Efectos de la lionización en las enfermedades genéticas ligadas al cromosoma X e implicaciones en la atención primaria

AUTORES

1. Óscar S. Catalán Estébanez. Enfermero Especialista en Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Torrero-La Paz (Zaragoza).
2. Miriam Añaños Blázquez. Enfermera Servicio Aragonés de Salud (Zaragoza).
3. Alicia Gracia García. Enfermera en neumología. Hospital Clínico Lozano Blesa (Zaragoza).
4. Melania Tornero Bueno. Enfermera en UCI. Hospital Clínico Lozano Blesa (Zaragoza).
5. María Ángeles Mallor Blasco. Enfermera Especialista en Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Torrero-La Paz (Zaragoza).
6. Marina Echeverría Capmartin. Graduada en Enfermería. Centro de Salud Torrero-La Paz (Zaragoza).

RESUMEN

La lionización o inactivación del cromosoma X está relacionada con la necesidad de compensar el desequilibrio en sus productos genéticos entre hombres y mujeres y es un proceso aleatorio e irreversible y silencia (en probabilísticamente la mitad de las células) el cromosoma con el alelo correcto de las mujeres portadoras de alteraciones genéticas ligadas al cromosoma X. Estas portadoras pueden presentar muy diferentes grados de afección al tratarse de un proceso estocástico.

PALABRAS CLAVE

Inactivación del cromosoma X, hemofilia, síndrome del cromosoma X frágil, portador, atención primaria de salud.

ABSTRACT

Lyonization or inactivation of the X chromosome is related to the need to compensate for the imbalance in its genetic products between men and women and is a random and irreversible process and silences (probabilistically half of the cells) the chromosome with the correct allele of the women carriers of genetic alterations to the X-linked chromosome. These carriers can present very different degrees of affection as it is a stochastic process.

KEY WORDS

X chromosome inactivation, hemophilia, fragile X syndrome, carrier, primary health care.

INTRODUCCIÓN

El sexo de los mamíferos está determinado por la pareja de cromosomas sexuales X e Y, ambos con muy diferente acervo genético. El cromosoma X humano contiene 1170 genes (164 millones de pares de bases que suponen en torno al 4 % del ADN celular) aunque solo el 1,7% es traducido a proteínas funcionales, presentando muchos segmentos de ADN repetitivo que no se transcribe a ninguna proteína. Por su parte, el cromosoma Y (el que determina el sexo masculino) contiene 55 genes que codifican proteínas identificadas, pero varios de esos genes están duplicados y eso hace que el número de genes codificadores de proteínas diferentes sea solo de 42¹. Los machos son heterogaméticos (XY, en raras ocasiones XXY o XXYY) y las hembras homogaméticas (XX, en raras ocasiones XO o XXX).

El hecho de que haya un número diferente de cromosomas X en los machos y en las hembras supone un problema particular en el desarrollo. Puesto que las hembras poseen dos copias de cada uno de los genes ligados al cromosoma X y los machos solo una, la cantidad de productos de los genes ligados al X (proteínas estructurales, enzimáticas y reguladoras) diferirá en ambos sexos ya que las células de las hembras sintetizaría el doble de productos génicos que los machos. Esta diferencia podría ser muy contraproducente ya que la concentración de proteínas es crucial en el curso del desarrollo. Los animales hacen frente a este problema potencial mediante la compensación de dosis, que iguala las concentraciones de las proteínas producidas, en ambos sexos, por los genes ligados al cromosoma X².

Compensación de la dosis mediante la lyonización:

Durante el desarrollo embrionario, en células de las hembras de mamíferos con más de un cromosoma X, todos menos uno de ellos, quedan inactivados por empaquetamiento en forma de una condensación de heterocromatina característica adherida a la membrana interna del núcleo, lo que constituye los cuerpos o corpúsculos de Barr. Las células de mujeres con cariotipo 46,XX presentan un cuerpo de Barr, mientras que los hombres 46,XY no lo presentan³. Puesto que únicamente queda en forma de eucromatina uno solo de los cromosomas X que hubiera, las mujeres 47,XXX o 48,XXXX presentan en sus núcleos dos o tres cuerpos de Barr respectivamente y las mujeres 45,XO afectas de síndrome de Turner no lo presentan. Análogamente los varones 47,XXY afectos de síndrome de Klinefelter, también presentan un cuerpo de Barr^3,4.

La hipótesis, hace tiempo confirmada, de que el cuerpo de Barr se correspondía a un cromosoma X condensado en forma de heterocromatina, y por tanto inactivado, la formuló en 1961 la genetista inglesa Mary Lyon⁵. El evento de silenciamiento del cromosoma X recibe la denominación epónima de lyonización o lionización. En humanos, se determina aleatoriamente cuál de los dos cromosomas X (el de procedencia paterna o materna) va a ser el cromosoma inactivado⁶. Esto ocurre en fases tempranas del desarrollo embrionario.

El silenciamiento del cromosoma X es irreversible en las células y se conserva fielmente en todas las estirpes celulares descendientes lo que da como resultado un mosaicismo aparente^7. En este proceso de Lyonización está implicado un gen XIST que se expresa, paradójicamente, en el cromosoma X que se va a silenciar, transcribiéndose a múltiples copias de un ARNm que no va a ser traducido y cuya función es empaquetar en cascada el ADN del propio cromosoma⁸. Este empaquetamiento no es completo, quedando genes no silenciados, lo que explica la existencia de los síndromes de Turner y de Klinefelter⁴.

Se cree que la aparición de la inactivación del cromosoma X (lyonización) en los mamíferos está relacionada con la necesidad de compensar el desequilibrio en los productos genéticos ligados al X entre machos y hembras².

AFECCIONES LIGADAS AL CROMOSOMA X:

Las alteraciones o enfermedades genéticas determinadas por alelos recesivos ligados al cromosoma X afecta a los hombres, mientras que las mujeres heterocigóticas (portadoras) en general no se ven afectadas. Esto se debe a la inactivación aleatoria e irreversible de uno de los dos cromosomas X en todas las células somáticas de mujeres. Las mujeres portadoras son, por tanto, un mosaico o más bien un conjunto de dos poblaciones celulares (el mosaicismo en sentido estricto implica diferencias estructurales en el de genoma y no diferencias funcionales), cada una de las cuales expresa los alelos de un cromosoma X o de su homólogo. Por lo tanto, en mujeres portadoras de una mutación ligada al cromosoma X, se espera que, probabilísticamente, la mitad de las células tengan activo el cromosoma X con el alelo normal e inactivado el cromosoma X con el alelo mutante), y estas células funcionalmente normales, se suponía que eran suficientes para producir un fenotipo indistinguible del de las mujeres no portadoras y no afectas de la patología. Sin embargo, esto no es así debido a la lyonización y las mujeres portadoras de alteraciones genéticas ligadas al cromosoma X pueden presentar muy diferentes grados de afección.

Se conocen unas 140 enfermedades genéticas ligadas al cromosoma X, entre ellas algunas formas de hemofilia, el daltonismo, algunas formas de retinosis pigmentaria y el síndrome del cromosoma X-frágil⁹. Este síndrome presenta el fenómeno de anticipación por el que sus signos tienden a volverse más graves y aparecen a una edad más temprana a medida que el trastorno se transmite a la generación siguiente¹⁰.

CONCLUSIONES

Es necesario realizar, desde los servicios de atención primaria, un rastreo, seguimiento y cribado si fuera necesario, en el entorno familiar de las personas con diagnóstico de enfermedades genéticas ligadas al cromosoma X, poniendo el foco en las mujeres presuntamente asintomáticas.

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