El valor del PET/TC en el manejo del paciente oncológico en tratamiento con inmunoterapia. Revisión bibliográfica actualizada

28 marzo 2023

AUTORES

  1. María Calderón Calvente. (Hospital Universitario Miguel Servet).
  2. Melissa Carreres Candela. (Hospital General Universitario Dr. Balmis).
  3. Marta Morera Harto. (Hospital Universitario Miguel Servet).
  4. María Cuello Sanz. (Hospital Universitario Miguel Servet).
  5. Alberto Villota Bello. (Hospital Universitario Miguel Servet).
  6. Helena Vicente Pastor. (Hospital Universitario Miguel Servet).

 

RESUMEN

La PET /TC con [18F]FDG es una herramienta diagnóstica de gran valor en el estudio y manejo de pacientes oncológicos. Por otro lado, los tratamientos de inmunoterapia son herramientas terapéuticas de gran complejidad, que requieren seguimiento estrecho de los pacientes para detectar escenarios de gran importancia clínica como son la hiperprogresión o algunos efectos secundarios que pueden poner en peligro la vida del paciente1. En este análisis de la última evidencia disponible analizamos el papel de la PET/TC [18F]FDG en el manejo de estos pacientes.

PALABRAS CLAVE

PET/TC [18F]FDG, inmunoterapia, efectos adversos, inhibidores de puntos de control inmunitario, inmuno-PET, microambiente tumoral.

ABSTRACT

[18F]FDG PET/CT is a diagnostic tool of great value in the study and management of cancer patients. Also, inmunotherapy is a complex therapy that can bring about certain clinical scenerios, such as hyperprogression or immunological adverse effects that can endanger the patient’s live. In this context, a close follow-up of these patients is of vital importance1. In this updated review of the latest published evidence we aim to analyse the role of PET/CT [18F]FDG in the management of these patients.

KEY WORDS

[18F]FDG PET/CT, immunotherapy, adverse effects, immune checkpoint inhibitors, immuno-PET, tumour microenviroment.

INTRODUCCIÓN

La tomografía por emisión de positrones es una modalidad de imagen basada en el uso de radiofármacos emisores de positrones. El mecanismo de detección se basa en la aniquilación de un positrón, que produce dos fotones que se detectan simultáneamente por detectores situados en oposición y conectados a un circuito de coincidencia. Mediante este sistema se obtienen imágenes tomográficas que se fusionan con imágenes morfológicas TC.

El radiofármaco más utilizado para la adquisición de imágenes PET/TC en oncología es la [18F]FDG. El isótopo emisor de positrones [18F] se encuentra unido a un análogo de glucosa, FDG, capaz de penetrar en las células mediante difusión facilitada a través de proteínas transportadoras de membrana GLUT1, 2. Tras su entrada en el citosol, la FDG inicia la vía glicolítica intracelular, pero esta no llega a término, ya que carece de un grupo hidroxilo en el carbono-2, fundamental para que se pueda llevar a cabo. Al no poder finalizar su proceso metabólico, el radiofármaco sufre un atrapamiento metabólico en la mayoría de los tejidos.

Debido a este mecanismo de acción, los tejidos con mayor avidez por [18F]FDG serán aquellos con mayor expresión de receptores GLUT2, algo que ocurre en la mayoría de células tumorales pero también en células T y otras células inflamatorias, por lo que es un buen indicador de inflamación.

Además, el microambiente tumoral tiene subpoblaciones celulares que pueden modular la respuesta a inmunoterapia: células T, células supresoras de origen mieloide, macrófagos, fibroblastos asociados al cáncer y células vasculares. Por otro lado, también existen factores fisiológicos inmunosupresores, como son la hipoxia y la acidificación del microambiente tumoral, que tienen efecto directo en la función linfocítica, incluyendo la liberación de biomoléculas citotóxicas como la perforina o la granzima B.

Por otro lado, la inmunoterapia es un término que engloba múltiples estrategias terapéuticas para estimular la respuesta inmune del paciente: inhibidores de puntos de control inmunitarios, citoquinas para facilitar la activación linfocitaria, activación de la inmunidad innata, terapias celulares, virus oncolíticos y vacunas3.

Son de especial relevancia en oncología los inhibidores de puntos de control inmunitarios, en cuyo manejo el PET/TC ha demostrado gran utilidad:

  • CTLA-4 (proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos): Se encuentra en la superficie de linfocitos LTCD4+ y LTCD8+, donde presenta afinidad por los receptores B7 de las células presentadoras de antígenos. Se induce su aparición en el momento de respuesta al antígeno y actúa como regulador de la amplitud de activación de células T2,4. Existen fármacos inhibidores de CTL-4 (Ipilimumab) que permiten la activación y proliferación de mayor cantidad de células T.
  • PD-1 (proteína de muerte celular programada) y eje PD-1/PD-L1 (ligando de proteína de muerte celular programada). La PD-1 es una proteína transmembrana expresada en células T, B y NK que se une al ligando PD-L1, expresado en la superficie de muchos tejidos, incluídos tejidos tumorales y células hematopoyéticas. Esta interacción de PD-/PD-L1 inhibe la apoptosis de células tumorales y disminuye la actividad de las células inmunitarias3,4. Los fármacos inhibidores de este eje (Anti PD-1 como Pembrolizumab y Nivolumab y anti PD-L1 como atezolizumab, durvalumab y avelumab) son capaces de restablecer la capacidad antitumoral de las células T que se encuentran quiescentes.
  • LAG3 (gen de activación linfocítica): Lo expresan células B, T, NK y linfocitos infiltrantes del tumor y es responsable de aumentar la actividad de células T reguladoras e impide la diferenciación y proliferación de células T4. Los anticuerpos que bloquean los LAG-3 (relatlimab) son capaces de restablecer función de células T inactivadas y aumenta su capacidad de atacar células tumorales.

 

Valor pronóstico:

Se ha demostrado que la presencia de células inmunes intratumorales constituye un buen predictor de respuesta a terapia.

La FDG no es una molécula específicamente ligada a las células tumorales, ya que como se ha explicado, otras células que expresen receptores GLUT en su superficie presentarán avidez por la misma. Las células inflamatorias metabólicamente activas han demostrado aumento de captación de FDG y estudios como el de Egesta et al demuestran que existe asociación estadísticamente significativa entre parámetros metabólicos en estudios PET/TC [18F]FDG y la presencia de linfocitos infiltrantes de tumor y expresión de PD-1 en el microambiente tumoral3,5. De esta forma, la captación de [18F]FDG podría dar importante información acerca del microambiente tumoral y por tanto predecir la respuesta a tratamiento.

Por otro lado, la hora de valorar el microambiente tumoral y el comportamiento del mismo es prometedor el papel del Inmuno-PET. Se trata de imágenes PET/TC con radiofármacos emisores de positrones diferentes a la [18F]FDG. Concretamente, se trata de radionucleidos emisores de positrones (89Zr, 18F, 64Cu…) unidos a anticuerpos monoclonales con capacidad de unirse a CTLA-4, PD-1, PD-L14, dominios extracelulares de la proteína LAG-3 y otros elementos de vital importancia en la respuesta inmune a los tumores. De esta forma, las imágenes PET son capaces de mostrarnos “in vivo” la biodistribución del anticuerpo, y cuando se unen a las moléculas diana también su presencia en el microambiente tumoral.

Valoración de respuesta a tratamiento:

La sobreexpresión de receptores GLUT por parte de las células de la mayor parte de estirpes tumorales es lo que confiere al PET/TC [18F]FDG su capacidad de monitorizar la carga tumoral. Existe clara correlación entre la captación de [18F]FDG y el número de células tumorales viables, por lo que tiene un importante papel a la hora de definir la extensión de la enfermedad al diagnóstico. Además, la disminución de la captación de [18F]FDG tras tratamiento será un importante indicador de respuesta, más teniendo en cuenta que el cambio en el metabolismo precede a los cambios morfológicos de tamaño.

De cara a unificar los criterios para definir la respuesta a tratamiento y reducir las diferencias interobservador, existen diferentes Criterios de Respuesta Metabólica5,6, creados por paneles de expertos.

En 1999 la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) creó los primeros criterios de respuesta metabólica para enfermedades oncológicas en general y que también se aplicaron a tratamientos con inmunoterapia6. Establecen respuesta completa cuando la captación se asemejaba a niveles de fondo y se basaban en la diferencia en los valores de SUVmax en una sola lesión.

En 2009 fueron publicados los Criterios PERCIST (PET Response Criteria in Solid Tumours), que introdujeron la utilización del SULmax (SUVmax normalizado por masa corporal magra) como medida de cuantificación. Establecía criterios de respuesta teniendo en cuenta cinco lesiones, y para que una lesión fuera considerada, debía presentar al menos una vez y media la captación de referencia hepática. Establecía respuesta parcial en aquellos pacientes que hubieran reducido un 30% su valor de SULmax con respecto a basal y enfermedad en progresión aquellos que lo hubieran aumentado un 30%7.

Los Criterios PECRIT, introducidos en 2017, de nuevo utilizaban SULmax como método de cuantificación, con similares % para la valoración de respuesta, pero además unifica la valoración de parámetros morfológicos5,7. Introducía la suma de diámetros en las lesiones diana como valor de cuantificación morfológica, considerando respuesta parcial aquellos casos con descenso mayor al 30%, y progresión en aquellos casos con aumento mayor al 20%.

La propuesta de los Criterios PERCIMT, introducidos en 2018, fue valorar únicamente el número de lesiones. Por lo que califica como respuesta completa aquellos casos en que se resuelven todas las lesiones con avidez por [18F]FDG, y como respuesta parcial aquellos casos en que se resuelven completamente solo algunas de ellas. Consideran progresión la aparición de cuatro o más lesiones de pequeño tamaño (≤ 10 mm), tres o más lesiones medianas (>10 mm) o dos o más lesiones grandes (>15 mm)4,7.

Por último, los criterios iPERCIST, de 2019 introducen el concepto de “confirmación de progresión de enfermedad metabólica”. Debido a las características fisiopatológicas de los tratamientos inmunoterápicos, las clasificaciones de respuesta típicas (respuesta completa, parcial , enfermedad estable, enfermedad en progresión) no eran suficientes para describir algunos de los patrones de respuesta que se observaron tras la introducción de los inhibidores de control inmunitario. Es por eso, que indican la necesidad de confirmar la presencia de progresión mediante un segundo estudio de imagen PET/TC a las 4-8 semanas del primero.

Se detallan a continuación estos patrones atípicos de respuesta que se pueden observar en pacientes en tratamiento con inhibidores de control inmunitario:

  • Pseudoprogresión: Consiste en un aumento de captación por parte de las lesiones, o incluso la aparición de nuevas lesiones, que es seguido en estudios de control posteriores por una disminución o estabilidad de la misma. Es un fenómeno que puede ocurrir durante las primeras cuatro a seis semanas de tratamiento, aunque también es posible su aparición posterior. De cara a valorar su aparición es importante considerar la evolución clínica del paciente y correlacionar con los hallazgos de imagen2,3. Su frecuencia es variable, en función del tipo de tumor y tipo de terapia utilizada. Es más frecuente en melanomas metastásicos tratados con anti-CTLA-4 o si se combinan terapias (hasta 15% de pacientes). En el resto de tumores (no melanoma) y especialmente utilizando anti-PD1/PD-L1 es mucho menos frecuente (< 3%). Se atribuye su aparición a una variedad de mecanismos: retraso en la activación de respuesta inmune, presencia de edema local por proceso inflamatorio o infiltración de las células tumorales por células inmunes.
  • Hiperprogresión: Patrón de gran importancia clínica, ya que consiste en la aceleración de la cinética del tumor y puede llegar a duplicarse la carga tumoral. Puede llevar al paciente a la muerte prematura (supervivencia global 3-6 meses). No existen claros criterios para definirla ni diferenciarla de otros patrones, como la pseudoprogresión, por lo que la correlación clínica y el seguimiento por imagen son de gran importancia4,6. Existen factores de riesgo conocidos para su aparición, como son la edad avanzada, la amplificación familiar MDM2/4 o presencia de aberraciones en el receptor de factor de crecimiento epidermal (EGFR); sin embargo no se conoce su mecanismo fisiopatológico. Se hipotetiza que pueda deberse a la expansión de células T reguladoras, al agotamiento de células T, a la modulación de subconjuntos inmunes pro-tumorogénicos, a la activación de vías oncogénicas o a presencia de inflamación aberrante. Ocurre hasta en el 9% de pacientes con melanoma y 29% en pacientes con tumores de cabeza y cuello.
  • Respuesta disociada: Ocurre en pacientes que muestran simultáneamente estaiblidad o respuesta en algunas lesiones y progresión en otras8. Se atribuye a la heterogeneidad de los ambientes específicos dentro de los tejidos y asocia mejor pronóstico que aquellos pacientes que muestran progresión homogénea. Permite continuar tratamiento y asociar otras terapias locales, como cirugía o radioterapia para tratar de manera específica las lesiones en progresión.
  • Respuesta duradera: Es una situación sin clara definición, ya que difiere entre estudios. Puede a ocurrir a entre el 10-25% en tratamiento con inmunoterapia en función de la estirpe tumoral y el tipo de terapia utilizada. Son pacientes que mantienen cierto grado de respuesta que puede llegar a mantenerse durante años tras parar el tratamiento9.

 

Actualmente, la European Association of Nuclear Medicine (EANM) recomienda la utilización de PET/TC [18F]FDG en los siguientes escenarios clínicos en el contexto de paciente en tratamiento con inmunoterapia:

  • Antes de comenzar la terapia9. Este estudio permitirá definir las lesiones diana y establecerá los valores metabólicos y volumétricos basales que permitirán valorar la respuesta en estudios posteriores.
  • Durante el transcurso del tratamiento9. Se recomienda su realización a las 8-12 semanas del inicio del tratamiento, como herramienta para complementar los hallazgos morfológicos del TC y como manera de resolver hallazgos discordantes. Además, estará indicada su realización en casos de deterioro clínico que haga sospechar progresión o hallazgos sospechosos de progresión en TC con contraste.
  • Antes de discontinuar tratamiento9. En pacientes recibiendo terapia de mantenimiento o tratamiento de larga duración con inhibidores de control inmunitarios, se puede adquirir estudio PET/CT [18F]FDG para valorar respuesta metabólica. Además, en pacientes que requieran interrumpir el tratamiento (por ejemplo, por aparición de efectos adversos), se recomienda la realización de estudio previo a la reintroducción de tratamiento, para establecer nuevo estudio basal.

 

Valoración de efectos adversos:

Los tratamientos de inhibidores de control inmunitarios utilizan el sistema inmunitario del paciente para luchar contra las células tumorales6, 8. Esta hiperactivación de las células inmunitarias no solo tiene efecto en las células tumorales, sino que también puede generar efectos adversos en una variedad de tejidos normales.

Su monitorización es de vital importancia ya que, aunque en su mayoría serán leves, pueden llegar a causar síntomas más graves y llegar a amenazar la vida del paciente. Es importante detectarlos precozmente para poder discontinuar el tratamiento en caso necesario, o tratar el efecto secundario de manera específica, y para ello la PET/TC tiene gran valor. Su estudio es importante ya que participan en el diagnóstico diferencial de los hallazgos de imagen: pueden confundirse con presencia de progresión de enfermedad.

La frecuencia de aparición de efectos secundarios es variable en función de los tratamientos utilizados: normalmente los medicamentos anti-CTLA-4 provocan mayor número de efectos secundarios y con aparición más precoz, que los que actúan sobre el eje PD-1/PD-L13, 4. La combinación de ambos tratamientos presenta notable mayor incidencia de efectos secundarios.

La mayoría de efectos secundarios aparecen durante los tres primeros meses tras el inicio del tratamiento, aunque pueden llegar a aparecer incluso más tarde de su finalización. Además, parece existir cierta correlación temporal entre el tipo de síntoma y el momento de aparición: los efectos dermatológicos aparecen primero (2-3 semanas), seguidos de los efectos gastrointestinales o hepáticos (6-7 semanas), pulmonares (9 semanas) y endocrinos (9-11 semanas)6.

Pueden afectar a gran variedad de tejidos y la gran mayoría van a asociar hallazgos en imagen PET/TC que faciliten su detección mediante esta técnica:

  • Hipofisitis: Se visualizará captación difusa del radiofármaco en la hipófisis. Puede ser necesario complementar el estudio mediante RM, para descartar presencia de metástasis.
  • Tiroiditis: Se visualizará captación difusa del radiofármaco en toda la glándula, raramente acompañada de aumento de tamaño.
  • Neumonitis: Puede mostrarse con una variedad de patrones intersticiales en serie TC, que asociaron captación variable de [18F]FDG. Puede encontrarse derrame pleural asociado o adenopatías mediastínicas.
  • Inflamación gastrointestinal que puede afectar potencialmente a cualquier porción del aparato digestivo, con aumento de la captación y posible aumento del grosor intestinal. El diagnóstico clínico tiene mayor relevancia que la imagen.
  • Hepatitis o pancreatitis: Desde el punto de vista metabólico se observará aumento difuso de la captación en los órganos afectados, posiblemente acompañado de leve aumento de tamaño.
  • Reacción sarcoidea-like: Se trata de un proceso reactivo granulomatoso indistinguible de una sarcoidosis, debido a un proceso inflamatorio reactivo a causa de la medicación. Puede afectar a pulmones, nódulos linfáticos, piel o sistema cardiovascular y las adenopatías hipermetabólicas serán el hallazgo más prevalente en PET/TC.
  • Artritis: Suelen afectarse múltiples articulaciones de manera simultánea, de distribución simétrica. Puede observarse derrame articular, engrosamiento sinovial o edema, junto con aumento de la captación del radiofármaco.

 

CONCLUSIONES

Los tratamientos inmunoterápicos, especialmente aquellos inhibidores de control inmunitario, son terapias complejas que requieren el seguimiento individualizado de los pacientes9. Su particular mecanismo fisiopatológico es responsable de un variable comportamiento metabólico y estructural por parte de las lesiones. En los últimos años, la PET/TC [18F]FDG ha demostrado gran utilidad en el manejo de estos pacientes, por su valor pronóstico y por la aparición de Criterios de Respuesta6,8 por parte de paneles de expertos.

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