Disbiosis cervicovaginal como factor relacionado en la patología gineco-obstétrica

17 febrero 2024

 

AUTORES

  1. Andrea Escribano Peñalva. Médico Interno Residente en Otorrinolaringología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
  2. Alejandra Vázquez Tolosa. Médico Interno Residente en Angiología y Cirugía Vascular, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
  3. Patricia Íñiguez De Heredia Monforte. Médico Interno Residente en Neumología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
  4. Jorge Romero Martínez. Médico Interno Residente en Radiología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
  5. Rocío García Fernández. Médico Interno Residente en Otorrinolaringología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
  6. Ana María Gasós Lafuente. Médico Adjunto en Otorrinolaringología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.

 

RESUMEN

Los microorganismos que colonizan los tejidos del cuerpo humano desempeñan una importante función en el desarrollo tumoral. La microbiota o comunidades cervicales bacterianas siguen sin estar claramente definidas.

La infección por el virus del papiloma humano (VPH), es la infección de transmisión sexual más frecuente a nivel mundial. En el 99% de los casos, los subtipos de virus del papiloma humano de alto riesgo (VPH-AR) son el factor etiológico responsable de las lesiones precursoras y del cáncer de cuello de útero (CCU). En la mayoría de los casos, son lesiones transitorias. No queda claro qué factores determinan el tipo de VPH-AR y sobre todo de qué depende su aclaramiento. El tiempo promedio de aclaramiento es de dos años, y su persistencia más allá está claramente vinculada con la malignización.

El propósito principal de esta revisión es examinar la asociación entre la microbiota cérvico-vaginal con la infección del VPH, las neoplasias intraepiteliales cervicales, así como con el CCU. Para ello, se han revisado las bases de datos de PubMed, Google Scholar, Uptodate, Cochrane Library y en Medline.

En conclusión, la mayoría de los estudios revisados, demuestran que existe una mayor detectabilidad del VPH en mujeres con microbiotas deficientes en Lactobacillus spp. Se ha observado una mayor incidencia de infección por VPH, así como de lesiones intraepiteliales, en microbiotas con elevada diversidad bacteriana.

PALABRAS CLAVE

Disbiosis, microbioma, cáncer cervicouterino, VPH, Lactobacillus.

ABSTRACT

Microorganisms colonize different tissues of the human body, it ́s well known that they play an important role in the pathogenesis of various diseases, including cancer. However, the cervical microbiota or cervical bacterial communities are still not clearly defined.

Human papillomavirus (HPV) infection is the most common sexually transmitted infection worldwide. In 99% of cases, high-risk human papillomavirus (HR-HPV) subtypes are the etiologic factor responsible for precursor lesions and cervical cancer (UCC). In most cases, they are transient lesions. It is still not evident factors that determine the type of HR-HPV and, above all, on what its clearance depends. The average clearance time is two years, and its persistence over time is clearly linked to malignancy.

The main purpose of this review is to examine the association between cervical-vaginal microbiota with HPV infection and cervical intraepithelial neoplasms as well as to cervical cancer. To this end, the databases of PubMed, Google Scholar, Uptodate, Cochrane Library and Medline have been reviewed.

In conclusion, most of the studies reviewed show that there is greater detectability of HPV in women with deficient microbiotes in Lactobacillus spp. A higher incidence of HPV infection, as well as intraepithelial lesions, has been observed in microbiotes with high bacterial diversity.

KEY WORDS

Dysbiosis, microbioma, cervical cancer, HPV, Lactobacillus.

 

INTRODUCCIÓN

El cáncer es la principal causa de discapacidad y de muerte a nivel mundial. Los cánceres ginecológicos representan el 12% de todos los tumores entre las mujeres. En concreto el cáncer de cuello de útero (CCU), en la mujer, representa el segundo cáncer más prevalente. Es la neoplasia con mayor potencial demostrado en prevención secundaria. Es bien sabido que los subtipos de virus del papiloma humano de alto riesgo (VPH-AR) están estrechamente relacionados con las lesiones intraepiteliales escamosas; hasta en el 80% de las lesiones CIN-III y en el 99% de los CCU.

No todas las mujeres infectadas por el VPH desarrollan lesiones intraepiteliales, de hecho, la mayoría de ellas aclararán la lesión. Por ende, existen una serie de factores de riesgo relacionados con la infección del VPH y que favorecen la progresión tumoral. Hay factores de tipo mecánico, como la ducha vaginal o las relaciones sexuales; factores de tipo biológico, como la vaginosis bacteriana o las enfermedades de transmisión sexual que son capaces de alterar el microambiente vaginal y actúan como cofactores de persistencia de una infección por VPH; y factores inmunitarios. Todos ellos, junto con la microbiota serán investigados en esta revisión.

OBJETIVOS

El objetivo de este trabajo de revisión es describir la situación actual y las próximas líneas de investigación, de la relación entre la microbiota cervicovaginal (MBV) y el aclaramiento del Virus del Papiloma Humano (VPH). Además, se considera que la disbiosis cérvico-vaginal es un factor de riesgo determinante que aumenta la susceptibilidad de infección por el VPH, disminuye las posibilidades de aclaramiento y aumenta la probabilidad de cáncer cervical. Por ello se han revisado sistemáticamente las pruebas disponibles obtenidas a partir de estudios relevantes.

METODOLOGÍA

Se realizó una revisión sistemática de documentos de sociedades científicas dedicadas a la obstetricia, microbiología, virología, micología, así como de revisiones sistemáticas y estudios científicos.

La búsqueda se realizó principalmente en PubMed, con acceso a la base de datos de Medline. Para ello, se hizo uso tanto (MeSH) como (Title/abstract), combinando los operadores booleanos, para recuperar todos los artículos que estén indexados por Medline. Se comprobaron, por MeSH Database, que los términos de la búsqueda coincidían con su concepto dentro de la expresión MeSH. Como filtros, se buscaron artículos de los últimos 10 años y con texto completo en línea.

También se recurrió a Web Of Science, Scopus, Sciencedirect y Embase, para la búsqueda de artículos científicos, capítulos de libros, comunicaciones de congresos y tesis doctorales publicados por diferentes sociedades y asociaciones profesionales tanto en España como en el contexto internacional sobre la microbiota cérvico-vaginal. Esta búsqueda se hizo tanto en español como en inglés.

Sólo se incluyeron artículos epidemiológicos y medidas de prevención que revisaran la situación en España o Europa. Se restringieron artículos por fecha de publicación, pero no por idioma. Estudios que incluían datos de microbiota en mujeres en tratamiento o postratamiento por CCU fueron desechados, también aquellos que no relacionaban de forma directa la microbiota con el VPH y aquellos que englobaban otro tipo de enfermedades de transmisión sexual (VIH, VHS).

DESARROLLO

El cáncer es la principal causa de discapacidad y de muerte a nivel mundial. Los cánceres ginecológicos representan el 12% de todos los tumores entre las mujeres. En concreto el CCU, representa el segundo cáncer más prevalente en las mujeres entre 15-44 años. Todo ello, a pesar de que es la neoplasia con mayor potencial demostrado en prevención secundaria1.

Tiene mayor incidencia en países en vías de desarrollo, hasta el 85% de la carga mundial. A pesar de ello, las tasas de incidencia y mortalidad se están viendo disminuidas gracias a los programas de prevención y cribado.

España tiene 20 millones de mujeres en riesgo de padecer un cáncer de cuello de útero, se diagnostican 2511 casos al año y 848 mujeres mueren cada año debido a esta patología2.

 

1.MICROBIOTA CERVICOVAGINAL. LACTOBACILOS.

La microbiota humana es el grupo de microorganismos que colonizan el cuerpo humano y establece una relación simbiótica con las células para mantener la homeostasis del medio interno. Tiene un papel fundamental en la digestión de alimentos, formación del sistema inmune y protección contra la colonización patógena3. Los genomas bacterianos que se encuentran dentro de un ecosistema forman el microbioma. A veces el equilibrio se rompe, se altera la estructura y el hábitat de las poblaciones bacterianas y se desencadenan una serie de cambios que pueden conducir al desarrollo de cáncer. Esto se conoce como disbiosis.

Las microbiotas suelen ser variadas. Sin embargo, en el caso del aparato genital femenino, las poblaciones son mucho menos diversas y tan solo predominan unas pocas especies de Lactobacillus4.

Los lactobacilos son la especie predominante en la vagina, mientras que a nivel del tubo digestivo o no aparecen o su proporción nunca supera el 1%. En el tracto entérico predominan las especies de Clostridium-Eubacterium y Bacteroides-Prevotella. Si estas aparecieran en la vagina, se sospecharía de bacterias transeúntes más que de colonización5.

Hasta el momento la gran parte de los artículos aseguran que la colonización por lactobacilos en el tracto genital femenino, un pH bajo y microbiota vaginal poco diversa, es fundamental para mantener la salud sexual. Los lactobacilos, inhiben el crecimiento de microorganismos oportunistas a través de la producción de sustancias bactericidas, ácido láctico y peróxido de hidrógeno, cuyas funciones se expondrán a lo largo de la revisión.

Los lactobacilos son bacterias grampositivas, anaerobias, no esporuladas, fermentadoras de ácido láctico y con genomas pequeños. Esta escasez de información genética, en la que aún no se han documentado genes codificadores de factores de virulencia, es en parte la responsable de su inocuidad como agentes infecciosos. Aunque se han reportado, excepcionalmente, casos de sepsis siempre ha sido en pacientes inmunosuprimidos6.

Mediante técnicas de secuenciación del DNA se han conseguido identificar todas las especies que colonizan la vagina de mujeres con y sin patología gineco-obstétrica. Entre las especies de lactobacilos destacan; L.crispatus, L.gasseri, L.jensenii, L.iners y L.vaginalis. L.crispatus y L.iners como especies más relevantes; L.gasseri y L.jensenii aparecen de forma más ocasional7.

Los lactobacilos protegen la mucosa endocervical mediante tres mecanismos complementarios; en primer lugar, por la adherencia específica al epitelio, capaz de bloquear la implantación del virus; por otro lado, mediante la producción de sustancias antimicrobianas; y por último por la agregación con los patógenos, lo que potencia su efecto microbiocida5.

Aumentan la síntesis de ácido láctico, peróxido de hidrógeno y otros productos microbicidas (bacteriocinas). El ácido láctico origina un pH vaginal de 4. Este medio constituye un importante mecanismo de defensa, al inhibir el crecimiento de poblaciones patógenas, como Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae y Gardnerella vaginalis4. En un estudio a 9165 mujeres costarricenses, se demostró que un pH superior a 5 se asociaba significativamente con un aumento del 10 al 20 % del riesgo de contraer VPH. Se comprobó que la proteína VPH E5 responsable de la transformación viral es particularmente susceptible a un pH bajo. Además, el ácido láctico es un compuesto quimérico con dos isómeros D- y L-. El D-ácido láctico se sintetiza preferentemente por L.jensenii, L.crispatus y L.gasseri. Sin embargo, el isómero L del ácido láctico es producido L.iners y varias especies anaerobias asociados a la disbiosis. Se cree que este isómero conduce a una mayor activación de la metaloproteinasa MMP-8 y con ello una alteración cervical que facilita la infección de los queratinocitos basales por el VPH4. Recientemente, se ha demostrado que el ácido láctico potencia la producción de citoquinas proinflamatorias protectoras, promueve la activación de los linfocitos T17 helper, estimula la maduración de las células dendríticas e induce la producción de interferón. Lo que suscita cierto papel inmunológico protector8.

Una MBV escasa en lactobacilos, podría conducir a un aumento del resto de las poblaciones vaginales hasta hacerse dominantes, y llegar a comportarse como patógenos oportunistas. Esta situación se observa en la vaginosis bacteriana, en la que predominan Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, Prevotella y Peptostreptococcus9; en la candidiasis, donde se encuentra fundamentalmente Candida albicans (en el 85% de los casos), C.glabrata y C.tropicalis10; en la tricomoniasis, por el aumento de Trichomonas vaginalis11 y en las infecciones del tracto urinario inferior, causadas sobre todo por enterobacterias de origen intestinal (E.coli)12.

La disminución de la población de lactobacilos se relaciona con las variaciones fisiológicas hormonales, los estrógenos favorecen la adherencia de cándida al epitelio; se ha visto el desarrollo de T.vaginalis en niñas recién nacidas de madres infectadas, tras las variaciones en las concentraciones hormonales transplacentarias. También lo hace, con el líquido espermático o el uso de tampones ya que elevan el pH5. El uso de espermicidas inhibe el crecimiento de los lactobacilos. Fármacos como los antibióticos o los antineoplásicos (que suelen ser activos frente a bacterias grampositivas) también pueden modificar las características de la microbiota vaginal5.

En resumen, los lactobacilos, son la especie predominante, encargada del mantenimiento del equilibrio de la MBV. Se ha comprobado su función en la prevención de la proliferación de Gardnerella vaginalis, mayor representante de la vaginosis bacteriana, en las vaginitis y cervicitis; así como línea de defensa frente ITS e ITUS12.

 

2. INFECCIÓN POR VPH Y MICROBIOTA VAGINAL:

Existe una mayor variabilidad microbiológica en las mujeres con lesiones neoplásicas. Lactobacillus spp predomina en el cuello de las mujeres sin lesión en el cérvix; L.crispatus aparece preferentemente en mujeres VPH-negativas y L.iners en VPH-positivas. Sneathia spp se asocia a lesiones intraepiteliales escamosas VPH-positivas. Mientras que, Fusobacterium spp sólo se observa en el grupo con CCU13.

La microbiota se clasifica según el tipo de estado de la comunidad (Bacterial Community State Type=CST), que refleja la composición y proporción de especies en una comunidad bacteriana. Se han establecido 5 tipos CST. En los CST I, II, III y V predominan L.crispatus, L.gasseri, L.iners y L.jensenni, respectivamente. Y el CST IV, se observa una disminución significativa de la población de lactobacilos y un gran número de bacterias anaerobias12. Esta clasificación es dinámica, varía a lo largo edad y del ciclo menstrual. Su estabilidad es determinante en la respuesta inmunitaria del huésped y su susceptibilidad a la infección. Brotman et al. añadieron un CST más; L.crispatus (CST I), L.gasseri (CST II), L.iners (CST III), o L.jensenni (CST V). El CST IV-A comprende bacterias de los géneros Pseudomonas, Brevibacterium, Peptostreptococcus, Enterocococcus, Streptococcus, Propionibacterium, Bifidobacterium, Shigella. Y el CST-IV-B (conocido como CST IV-VB) presentaba bacterias aeróbicas de los géneros Gardnerella, Prevotella, Atopobium, Megasphoera14,15.

Los CST predominantes en L. iners son los que más riesgo presentan de transformación a CST IV y por ello una mayor probabilidad de desarrollar disbiosis y patología cervical. Brotman et al. analizaron un total de 930 muestras, aquellas mujeres con CST III (L.iners) y IV tuvieron más probabilidades de ser positivas para el VPH (71 y 72 %, respectivamente) en comparación con el 45% del CST I (L.crispatus) y el 12% de las CST II (L.gasseri). Además, L.gasseri proporcionó las tasas más elevadas de aclaramiento14.

Se ha comprobado que el CST-IV presenta hasta dos veces más de riesgo de L-SIL, tres veces más de H-SIL y hasta 4 veces más de CCU16. CST IV presenta niveles elevados de aminas, no sólo responsables de la secreción maloliente característica, sino también de nitrosamina17. La producción de nitrosaminas por parte de los organismos causantes de la CST IVB promueve el desarrollo de displasia cervical y cáncer cervical18. Se ha comprobado que L.crispatus neutraliza estos carcinógenos in vivo, lo que le confiere un papel protector19.

Peptostreptococcus anaerobius y Anaerococcus tetradius se relacionan preferentemente con el desarrollo de lesiones preneoplásicas de alto grado. Fusobacteria y Sneathia sanguinegens pueden ser utilizados como marcadores biológicos de enfermedad. Los géneros Peptostreptococcus anaerobius y Fusobacterium se han relacionado, no sólo con un mayor riesgo de infección VPH, sino con un peor pronóstico15.

Fusobacterium spp. produce FadA, un factor de virulencia, capaz de activar la vía de señalización del WNT, una vía clave de supervivencia y proliferación celular relacionada con el cáncer colorrectal y el cáncer cervical. También se ha visto su implicación en la modulación de las vías inmunoreguladores. Se ha visto una reducción de las células TCD3+ en la mucosa colónica y en las lesiones cancerígenas cervicales. Además, en los CST predominados por Fusobacterias se han observado niveles más elevados de IL-4 y de TGFβ1 a nivel del cérvix1,13,15.

Más tarde, Oh et al. definieron como “patrón microbio de riesgo”, MBV escasas en L.crispatus y predominantes en A.vaginae, G.vaginalis y L.iners. Asociaban un aumento de 6 veces el riesgo de enfermedad cervical por LSIL/HSIL19. Corroboraron el papel protector de L.crispatus, capaz de mantener un pH vaginal ácido, por la producción de peróxido de hidrógeno, presente en el 96% de las microbiotas de mujeres con citología normal20.

Microbiotas ricas en L.iners, presentan concentraciones más bajas de D-ácido láctico que protege contra la infección por patógenos21. Además, L.iners induce la secreción de IL-8 in vivo y, por lo tanto, una actividad proinflamatoria potencialmente moderada en el cuello uterino, que podría influir en la progresión de la CIN. En otro estudio recalcan el papel de CST IV, compuesta principalmente por especies de Gardnerella, Prevotella, Megasphoera, Atopobium como principal factor relacionado con la persistencia del VPH. Además, informan de que la Gardnerella Vaginalis codifica para un gen implicado en la formación de biofilms (principal método de persistencia que contribuye a la persistencia viral). La sialidasa es un enzima, importante en la formación del biofilm. Esta enzima facilita la adhesión bacteriana y con ello el inicio del biofilm, al promover la degradación de la capa de moco protector del epitelio vaginal. Además, Atopobium vaginae, rompen con las barreras epiteliales y favorece la infección por VPH22.

En definitiva, existen pruebas sólidas de que la infección por el VPH es necesaria pero no suficiente para el desarrollo de lesiones precancerosas. La composición del microbioma vaginal juega un papel esencial en el contagio y en la tasa de eliminación del VPH.

 

3. DISBIOSIS Y CARCINOGÉNESIS:

El CCU es una enfermedad progresiva, en la que a lo largo de una serie de etapas se modifican las condiciones del ecosistema cervicovaginal. La gran parte de las mujeres infectadas por un VPH-AR nunca desarrollarán CCU, debido a una adecuada respuesta inmune que es capaz de controlar la inflamación y prevenir su progresión. Es decir, hablamos de una microbiota capaz de aclarar el VPH.

Esto sugiere, que existen una serie de factores/cofactores de progresión. A saber, factores socio-ambientales (barreras culturales, pobreza, áreas de saneamiento deficientes y el acceso limitado a la atención sanitaria), factores epidemiológicos (multíparas, uso de anticonceptivos orales durante más de cinco años, múltiples parejas sexuales, la circuncisión masculina y el tabaquismo) y factores genéticos relacionados con el huésped (polimorfismos en genes de respuesta inmune que determinan una respuesta inmune deficiente e inmunosupresión local). Por ello el CCU es una enfermedad multifactorial13.

La alteración en las poblaciones de la MBV, el aumento del pH, la presencia de determinados péptidos bacterianos conduce a la secreción de determinadas citoquinas que pueden favorecer el desarrollo tumoral tanto al estimular su angiogénesis y diseminación, así como mediante la inhibición de la expresión de moléculas y receptores involucrados en la destrucción de la célula cancerosa. Citoquinas como el TGFβ1 y la IL-10 inducen un estado de inmunosupresión local que facilita la persistencia del VPH y la progresión cancerígena23. El proceso neoplásico no está completamente esclarecido, se propone que tras una infección por VPH-AR, L.crispatus que aparentemente es la especie más prevalente en la microbiota normal, se modifica por L.iners. Cuando la microbiota predominante es de tipo CSTIV, aumentan los niveles de TGF-β1, IL-4 y IL-10 que son citoquinas inmunosupresoras que favorecen la persistencia de la infección por el VPH y así el desarrollo tumoral. Cuando la lesión progresa a un SIL, la diversidad de la microbiota aumenta, incorporando especies como Sneathia spp y Fusobacterium spp. Una vez que aparece la especie de Fusobacterium necrophorum, muy posiblemente la lesión acompañante sea un CCU, ya que característicamente presenta un factor de virulencia conocido como FadA, que es un potente activador de la inflamación, activa la señalización de β-catenina, lo que resulta en la activación de genes que controlan la supervivencia y la proliferación celular. Al final se genera un ambiente inflamatorio que se perpetúa por la alteración de la MBV y por las interacciones que se establecen entre las células displásicas y tumorales con las células del sistema inmune. De acuerdo con esto último las citoquinas pueden ser clasificadas en dos grupos; las pro- inflamatorias (IL-1, IL-2, IL-6, INF-γ y TNFα) y las anti-inflamatorias (IL-4, IL-10 e IL-13).

Uno de los principales mecanismos inmunitarios asociados a este proceso carcinogénico es el desarrollo de una respuesta predominante de tipo Th2, que no estimula al macrófago y no puede hacer frente al virus (patógeno intracelular). Se ha descrito un aumento en las concentraciones de TNFα y INF-γ a medida que aumenta la displasia (no se ha podido determinar si se debe a la infiltración tumoral o a un aumento del número de células productoras de INF-γ). A pesar de sus potenciales proinflamatorios no fueron capaces de controlar el proceso tumoral, evidenciando un aumento de la síntesis de otras citoquinas, factores angiogénicos y metaloproteinasas. También se ha descrito el aumento de IL-6 (potenciadora de la angiogénesis lo que facilita la diseminación), así como de la IL-10 (estimuladora de la inmunosupresión local), también de TFG-β1 (inductor de la angiogénesis y de un estado de inmunosupresión inhibiendo a las células NK) y del VEGF (favorecedor de la neovascularización y diseminación tumoral)24. En otros estudios se ha observado que el propio VPH por sus proteínas E2, E6 y E7 induce la síntesis de IL-10, IL-4, INF-γ y de la vía Th2.

En conclusión, a lo largo de las diferentes fases tumorales se producen diversos tipos de citoquinas y factores de crecimiento, así como una transformación de las principales comunidades bacterianas.

 

DISCUSIÓN

La incidencia y la mortalidad por cáncer de cuello de útero (CCU) en España son de las más bajas de Europa y del mundo, hay diferencias en función de la comunidad autónoma. El CCU es el sexto cáncer incidente en Europa y el décimo en España. No obstante, es el segundo cáncer más frecuente entre las mujeres de entre 15 y 44 años25. Es la tercera causa de muerte entre las mujeres en los países menos desarrollados26. Este desajuste geográfico refleja las diferencias sanitarias entre países. En países como África Subsahariana y América Latina, a menudo se diagnostican en etapas tardías dada la falta de acceso a programas de cribado y opciones terapéuticas. Es tanta la asociación entre el cáncer cervical y la infección por el VPH, que los estudios que describen lesiones tipo SIL VPH-negativas, se consideran errores de sensibilidad de la prueba. Hasta un 80% de las mujeres, en edad sexual activa, se infectarán con los serotipos de VPH oncogénicos; gran parte de ellas sin ningún daño residual ni mayor riesgo de CCU. En un pequeño porcentaje de ellas, la infección persistirá y en una pequeña proporción de ellas, se integrará en los núcleos de las células epiteliales. Pasará de ser una infección latente a una infección transformadora, con mayor riesgo de progresión tumoral. La infección persistente por el VPH es necesaria pero no suficiente para el desarrollo del CCU27. Una serie de cofactores, hacen que el virus se integre y se transforme en comparación con los que la infección es transitoria28.

Esta persistencia o reaparición del VPH-AR conduce al desarrollo del CCU debido al microambiente tumoral inmunosupresor mediado por citoquinas.

La vagina humana es estéril al nacer, posteriormente apoyado por los estrógenos maternos se produce una implantación de Lactobacillus spp., siendo diferentes los patrones de microbiotas de niñas nacidas por parto vaginal o por cesárea. A las 3-4 semanas del nacimiento, se reducen los niveles de estrógenos y con ello la población de lactobacilos. Además, se incrementa la diversidad de la microbiota vaginal, por la colonización de especies anaerobias que se mantiene hasta la pubertad. Es en este momento, cuando tras un aumento de la secreción de estrógenos y progesterona antes de la menarquia se reduce significativamente la diversidad de la MBV y aumenta la población de Lactobacillus spp29. Tras la menopausia, la reducción de las concentraciones de estrógenos y la atrofia vaginal resultante, conducen a la disminución de la población de lactobacilos y al aumento de la diversidad de especies. Por todo ello, se cree que la fluctuación de la composición del MBV a lo largo de la vida de la mujer es decisiva para la infección por el VPH.

Los lactobacilos son los microorganismos que imperan la vagina sana de una mujer en edad fértil. A saber, L.crispatus, L.gasseri, L.jensenii, L.iners, L.vaginalis, L.fermentum, L.plantarum, L.brevis, L.casei, L.catenaforme, L.delbrueckii y L.salivarius. Igualmente, las mujeres colonizadas por Atopobium también resultan protegidas, sin embargo, su aparición es esporádica. Lo que indica, que no se requiere una microbiota 100% dominada por lactobacilos; pero sí son fundamentales para el mantenimiento de la microbiota vaginal. Cuando se produce un desequilibrio en el sistema microbiológico, se alteran los mecanismos de defensa fisicoquímicos y se desencadenan alteraciones histológicas a nivel de la mucosa vaginal y del epitelio cervical, lo que al final conduce a la disbiosis. En la mayoría de los procesos de disbiosis, no hay una invasión patógeno oportunista, sino una alteración de las comunidades intrínsecas (reducción de los lactobacilos y predominancia del resto de las poblaciones). Las mujeres infectadas por el VPH mantienen una mayor diversidad en cuanto a sus comunidades bacterianas y una menor proporción de Lactobacillus spp.

Como ya se ha descrito, hay seis clases de CST, representadas por una especie predominante. La composición de la MBV es dinámica y se puede producir una transición entre los tipos de CST. La transición más frecuente es del CST III a CST IV. Esto sugiere que L.iners tienen menor capacidad para inhibir la colonización de anaerobios y patógenos estrictos en comparación con otros lactobacilos. En parte por la síntesis del isómero L del ácido láctico, activador de la MMP-8 capaz de alterar la arquitectura cervical. L.Crispatus neutraliza nitrosaminas44,45, sintetiza peróxido de hidrógeno, D-ácido láctico, estimula respuesta TH1; lo que hace de él una especie protectora. L.Gasseri es la especie que proporciona tasas más elevadas de aclaramiento. Así mismo, la variabilidad de especies y una mayor proporción de Sneathia spp. y de Fusobacterium spp. se asocia con lesiones intraepiteliales de mayor grado. En concreto, Fusobacterium spp se relaciona con niveles más elevados de ARNm de las interleuquinas IL-4 y TGF-1β, IL-10 y éstas parecen proporcionar cierta inmunosupresión local facilitando la evasión inmunológica del VPH y el desarrollo de la enfermedad31.

En definitiva, L.crispatus aparece preferentemente en mujeres VPH-negativas, L.iners en VPH- positivas, Sneathia spp se asocia a lesiones intraepiteliales escamosas y Fusobacterium spp en las pacientes con CCU. No obstante, la MBV varía en función del estadio tumoral.

 

CONCLUSIONES

Concluyendo, las especies predominantes en las mujeres con citología normal son L. crispatus y L. iners, mientras que, para las lesiones tipo CIN, son Sneathia spp y para CCU el Fusobacterium spp. Cambios en la MBV con reducción de la proporción de L.crispatus y aumento de la diversidad microbiana promueven la infección por VPH y podrían estar implicados en la persistencia del VPH. La mayoría de los estudios indican que el desarrollo de cáncer inducido por el VPH está asociado con una alta diversidad de microbiota vaginal, que participa en el control de la persistencia viral y, por lo tanto, es indicativa del pronóstico de la enfermedad. No obstante, el microbioma del cuello uterino varía significativamente en las diferentes etapas del cáncer de cuello de útero.

Definir la microbiota «saludable» es un reto porque las comunidades cérvico-vaginales son dinámicas a lo largo del ciclo menstrual y de las etapas vitales de la mujer. La microbiota vaginal además de interferir en procesos como la vaginosis o la infección por el VPH también tiene vital importancia en el desarrollo o prevención del cáncer cervical. Se deberán hacer estudios prospectivos y sin factores de confusión que recojan las citologías cervicales de mujeres VPH positivas que hayan desarrollado lesiones premalignas en relación con las que no. Estos estudios podrán ayudar a definir el papel concreto de la MBV.

 

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