Enfermedad de Wilson

AUTORES

1. Amaia Ruiz Araus. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Pediatría y Áreas Específicas. Residente. Burgos, Castilla y León, España.
2. Teresa Toledo Arizón. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Oftalmología. Residente. Burgos, Castilla y León, España.
3. Ana Mena Miguel. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria. Residente. Burgos, Castilla y León, España.
4. Laura Rojo Alonso. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Anestesiología y Reanimación. Residente. Burgos, Castilla y León, España.
5. Amaia Casado Martínez. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Residente. Burgos, Castilla y León, España.

RESUMEN

La enfermedad de Wilson es un trastorno autosómico recesivo del metabolismo del cobre causado por mutaciones en el gen ATP7B, que provocan una excreción biliar deficiente y acumulación tóxica de cobre en hígado, cerebro y otros órganos. Las manifestaciones clínicas varían desde hepatopatía (hepatitis crónica, cirrosis, insuficiencia hepática aguda) hasta síntomas neurológicos (temblor, distonía, disartria) y psiquiátricos, además de hallazgos oftalmológicos como el anillo de Kayser-Fleischer y anemia hemolítica Coombs negativa^1,2,3,5. El diagnóstico se basa en la combinación de hallazgos clínicos, ceruloplasmina sérica baja, aumento de la excreción urinaria de cobre, cuantificación hepática de cobre y análisis genético de ATP7B. El sistema de puntuación de Leipzig y la determinación de cobre intercambiable son herramientas recomendadas^1,6,8. El tratamiento de primera línea incluye quelantes de cobre (D-penicilamina, trientina) y sales de zinc, que inhiben la absorción intestinal de cobre; los quelantes se prefieren en enfermedad hepática significativa, mientras que el zinc es recomendado para mantenimiento^1,2,7. El trasplante hepático está indicado en insuficiencia hepática aguda o enfermedad terminal^1,3,5. El pronóstico mejora notablemente con diagnóstico y tratamiento precoz, siendo esencial el seguimiento clínico y bioquímico para evitar complicaciones^1,2,9. El cribado familiar es recomendado por las sociedades internacionales debido a la alta prevalencia de formas asintomáticas^1,2,8.

PALABRAS CLAVE

Ceruloplasmina, cobre, enfermedad de Wilson, hígado, anemia hemolítica.

ABSTRACT

Wilson’s disease is an autosomal recessive disorder of copper metabolism caused by ATP7B gene mutations, leading to impaired biliary copper excretion and toxic accumulation in the liver, brain, and other organs. Clinical presentations range from hepatic involvement (chronic hepatitis, cirrhosis, acute liver failure) to neurological symptoms (tremor, dystonia, dysarthria) and psychiatric disturbances, as well as ophthalmological findings such as Kayser-Fleischer rings and Coombs-negative hemolytic anemia^1,2,3,5. Diagnosis relies on a combination of clinical features, low serum ceruloplasmin, increased urinary copper excretion, hepatic copper quantification, and ATP7B genetic analysis. The Leipzig scoring system and relative exchangeable copper determination are recommended diagnostic tools^1,6,8.First-line therapy includes copper chelators (D-penicillamine, trientine) and zinc salts, which inhibit intestinal copper absorption; chelators are preferred in significant liver disease, while zinc is recommended for maintenance^1,2,7. Liver transplantation is indicated in acute liver failure or end-stage disease^1,3,5. Early diagnosis and treatment markedly improve prognosis, with ongoing clinical and biochemical monitoring essential to prevent complications^1,2,9. Family screening is recommended by international societies due to the high prevalence of asymptomatic forms^1,2,8.

KEYWORDS

Ceruloplasmin, copper, Wilson’s disease, liver, hemolytic anemia.

DESARROLLO DEL TEMA

La enfermedad de Wilson es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen ATP7B, que resulta en una alteración de la excreción biliar de cobre y su acumulación tóxica en hígado, cerebro y otros órganos. El cobre se absorbe en el intestino delgado, se acumula en el hígado y se excreta por la bilis. La fisiopatología implica daño celular mediado por estrés oxidativo y cuproptosis ^3,6.

CLÍNICA:

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Wilson son diversas y afectan principalmente al hígado, el sistema nervioso central, el ámbito psiquiátrico, los ojos y el sistema hematológico.

Los síntomas hepáticos incluyen hepatomegalia asintomática, elevación persistente de aminotransferasas, esteatosis hepática, hepatitis aguda o crónica, cirrosis (compensada o descompensada) y, en casos graves, insuficiencia hepática aguda^2,10,11. En niños y adolescentes, la presentación hepática suele ser predominante, sobre todo en forma de esteatosis hepática¹².

Las manifestaciones neurológicas abarcan trastornos del movimiento como temblor (incluyendo el característico “wing-beating”), distonía, parkinsonismo, corea, disartria (frecuentemente el primer síntoma), dificultad para la coordinación fina, ataxia, alteraciones del sueño e insomnio. El deterioro de habilidades motoras y cognitivas puede ser sutil en etapas iniciales^2,4,6,10,11.

En el ámbito psiquiátrico, la enfermedad puede presentarse con depresión, cambios de personalidad, trastornos de ansiedad, comportamientos obsesivo-compulsivos, agresividad, trastornos bipolares y, en casos menos frecuentes, psicosis^2,4.

La manifestación oftalmológica más características es el anillo de Kayser-Fleischer, visible por lámpara de hendidura. Aparece en enfermedad de Wilson avanzada^2,4,6.

En el sistema hematológico, destaca la anemia hemolítica Coombs negativa, que puede ser autolimitada o asociarse a insuficiencia hepática aguda. También pueden observarse trombocitopenia y leucopenia en el contexto de hiperesplenismo secundario a cirrosis^1,10,11.

DIAGNÓSTICO:

El diagnóstico requiere un enfoque multimodal. Se recomienda realizar historia clínica, exploración física, pruebas hepáticas, hemograma, INR, ceruloplasmina sérica, cobre urinario basal en 24 h, examen con lámpara de hendidura para anillo de Kayser-Fleischer, evaluación neurológica y, si es posible, análisis genético de ATP7B².

Se debe realizar una historia clínica detallada y una exploración física enfocada en manifestaciones hepáticas, neurológicas y psiquiátricas.

Las pruebas bioquímicas recomendadas son ceruloplasmina sérica, cobre urinario en 24 horas y pruebas de función hepática. Un nivel de ceruloplasmina <0,2 g/L y un nivel de cobre urinario en 24 horas >100 μg apoya el diagnóstico¹².

Una ceruloplasmina normal puede ser un falso negativo en casos de inflamación y colestasis, y un falso positivo en casos de malnutrición o malabsorción, enfermedad hepática terminal, aceruloplasminemia, entre otros.

El hallazgo oftalmológico clave es el anillo de Kayser-Fleischer, detectado por lámpara de hendidura, presente en la mayoría de los pacientes con síntomas neurológicos, pero ausente en hasta el 50% de los casos con presentación hepática^2,14,15. La resonancia magnética cerebral puede mostrar alteraciones en ganglios basales en casos neurológicos¹⁵.

El análisis genético de ATP7B es útil, especialmente si se identifican dos variantes patogénicas, lo que confirma el diagnóstico. Sin embargo, no siempre está disponible o es concluyente, por lo que se recomienda el uso del sistema de puntuación de Leipzig, que integra hallazgos clínicos, bioquímicos, oftalmológicos, histológicos y genéticos^1,10,12.

Recientemente ha adquirido gran importancia en el diagnóstico la medición del cobre intercambiable (CuEXC). Cuando es > 15% apoya el diagnóstico de enfermedad de Wilson, y junto a los criterios de Leizpig puede servir para diagnosticar la enfermedad^2,8.

TRATAMIENTO:

El tratamiento recomendado para la enfermedad de Wilson consiste en terapia farmacológica de por vida orientada a reducir la carga corporal de cobre y prevenir su acumulación. Según la American Association for the Study of Liver Diseases y la European Association for the Study of the Liver, los agentes quelantes de cobre son la primera línea en pacientes sintomáticos o con daño orgánico: D-penicilamina (20 mg/kg/día, máximo 2000 mg/día, en 2–4 dosis) y trientina (15–20 mg/kg/día, máximo 2000 mg/día, en 2–3 dosis) aumentan la excreción urinaria de cobre^2,16,17.   Según una revisión invitada en The New England Journal of Medicine, D-penicilamina y trientina tienen eficacia comparable como quelantes de cobre en la enfermedad de Wilson, incluyendo en pacientes con manifestaciones neurológicas.

En cuanto a los efectos adversos, D-penicilamina se asocia con una mayor frecuencia de reacciones tempranas (fiebre, rash, proteinuria, reacción “lupus-like” y toxicidades a largo plazo (anemia aplásica, leucopenia, trombocitopenia, síndrome nefrótico, colitis, hepatotoxicidad). La trientina presenta un perfil de seguridad más favorable, aunque puede causar gastritis, anemia sideroblástica, colitis y, raramente, anemia aplásica o hepatotoxicidad. Ambas pueden inducir anemia sideroblástica y, en casos raros, nuevas manifestaciones neurológicas por deficiencia de cobre si hay sobretratamiento^2,12.

La elección entre ambos debe individualizarse según tolerancia, comorbilidades y disponibilidad, pero trientina suele preferirse en pacientes con antecedentes de reacciones adversas a D-penicilamina o mayor riesgo de toxicidad^2,12.

Ambos agentes pueden inducir un empeoramiento neurológico paradójico al inicio del tratamiento, con una incidencia similar (10–20%), por lo que se recomienda iniciar con dosis bajas y aumentarlas gradualmente^2,12.

Las sales de Zn inducen la síntesis de metalotioneína intestinal, bloqueando la absorción de cobre y promoviendo su excreción fecal. El zinc es efectivo como terapia de mantenimiento y puede emplearse como tratamiento primario en pacientes asintomáticos o presintomáticos, especialmente en niños pequeños, aunque su eficacia a largo plazo en enfermedad hepática significativa es menor que la de los quelantes^2,12.

En casos de cirrosis descompensada o insuficiencia hepática aguda, se recomienda considerar trasplante hepático, que corrige el defecto metabólico subyacente y está indicado cuando la terapia médica falla o en insuficiencia hepática fulminante¹².

El manejo incluye evitar alimentos ricos en cobre y monitorizar la respuesta mediante síntomas, pruebas hepáticas y excreción urinaria de cobre. La terapia debe individualizarse según la gravedad y el perfil clínico, y nunca suspenderse, ya que la interrupción puede llevar a descompensación irreversible¹².

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