 a 6 meses, no logran perder al menos un 5% de su peso corporal y también tienen alguna de las siguientes condiciones²⁵:

• Obesidad con IMC ≥30 Kg/m2.
• IMC 27 a 29.9 Kg/m2 con comorbilidades relacionadas al peso.

En marzo de 2024, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos aprobó el uso de Tirzepatida, un agonista del receptor dual de GLP-1, para tratar la obesidad. Este medicamento ha demostrado ser más efectivo en la reducción de peso, con una media del 21% en pacientes que reciben una dosis semanal de 15mg, resultados comparables a los de la cirugía bariátrica²⁶.

En el análisis STEP5, liderado por Garvey y su equipo, se evidenció que la utilización de Semaglutida 2,4 mg semanal mediante inyección subcutánea resultó en una disminución de peso promedio del 15.2% después de un seguimiento de 104 semanas ²⁷.

En el caso de Liraglutida, se administra en una dosis diaria de 3.0 mg mediante inyección subcutánea, con el fin de alcanzar una reducción de peso superior al 5% en un lapso de 3 a 6 meses. La investigación SCALE Diabetes liderada por Davies y su equipo reveló que los individuos con diabetes tipo 2 experimentaron una disminución de peso promedio del 6.0%, en contraste con el 2.0% observado en el grupo tratado con placebo. En contraposición, un estudio realizado en pacientes sin diabetes evidenció una pérdida de peso promedio del 8.4%²⁸.

CONCLUSIONES

Los agonistas del receptor de GLP-1 se han demostrado como una herramienta versátil y efectiva no solo en el tratamiento de la diabetes tipo 2, sino también en la reducción de peso y en la disminución del riesgo cardiovascular. Su rol en el manejo de la enfermedad del hígado graso no alcohólico y su seguridad en pacientes con afecciones hepáticas y renales los convierten en una elección terapéutica prometedora para diversos pacientes con síndrome metabólico. Sin embargo, la posibilidad de efectos secundarios gastrointestinales y el riesgo de broncoaspiración durante procedimientos quirúrgicos requieren una atención cuidadosa, destacando la importancia de personalizar el tratamiento para cada paciente específico. Además, la aprobación reciente de nuevos agonistas duales con mayor eficacia en resultados relacionados con la pérdida de peso demanda un examen del impacto de su uso en nuevos resultados relacionados con la mortalidad cardiovascular, control metabólico y diabetes. Por último, considerando la evidencia actual, es crucial subrayar la importancia de establecer nuevas políticas públicas que faciliten un acceso ampliado de los pacientes a la terapia con este grupo de medicamentos.

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