Hallazgos neurofisiológicos en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)

 

AUTORES

1. Inés Vicente Garza. Médico Interno Residente en Neurofisiología Clínica. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
2. Andrea Yuba Francia. Médico Interno Residente en Medicina de Familia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
3. Javier Yuba Francia. Enfermero en Hospital Ernest Lluch Martín. Servicio Aragonés de Salud. Calatayud. España.
4. Daniel Joaquín Aladrén Gonzalvo. Facultativo Especialista de Área en Nefrología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
5. Arancha Ayete Andreu. Facultativo Especialista de Área en Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
6. Adriana Escrivá Mayoral. Médico Interno Residente en Medicina de Familia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

 

RESUMEN

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno degenerativo y progresivo que afecta a la primera y segunda motoneurona. Los signos y síntomas de disfunción de la segunda motoneurona incluyen atrofia muscular, debilidad, fasciculaciones y calambres, mientras que la primera motoneurona se manifiesta con rigidez, espasticidad, debilidad e hiperreflexia.

Los recientes avances en la investigación neurofisiológica han proporcionado una comprensión más profunda de los mecanismos subyacentes de la ELA, revelando hallazgos clave sobre la degeneración neuronal y posibles vías para nuevas terapias.

Entre los descubrimientos más importantes están las alteraciones en la excitabilidad neuronal, la disfunción de astrocitos y microglias, y las anomalías en la transmisión sináptica. Estudios electrofisiológicos han mostrado una hiperexcitabilidad de las neuronas motoras, relacionada con desequilibrios en los canales de sodio y potasio, así como con alteraciones en la actividad del glutamato.

Los hallazgos neurofisiológicos desempeñan un papel central en la evaluación de pacientes con ELA. Además de ayudar a un diagnóstico precoz, han expandido nuestra comprensión de esta compleja enfermedad, abriendo nuevas vías para la investigación y el desarrollo de terapias que puedan frenar su progresión y mejorar la calidad de vida de los pacientes.

PALABRAS CLAVE

Esclerosis lateral amiotrófica, neurofisiología, motoneurona, denervación.

ABSTRACT

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a degenerative and progressive disorder that affects both upper and lower motor neurons. Signs and symptoms of lower motor neuron dysfunction include muscle atrophy, weakness, fasciculations, and cramps, while upper motor neuron involvement manifests as stiffness, spasticity, weakness, and hyperreflexia.

Recent advances in neurophysiological research have provided a deeper understanding of the underlying mechanisms of ALS, revealing key findings about neuronal degeneration and potential pathways for new therapies.

Among the most important discoveries are alterations in neuronal excitability, dysfunction of astrocytes and microglia, and abnormalities in synaptic transmission. Electrophysiological studies have shown hyperexcitability of motor neurons, related to imbalances in sodium and potassium channels, as well as alterations in glutamate activity.

Neurophysiological findings play a central role in the evaluation of ALS patients. In addition to aiding in early diagnosis, they have expanded our understanding of this complex disease, opening new avenues for research and the development of therapies that can slow its progression and improve patients’ quality of life.

KEY WORDS

Amyotrophic lateral sclerosis, neurophysiology, motor neuron, denervation.

DESARROLLO DEL TEMA

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), enfermedad de Charcot o EMN (enfermedad de las motoneuronas), es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta a las neuronas motoras tanto en el cerebro y troncoencéfalo como en la médula espinal¹. La ELA lleva a una pérdida de control muscular, parálisis y, eventualmente, la muerte, generalmente debido a complicaciones respiratorias. El diagnóstico de ELA se basa en signos y síntomas de degeneración de neurona motora superior e inferior, la ausencia de explicaciones alternativas a la presencia de estos signos y la progresión de los síntomas. En la actualidad ELA se considera una enfermedad neurodegenerativa de causa desconocida. 90% de casos son de etiología esporádica (o SALS) y el 5-10% se observa en forma hereditaria o familiar (FALS), con un perfil de herencia autosómica dominante en la mayoría de genes de ELA identificados. En general ELA afecta a personas de edades comprendidas entre los 40 y 70 años, con una edad promedio en países occidentales de 65 años para el inicio de SALS y diez años menos, 55 en FALS², con un ligero predominio masculino. Los estudios neurofisiológicos han proporcionado una comprensión significativa de sus mecanismos patológicos y han facilitado el desarrollo de herramientas diagnósticas y terapéuticas. La electrofisiología es indispensable para el diagnóstico temprano de ELA además de otros exámenes de neuroimagen y laboratorio. La ELA afecta aproximadamente a 5 de cada 100,000 personas en todo el mundo¹.

Aspectos Clínicos de la ELA:

La ELA se caracteriza por la pérdida selectiva de motoneuronas superiores (en la corteza motora) e inferiores (en el tronco encefálico y la médula espinal). En la forma clásica de ELA, los síntomas iniciales pueden incluir debilidad muscular, espasticidad y fasciculaciones, que progresan a parálisis y atrofia muscular generalizada. En sus etapas avanzadas compromete los músculos respiratorios, se vuelve difícil o imposible respirar. La supervivencia en ELA desde el momento del diagnóstico es de tres a cinco años en países occidentales. Sin embargo, alrededor de un 10% de los pacientes siguen un curso más benigno y sobreviven muchos más años. Las funciones cognitivas y sensoriales suelen permanecer intactas, aunque algunos pacientes pueden experimentar deterioro cognitivo o demencia frontotemporal^1,2. Esta asociación se observa tanto en formas esporádicas como familiares.

La ELA es una enfermedad regional que generalmente comienza en un segmento del cuerpo y progresa hacia los miotomas adyacentes. La mayoría de los casos comienzan con debilidad insidiosa en una extremidad superior o inferior distal.

Signos y síntomas de lesión de neurona motora inferior (espinal o bulbar): Debilidad muscular, atrofia muscular, fasciculaciones, calambres musculares, hipotonía muscular y arreflexia.

Signos y síntomas de neurona motora superior (cortical): Torpeza y lentitud, espasticidad, hiperreflexia, reflejos patológicos y labilidad emocional³.

Diagnóstico de la ELA:

Los Criterios de la Federación Mundial de Neurología (criterios de El Escorial) eran comúnmente utilizados para establecer el diagnóstico de ELA. A pesar de ser establecidos para estudios clínicos, los criterios de El Escorial se utilizan debido a que facilitan el diagnóstico estandarizado de ELA. Identifican 4 regiones separadas del cuerpo: craneoculcar, cervical, torácica y lumbosacra. Según estos criterios los requerimientos para un diagnóstico apropiado de ELA son:

A) La presencia de:

1. Evidencia de degeneración de neurona motora inferior (NMI) mediante evidencia clínica, electrofisiológica o neuropatológica.

2. Evidencia de degeneración de neurona motora superior (NMS) mediante exámenes clínicos.

3. Expansión progresiva de síntomas y signos hacia una o más regiones.

B) La ausencia de:

1. Evidencia electrofisiológica o patológica de otras enfermedades que puedan explicar la presencia de signos degenerativos de NMI y NMS.

2. Evidencia mediante neuroimágenes de otras enfermedades que puedan explicar los síntomas y signos observados.

Según estos criterios el diagnóstico de pacientes se puede clasificar en cuatro categorías: definitivo, probable, probable con evidencia de laboratorio y posible. Una de las mayores críticas al El Escorial es que favorece los signos clínicos frente a hallazgos electrofisiológicos, lo cual reduce su sensibilidad³. La ELA definitiva requiere que los signos UMN y LMN se vean juntos en al menos tres de las regiones.

Sin embargo, en 2008 se propusieron criterios revisados, conocidos como criterios de Awaji, en los que la denervación activa puede demostrarse mediante fibrilaciones y ondas positivas o fasciculaciones. Así, la presencia de fasciculaciones adquirió un papel más destacado, permitiendo un diagnóstico más precoz en muchos pacientes, permitiendo que accedan a los ensayos clínicos.

 

Fundamentos de la Neurofisiología en la ELA:

La neurofisiología estudia el funcionamiento del sistema nervioso mediante técnicas que registran la actividad eléctrica de las neuronas. En el contexto de la ELA, las técnicas neurofisiológicas son cruciales para:

1. Diagnóstico: Confirmar la presencia de degeneración de motoneuronas.
2. Pronóstico: Evaluar la progresión de la enfermedad.
3. Investigación: Comprender los mecanismos patológicos subyacentes.

 

Diagnóstico electrofisiológico

• Electroneurografía: la conducción en los nervios motores no suele verse enlentecida hasta que no ocurre una pérdida axonal significativa y en este caso el descenso habitualmente es menor del 70% del valor normal; el cambio más llamativo es la reducción de la amplitud del potencial de acción compuesto. La ELA afecta principalmente a las motoneuronas, por lo que los nervios sensoriales generalmente no están comprometidos. Las fibras sensitivas no se afectan en la ELA, por lo que los estudios de conducción sensitiva suelen ser normales, salvo en ocasiones en las que se puede objetivar leve descenso en la velocidad de conducción o moderado descenso en la amplitud.

• Electromiografía: La electromiografía (EMG) es una técnica esencial en el diagnóstico de la ELA. La EMG mide la actividad eléctrica de los músculos en reposo y durante la contracción voluntaria. en el estudio electromiográfico aparece típica actividad de denervación caracterizada por aumento de la actividad de inserción, fasciculaciones espontáneas (descargas espontáneas de unidades motoras, observables como picos breves y repetitivos en el registro EMG), fibrilaciones y ondas positivas (indicativas de denervación y regeneración anormal de las fibras musculares), y descargas complejas repetitivas. Los potenciales de unidad motora presentan aumento de amplitud y duración, resultantes de la reinervación por motoneuronas sobrevivientes.

El estudio debe incluir músculos proximales y distales dependientes de diferentes raíces o nervios periféricos y músculos clínicamente no afectos. Se estudiarán como mínimo tres músculos por extremidad. Estos estudios electromiográficos permiten valorar la afectación de la neurona motora inferior. Estos hallazgos apoyan la degeneración de motoneuronas y la denervación muscular característica de la ELA^1,3.

• Estimulación magnética cortical: registra los campos magnéticos generados por la actividad neuronal. En la ELA, ha revelado alteraciones en la conectividad funcional y la sincronización neuronal en las áreas motoras del cerebro. Estos cambios reflejan la disfunción cortical asociada con la degeneración y permiten valorar la afectación de la neurona motora superior, a través de la realización del umbral de excitabilidad, la valoración del tiempo de conducción motora central o de la duración del periodo de silencio. Se trata de una técnica no invasiva, fácilmente reproducible, que informa de la excitabilidad del córtex motor, especialmente del tracto piramidal. Es de utilidad en aquellos pacientes en los que clínicamente no exista afectación de neurona motora superior.

• Potenciales Evocados: son respuestas eléctricas del sistema nervioso a estímulos sensoriales o motores. En la ELA, los potenciales evocados motores (PEM) y los potenciales evocados somatosensoriales (PESS) pueden utilizarse para evaluar la integridad de las vías nerviosas. Los PEM pueden mostrar una latencia prolongada o una amplitud reducida, reflejando la disfunción de las vías motoras centrales.

 

Mecanismos patológicos de la ELA:

Estrés oxidativo y daño mitocondrial:

El estrés oxidativo juega un papel crucial en la patogénesis de la ELA. Las motoneuronas son particularmente vulnerables al daño oxidativo debido a su alta demanda metabólica y su capacidad limitada para manejar especies reactivas de oxígeno (ERO). El daño mitocondrial resultante contribuye a la disfunción energética y la apoptosis neuronal Se han identificado los siguientes mecanismos en la producción de estrés oxidativo en la ELA^4,5:

1. Superóxido dismutasa de Cobre/Zinc (SOD1): Esta enzima antioxidante elimina radicales superóxido. Las mutaciones en el gen SOD1 aumentan los radicales libres (ROS), causando estrés oxidativo y muerte neuronal. Se ha observado una reducción en la actividad de SOD1 en pacientes con ELA esporádica.
2. Exceso de excitación por glutamato: El glutamato, un neurotransmisor excitador, activa los receptores neuronales, causando alteraciones mitocondriales y estrés oxidativo, lo que lleva a la muerte neuronal.
3. Alteración de la función mitocondrial: Las mitocondrias, esenciales para el mantenimiento energético y la apoptosis, están alteradas en la ELA. Estudios post mortem muestran marcadores de apoptosis en neuronas motoras.
4. Alteración del citoesqueleto neuronal: La acumulación de neurofilamentos en el axón de las neuronas motoras bloquea el transporte de sustancias entre las neuronas y los músculos, observándose cuerpos de inclusión y balonamientos axonales en estudios post mortem.
5. Alteración de células gliales: Las células gliales (astrocitos y microglia) que rodean las neuronas motoras están alteradas, contribuyendo a la degeneración progresiva de las neuronas motoras.
6. Alteración del músculo: El músculo esquelético influye en la supervivencia neuronal a través de la comunicación retrógrada. Se ha observado hipermetabolismo muscular y reducción de la masa grasa en pacientes con ELA. Estudios en ratones sugieren que una dieta energética mejora el estado metabólico y la función neuronal. Un manejo nutricional adecuado puede ser un tratamiento importante para la ELA.

 

Agregados de Proteínas:

En la ELA, se observan acumulaciones anormales de proteínas, como la superóxido dismutasa 1 (SOD1), la proteína TAR de unión a ADN (TDP-43) y la proteína FUS. Estos agregados interfieren con el transporte axonal y la función celular normal, contribuyendo a la degeneración neuronal⁵.

Disfunción del Transporte Axonal:

El transporte axonal es esencial para el mantenimiento neuronal. En la ELA, se ha observado una disfunción en el transporte de organelos y proteínas a lo largo de los axones, lo que lleva a una degeneración progresiva de las motoneuronas.

Excitotoxicidad:

La excitotoxicidad, mediada por el neurotransmisor glutamato, es un mecanismo patológico clave en la ELA. Las motoneuronas son altamente sensibles al glutamato, y el exceso de este neurotransmisor puede causar una sobrecarga de calcio en las células, llevando a la activación de vías apoptóticas y la muerte celular.

Inflamación y Respuesta Inmunitaria:

La inflamación neurogénica y la activación de células gliales, como los astrocitos y la microglía, juegan un papel importante en la progresión de la ELA. Las células gliales activadas pueden liberar citocinas proinflamatorias y factores neurotóxicos que exacerban la degeneración neuronal⁵.

Herramientas Diagnósticas y de Monitoreo:

Biomarcadores Neurofisiológicos:

La identificación de biomarcadores fiables es crucial para el diagnóstico temprano y el seguimiento de la ELA. Los estudios neurofisiológicos han propuesto varios biomarcadores potenciales, incluyendo:

1. Potenciales de Unidad Motora en EMG: Indicadores de denervación y reinervación muscular.
2. Cambios en la Conducción Motora: Evaluados mediante estudios de conducción nerviosa.
3. Alteraciones en los Potenciales Evocados: Que reflejan la disfunción de las vías motoras y sensoriales.

 

Neuroimagen:

Las técnicas de neuroimagen, como la resonancia magnética (RM) y la tomografía por emisión de positrones (PET), complementan los hallazgos neurofisiológicos al proporcionar información estructural y funcional sobre el cerebro y la médula espinal. La RM puede revelar atrofia cortical y cambios en la sustancia blanca, mientras que la PET puede mostrar hipometabolismo en las áreas motoras.

Avances en la Investigación Neurofisiológica:

Técnicas de Registro Avanzadas:

Los avances en las técnicas de registro, como la microelectromiografía y la electroencefalografía de alta densidad, han permitido una evaluación más detallada de la función neuronal en la ELA. Estas técnicas proporcionan una mayor resolución temporal y espacial, facilitando una mejor comprensión de los cambios neurofisiológicos en la enfermedad.

Modelos Experimentales:

Los modelos animales de ELA, como los ratones transgénicos que expresan mutaciones en el gen SOD1, han sido fundamentales para estudiar los mecanismos patológicos y probar nuevas terapias. Estos modelos han permitido la evaluación de intervenciones neuroprotectoras y la identificación de posibles dianas terapéuticas⁶.

Terapias Neuroprotectoras:

La investigación neurofisiológica ha contribuido al desarrollo de terapias neuroprotectoras dirigidas a mitigar el daño neuronal en la ELA. Entre estas terapias se incluyen:

1. Antioxidantes: Para reducir el estrés oxidativo.  La edaravona (aprobado por la FDA en 2017), es eficaz para detener la progresión de la enfermedad durante las primeras etapas, ralentizando el deterioro funcional en algunos pacientes. Se ha observado que este fármaco elimina los radicales de oxígeno, incluidos el radical óxido nítrico y el anión peroxinitrito⁷.
2. Moduladores del Glutamato: Para disminuir la excitotoxicidad.  El único fármaco aprobado por la FDA es el riluzol, antagonista del glutamato, que parece bloquear la liberación excesiva de dicho compuesto disminuyendo los niveles de calcio citosólico con efectos colaterales en la generación de ROS y la función mitocondrial. Existen evidencias que indican que este fármaco disminuye las ROS a través de la inducción de la síntesis de glutatión. Del mismo modo, se ha demostrado que el riluzol presenta un efecto beneficioso discreto en la desaceleración de la progresión de la enfermedad y el aumento de la supervivencia⁷.
3. Inhibidores de la Agregación Proteica: Para prevenir la formación de agregados tóxicos.
4. Agentes Anti-Inflamatorios: Para reducir la neuroinflamación.

 

Perspectivas Futuras:

La comprensión de los hallazgos neurofisiológicos en la ELA ha avanzado considerablemente en las últimas décadas, pero todavía quedan muchos desafíos por superar. Las futuras investigaciones deben centrarse en:

1. Identificación de biomarcadores precoces: Para facilitar el diagnóstico temprano y el seguimiento de la progresión de la enfermedad.
2. Desarrollo de nuevas terapias: Basadas en una comprensión más profunda de los mecanismos patológicos.
3. Implementación de técnicas neurofisiológicas avanzadas: Para mejorar la precisión diagnóstica y el monitoreo de la enfermedad.

 

La combinación de estudios neurofisiológicos con enfoques genéticos, moleculares y de neuroimagen promete abrir nuevas vías para el tratamiento y la gestión de la ELA, ofreciendo esperanza a los pacientes afectados por esta devastadora enfermedad.

CONCLUSIÓN

Los estudios de electrodiagnóstico desempeñan un papel muy importante en la evaluación de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, el más común de todos los trastornos de las neuronas motoras. Debido a que el pronóstico en la ELA es malo en comparación con otros trastornos de la neurona motora, es esencial llegar al diagnóstico correcto. La electromiografía y los estudios de conducción nerviosa se utilizan para respaldar el diagnóstico de ELA. Sin embargo, lo más importante es que se utilizan para ayudar a excluir otras afecciones, algunas potencialmente tratables que puedan imitar la ELA⁸.

Los hallazgos neurofisiológicos han proporcionado una comprensión crítica de los mecanismos patológicos subyacentes a la ELA y han facilitado el desarrollo de herramientas diagnósticas y terapéuticas. A medida que la investigación continúa avanzando, se espera que estos conocimientos contribuyan a mejorar el diagnóstico temprano, el monitoreo de la progresión de la enfermedad y el desarrollo de intervenciones efectivas para mitigar la degeneración neuronal y mejorar la calidad de vida.

BIBLIOGRAFÍA

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8. Preston DC, Shapiro BE. Electromyography and Neuromuscular Disorders. (4th Edition). [Insert Publisher Location]: Elsevier – OHCE; 2020. (Edition of book if later than 1st ed). Publication location: Publisher name; Year of publication.