Hiperalgesia inducida por opioides: revisión narrativa en el contexto perioperatorio

 

AUTORES

1. Iñaki Goiri Garcia. Medico Interno Residente. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
2. Pablo Abadias Acin. Medico Interno Residente. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
3. Alejandro Millan Arrazola. Medico Interno Residente. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
4. Natalia Crespo Forcén. Medico Interno Residente. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
5. Jose Maria Martínez Garcés. Medico Interno Residente. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
6. Cristina López Esbec. Medico Interno Residente. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.

 

RESUMEN

La hiperalgesia inducida por opioides (HIO) es un fenómeno paradójico donde la exposición a estos fármacos aumenta la sensibilidad al dolor^1,2. En el entorno quirúrgico se asocia con exposiciones intraoperatorias intensivas a opioides potentes, en particular remifentanilo, y con su uso crónico^1,2,7. Los adultos mayores son vulnerables por cambios farmacocinéticos, comorbilidad, fragilidad y mayor riesgo de eventos adversos^3-5.

Se realizó una revisión narrativa (2000–2025) en bases de datos biomédicas, centrada en el periodo perioperatorio y en población anciana. La fisiopatología es multifactorial e incluye sensibilización central mediada por receptores NMDA, neuroinflamación glial, disfunción de vías descendentes inhibitorias y cascadas pronociceptivas periféricas^1,2,6. Estudios y metaanálisis vinculan dosis intraoperatorias elevadas de remifentanilo con más dolor postoperatorio, mayor consumo de opioides y peores resultados, con más eventos adversos, mortalidad y costes^7,8.

En adultos mayores se observan pautas de prescripción heterogéneas y más delirio, deterioro cognitivo, desaturación y estreñimiento, lo que obliga a ajustar dosis según edad, fragilidad y tipo de cirugía^3,5. Las estrategias preventivas más consistentes incluyen analgesia multimodal, técnicas locorregionales y catéteres periféricos, regímenes no opioides y coadyuvantes como dexmedetomidina, esketamina y naloxona a bajas dosis^3,9-13,15. En la HIO establecida, la piedra angular es reducir o rotar opioides e incorporar terapias no opioides; series de casos confirman la reversibilidad con abordajes estructurados^2,5,14.

La HIO debe considerarse sistemáticamente en la valoración anestésica del paciente mayor. Un enfoque proactivo, con prevención multimodal, identificación precoz y manejo interdisciplinar, puede reducir de forma relevante su carga clínica y económica, con impacto funcional y pronóstico especialmente relevante.

PALABRAS CLAVE

Hiperalgesia inducida por opioides; adultos mayores; cirugía; remifentanilo; analgesia multimodal; anestesia libre de opioides.

ABSTRACT

Opioid-induced hyperalgesia (OIH) is a paradoxical phenomenon in which exposure to these drugs increases pain sensitivity rather than relieving it^1,2. In the surgical setting it is associated with intensive intraoperative exposure to potent opioids, particularly remifentanil, and with chronic use^1,2,7. Older adults are vulnerable because of age-related pharmacokinetic changes, comorbidity, frailty, and a higher risk of adverse events^3-5.

A structured narrative review (2000–2025) was conducted in biomedical databases, focusing on the perioperative setting and older patients. The pathophysiology is multifactorial and includes central sensitization mediated by NMDA receptors, glial neuroinflammation, dysfunction of descending inhibitory pathways, and peripheral pronociceptive cascades^1,2,6. Clinical studies and meta-analyses link high intraoperative remifentanil doses to more postoperative pain, greater opioid consumption, and worse outcomes, with increased opioid-related adverse events, mortality, length of stay, and costs^7,8.

In older adults, prescribing patterns are heterogeneous and associated with higher rates of delirium, cognitive decline, desaturation, and constipation, requiring dose adjustment according to age, frailty, and surgical complexity^3-5. The most consistent preventive strategies include multimodal analgesia, rational use of regional techniques and peripheral catheters, non-opioid regimens, and adjuvants such as dexmedetomidine, esketamine, and low-dose naloxone^3,9-13,15. In established OIH, the cornerstone is opioid reduction or rotation to alternative agents, combined with non-opioid therapies; case series confirm reversibility when structured approaches are implemented^2,5,14.

OIH should be systematically considered in anesthetic assessment, particularly in older adults. A proactive approach based on multimodal prevention, early identification, and interdisciplinary management can mitigate its clinical and economic burden, with significant implications for functional recovery and prognosis.

KEY WORDS

Opioid-induced hyperalgesia; older adults; surgery; remifentanil; multimodal analgesia; opioid-free anaesthesia.

INTRODUCCIÓN

La hiperalgesia inducida por opioides (HIO), u opioid-induced hyperalgesia (OIH), se define como un estado de sensibilización nociceptiva secundario a la exposición a opioides, en el que el paciente presenta un aumento paradójico de la sensibilidad al dolor. Clínicamente, puede manifestarse como dolor más intenso, más difuso o menos controlable de lo esperado pese a la escalada de dosis. La HIO se ha descrito tanto en pacientes con dolor crónico en tratamiento prolongado como en el contexto perioperatorio agudo^1,2.

En cirugía, los opioides intravenosos (remifentanilo, fentanilo, morfina, hidromorfona) constituyen la base de la analgesia durante la anestesia general y el postoperatorio inmediato. Sin embargo, exposiciones intraoperatorias intensivas, especialmente a remifentanilo en infusión continua, se han asociado a mayor dolor posoperatorio y mayor consumo de opioides, lo que sugiere un papel relevante de la HIO. Paralelamente, los eventos adversos relacionados con opioides (depresión respiratoria, delirio, náuseas, íleo, retención urinaria) se asocian con incrementos de mortalidad, estancia hospitalaria y costes sanitarios^2,7,8.

Los adultos mayores (≥65 años) representan una población especialmente vulnerable a la HIO y a las complicaciones derivadas del uso de opioides. Cambios relacionados con la edad en la farmacocinética (disminución del aclaramiento, cambios en el volumen de distribución) y en la farmacodinámica (mayor sensibilidad a la sedación y a la depresión respiratoria) modifican la relación dosis–respuesta^3-5. Estudios observacionales han descrito diferencias relevantes en el consumo de opioides según grupos de edad y tipo de cirugía, así como una mayor frecuencia de eventos adversos en los pacientes más añosos⁴. En entornos críticos, las recomendaciones insisten en la necesidad de ajustar la estrategia analgésica a la edad biológica, la fragilidad y la función orgánica⁵.

Frente a la tradicional estrategia centrada en el opioide, las recomendaciones actuales enfatizan la analgesia multimodal, las técnicas locorregionales y las estrategias ahorradoras de opioides, especialmente en la población anciana^2,3. No obstante, persisten dudas sobre cómo diferenciar HIO de tolerancia o infratratamiento, qué esquemas son más efectivos para prevenirla y cómo manejar la HIO establecida en este grupo.

El objetivo de esta revisión es sintetizar la evidencia disponible sobre HIO en el contexto quirúrgico, integrando la fisiopatología general con las particularidades de los adultos mayores. Se abordan: 1) mecanismos etiopatogénicos; 2) epidemiología e impacto clínico y económico; 3) factores de riesgo generales y específicos de ancianos; 4) estrategias de prevención y tratamiento; y 5) consideraciones prácticas para la población geriátrica.

MATERIAL Y MÉTODO

Se realizó una búsqueda bibliográfica estructurada en PubMed/MEDLINE, Cochrane Library, Embase y Scopus entre enero de 2000 y junio de 2025. Se utilizaron combinaciones de términos en inglés y español: “opioid-induced hyperalgesia”, “hyperalgesia inducida por opioides”, “perioperative”, “surgery”, “older adults”, “elderly”, “geriatric”, junto con filtros para ensayos clínicos, estudios observacionales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.

Se incluyeron estudios en humanos que evaluaran:

• HIO en contexto intraoperatorio o postoperatorio inmediato.
• Intervenciones farmacológicas o no farmacológicas para prevenir o tratar HIO.
• Uso de opioides y desenlaces (dolor, consumo, complicaciones) en adultos mayores sometidos a cirugía o ingresados en UCI.
• Revisiones narrativas o sistemáticas relevantes sobre HIO o analgesia perioperatoria en ancianos.

 

Se excluyeron estudios exclusivamente preclínicos, salvo los esenciales para contextualizar los mecanismos fisiopatológicos. La selección se realizó revisando títulos y resúmenes, seguida de lectura a texto completo de los artículos potencialmente elegibles. Se prestó especial atención a trabajos con subanálisis en población anciana o centrados específicamente en ella.

Dada la heterogeneidad en definiciones de HIO, poblaciones y desenlaces, se optó por una síntesis narrativa cualitativa, organizada en bloques temáticos (fisiopatología, epidemiología, prevención, tratamiento y consideraciones geriátricas), en lugar de un metaanálisis cuantitativo formal.

 

RESULTADOS

1. Fisiopatología general de la HIO:

La HIO es el resultado de cambios neuroplásticos complejos que favorecen la sensibilización de las vías del dolor. A nivel espinal, la exposición a opioides puede aumentar la liberación de glutamato y la activación de receptores NMDA en el asta dorsal, lo que potencia la transmisión nociceptiva y reduce el umbral del dolor^1,2. En modelos animales de dolor postoperatorio, la administración de opioides potentes se ha asociado a una hiperalgesia sostenida mediada, en parte, por óxido nítrico generado por la isoforma inducible del óxido nítrico sintasa⁶.

La activación de células gliales (microglía y astrocitos) desempeñan un papel central: los opioides desencadenan la liberación de citocinas proinflamatorias y otros mediadores que amplifican la respuesta dolorosa. De forma paralela, se altera el equilibrio de las vías moduladoras descendentes, con transición desde un predominio inhibitorio hacia un tono facilitador del dolor en estructuras como la médula rostral ventromedial. La sobreexpresión de dinorfinas espinales y la interacción entre receptores opioides y otros sistemas neuroquímicos contribuyen a este estado pronociceptivo.

En conjunto, estos mecanismos explican por qué la HIO es difícil de distinguir clínicamente de la tolerancia opioide o del mal control analgésico: comparten vías fisiopatológicas, pero en la HIO predomina un estado de hiperexcitabilidad nociceptiva que se manifiesta como dolor paradójico ante la escalada de opioides^1,2.

2. Particularidades fisiopatológicas en adultos mayores:

En los adultos mayores, la HIO se superpone a cambios relacionados con la edad en el sistema nervioso y otros órganos. El envejecimiento se asocia a neuroinflamación de bajo grado, alteraciones microgliales, pérdida neuronal y cambios en la plasticidad sináptica, que potencian los mecanismos de sensibilización central descritos. Además, la mayor carga de dolor crónico, deterioro funcional y comorbilidad multiplica las situaciones en las que se recurre a opioides antes, durante y después de la cirugía.

Los cambios farmacocinéticos propios de la edad (reducción del aclaramiento, menor masa magra, cambios en la distribución de agua y grasa) modifican la concentración y duración del efecto de los opioides, mientras que, en el plano farmacodinámico, el cerebro anciano es más sensible a la sedación y a la depresión respiratoria. En este contexto, exposiciones que serían tolerables en adultos jóvenes pueden precipitar efectos adversos significativos y favorecer la aparición de HIO en ancianos. La instauración de HIO puede pasar desapercibida o atribuirse erróneamente a progresión de la enfermedad o a “dolor de base” mal controlado^3-5.

3. Epidemiología e impacto clínico y económico:

La incidencia real de HIO en cirugía es difícil de establecer por la ausencia de criterios diagnósticos uniformes. No obstante, ensayos clínicos y metaanálisis coinciden en que dosis intraoperatorias altas de remifentanilo se asocian a mayor dolor posoperatorio y mayor consumo de opioides respecto a dosis moderadas. Estos hallazgos apoyan la existencia de un umbral de exposición por encima del cual el beneficio analgésico se ve superado por la sensibilización nociceptiva^2,7.

Más allá de la HIO, las consecuencias globales del uso intensivo de opioides en el periodo perioperatorio son relevantes. En grandes series quirúrgicas, los eventos adversos relacionados con opioides (depresión respiratoria, delirio, complicaciones gastrointestinales, infecciones asociadas a inmovilidad) se han vinculado con aumento de la mortalidad intrahospitalaria, prolongación de la estancia y un incremento importante de los costes sanitarios⁸.

En la población anciana, varias cohortes describen patrones específicos. En un estudio sobre cirugía ortopédica, los pacientes de 65–79 años requirieron dosis mayores de opioides que los ≥80 años durante el primer día postoperatorio, con una mayor incidencia de eventos adversos en los más añosos. En UCI geriátrica, se ha subrayado la necesidad de ajustar de forma estricta esquemas, dosis y duración del tratamiento con opioides para minimizar complicaciones respiratorias y neurológicas, manteniendo un control analgésico adecuado. En conjunto, la evidencia sugiere que los adultos mayores están más expuestos a un doble riesgo: mayor probabilidad de recibir opioides y mayor susceptibilidad a desarrollar HIO y eventos adversos derivados de su escalada^3-5.

4. Estrategias de prevención:

4.1. Analgesia multimodal y reducción de opioides:

Las guías y revisiones sobre analgesia perioperatoria en ancianos recomiendan de forma consistente un enfoque multimodal y ahorrador de opioides^2,3. Esta estrategia combina fármacos con mecanismos de acción complementarios (paracetamol, antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores COX-2, gabapentinoides, ketamina/esketamina en dosis bajas, dexmedetomidina) y técnicas locorregionales, con el objetivo de reducir la dosis total de opioides y, con ello, el riesgo de HIO y otras complicaciones^2,3,10.

En el postoperatorio, se han explorado regímenes prácticamente libres de opioides. El NOpioid Project demostró la factibilidad de un esquema basado en paracetamol e ibuprofeno como pilar analgésico tras cirugía laparoscópica seleccionada, con alta satisfacción de los pacientes¹⁵. Estos resultados apoyan la idea de que, en determinados contextos, la analgesia adecuada no exige necesariamente un uso intensivo de opioides.

4.2. Técnicas locorregionales y catéteres periféricos:

Las técnicas de anestesia regional (bloqueos neuroaxiales y periféricos) reducen de forma significativa el flujo de aferencias nociceptivas y la necesidad de opioides sistémicos, por lo que se consideran un pilar clave en la prevención de HIO^2,3. En el ámbito ortopédico, un estudio en artroplastia total de rodilla de revisión mostró que la colocación de un catéter de nervio periférico redujo el consumo de opioides en un 44,15% y mejoró el control del dolor⁹.

Más allá del beneficio analgésico inmediato, se ha propuesto que las técnicas regionales podrían proteger frente a la cronificación del dolor y la hiperalgesia, al limitar la sensibilización central y la exposición acumulada a opioides^2,3. En adultos mayores, donde la reserva fisiológica es limitada, estas técnicas pueden aportar beneficios singulares, siempre que se individualice el abordaje según comorbilidad y riesgo hemodinámico^3,5.

4.3. Educación preoperatoria y expectativas:

La educación preoperatoria estructurada se ha relacionado con un menor consumo de opioides al mejorar las expectativas del paciente y su comprensión de las estrategias analgésicas disponibles. En adultos mayores, una comunicación clara y adaptada a su situación cognitiva facilita aceptar cierto nivel de dolor tolerable a cambio de menor exposición a opioides y favorece la adherencia a estrategias multimodales³.

5. Intervenciones farmacológicas específicas frente a HIO:

Un metaanálisis en red reciente ha comparado diferentes intervenciones farmacológicas para prevenir la HIO en adultos bajo anestesia basada en opioides¹⁰. Entre las opciones con beneficio más sólido destacan:

• Dexmedetomidina: agonista alfa-2 con propiedades sedantes y analgésicas. Un ensayo en pacientes sometidos a tiroidectomía demostró que un bolo intraoperatorio redujo la hiperalgesia inducida por remifentanilo y el consumo de opioides en el postoperatorio¹¹.
• Esketamina (en combinación con dexmedetomidina): antagonista NMDA en dosis subanestésicas. En ancianos sometidos a cirugía torácica, la combinación esketamina–dexmedetomidina redujo tanto el delirio postoperatorio como la hiperalgesia¹².
• Naloxona en dosis bajas: la administración intraoperatoria de naloxona a dosis muy bajas asociada a remifentanilo redujo la frecuencia y severidad de la hiperalgesia aguda inducida por este fármaco en pacientes sometidos a laparotomía¹³.

 

Estas intervenciones se integran en un marco de analgesia multimodal orientado a limitar la exposición acumulada a opioides y modular las vías pronociceptivas implicadas en la HIO^2,10-13. Su empleo en adultos mayores exige una valoración individualizada de efectos hemodinámicos, riesgo de bradicardia, delirium y función orgánica^3-5,12.

6. Tratamiento de la HIO establecida:

Cuando la HIO ya se ha instaurado, la manifestación típica es un dolor difuso, desproporcionado y poco responsivo a la escalada de la misma pauta de opioides, a menudo acompañado de alodinia e incluso mioclonías^2,14. Antes de atribuir el cuadro a HIO, es obligatorio descartar complicaciones quirúrgicas (hematoma, isquemia, infección) y otras causas de dolor.

La piedra angular del tratamiento es la reducción gradual de la dosis de opioides, evitando la escalada empírica, junto con la rotación a fármacos con perfil diferente y la intensificación de terapias no opioides^2,5. Un caso clínico en un paciente de 76 años describió la resolución completa de mioclonías e hiperalgesia tras la suspensión progresiva de morfina oral, con apoyo en estrategias analgésicas alternativas¹⁴. Este tipo de experiencias, aunque basadas en series pequeñas, subraya la reversibilidad potencial de la HIO cuando se aborda de forma sistemática.

En adultos mayores, el descenso de opioides debe realizarse con especial cautela, monitorizando estrechamente signos de síndrome de abstinencia, descompensación funcional o deterioro cognitivo^3,5. La dexmedetomidina, además de su papel preventivo, se ha utilizado como coadyuvante terapéutico para facilitar este proceso, aportando sedación y analgesia con menor impacto sobre la ventilación^11,12.

El soporte con analgésicos no opioides (paracetamol, AINEs, esketamina en dosis bajas) y, cuando es posible, técnicas regionales tardías o rescate locorregional, es fundamental para evitar un deterioro brusco del control del dolor durante el descenso de opioides^2,3,10-12.

7. Consideraciones específicas para adultos mayores:

En adultos mayores, el riesgo de HIO y el impacto de un manejo analgésico inadecuado están condicionados por varios elementos:

Fragilidad y reserva fisiológica limitada: la fragilidad se asocia a mayor vulnerabilidad frente al dolor, a la sedación y a la inestabilidad hemodinámica, de modo que pequeñas variaciones en la dosis de opioides pueden traducirse en descompensaciones significativas^3-5.

Riesgo incrementado de delirium y deterioro cognitivo: la combinación de dolor mal controlado, HIO, sedación excesiva y factores propios de la edad aumenta el riesgo de delirium postoperatorio, especialmente en cirugías mayores y en pacientes con comorbilidad neurológica^3-5,12.

Eventos respiratorios y gastrointestinales: la desaturación, la depresión respiratoria, el estreñimiento y el íleo son más frecuentes y clínicamente relevantes en ancianos, contribuyendo a inmovilidad, infecciones y prolongación de la estancia^4,5,8.

Heterogeneidad en el consumo de opioides: las cohortes de cirugía ortopédica muestran patrones que van desde la infraprescripción (con dolor mal controlado) hasta la sobreprescripción, con riesgo claro de iatrogenia⁴.

Los expertos en medicina geriátrica en UCI recomiendan individualizar el uso de opioides según edad biológica, fragilidad, función orgánica y contexto clínico, combinando siempre que sea posible analgesia multimodal y técnicas regionales^3-5. En este marco, la HIO debe formar parte sistemática del diagnóstico diferencial ante dolor “inexplicado” o alodinia difusa en ancianos expuestos a opioides.

DISCUSIÓN

La HIO en el contexto quirúrgico ha pasado de ser un concepto principalmente experimental a un fenómeno clínicamente relevante con impacto directo en la calidad del control del dolor y en los desenlaces postoperatorios^1,2. La evidencia disponible confirma que las exposiciones intensivas a opioides, en particular a remifentanilo, se asocian de forma consistente con mayor dolor posoperatorio y mayor consumo de opioides, configurando un círculo vicioso que favorece la HIO^2,7.

En adultos mayores, este problema se amplifica por la fragilidad, la multimorbilidad y la mayor sensibilidad a los efectos adversos, de modo que el margen terapéutico entre analgesia adecuada e iatrogenia es especialmente estrecho. La coexistencia de dolor crónico, cambios neuroinflamatorios relacionados con la edad y alteraciones cognitivas añade complejidad al diagnóstico y tratamiento de la HIO en este grupo^3-5.

La literatura apoya de forma sólida la transición hacia un paradigma analgésico centrado en la analgesia multimodal y la reducción sistemática de opioides, más que en su escalada^2,3,10. El uso de coadyuvantes como dexmedetomidina, esketamina y naloxona en dosis bajas, junto con técnicas regionales y catéteres periféricos, permite reducir de forma significativa las dosis de opioides preservando o incluso mejorando el control del dolor^9-13,15. En ancianos, estos enfoques deben equilibrarse con el riesgo de hipotensión, bradicardia o delirium, lo que exige una valoración individualizada y un seguimiento estrecho^3-5,12.

Entre las principales limitaciones de la evidencia destacan la heterogeneidad de las definiciones de HIO, la ausencia de biomarcadores diagnósticos específicos, la escasez de ensayos centrados exclusivamente en población anciana y la dificultad para separar HIO de tolerancia, dolor mal controlado o progresión de la enfermedad^1-3,10. Son prioritarias futuras investigaciones que:

• Definan criterios diagnósticos operativos de HIO aplicables a la práctica clínica.
• Identifiquen subgrupos de pacientes mayores de alto riesgo (según fragilidad, características quirúrgicas o exposición previa a opioides)^3-5.
• Comparen estrategias analgésicas multimodales y libres de opioides específicamente en población geriátrica^3,10-12,15.
• Evalúen programas estructurados de desprescripción de opioides en la prevención y reversibilidad de la HIO^2,5,14.

 

CONCLUSIONES

1. La HIO es un fenómeno real y clínicamente relevante en cirugía: la exposición a opioides puede aumentar de forma paradójica la sensibilidad al dolor, especialmente tras dosis intraoperatorias elevadas de remifentanilo o en pacientes con uso crónico^1,2,7.
2. Los adultos mayores son particularmente vulnerables: los cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos, la fragilidad y la comorbilidad incrementan el riesgo tanto de HIO como de eventos adversos relacionados con opioides, estrechando el margen terapéutico^3–5.
3. La prevención primaria es obligada: la estrategia de elección es la analgesia multimodal con reducción sistemática de opioides, priorizando técnicas regionales, catéteres periféricos, regímenes no opioides y coadyuvantes como dexmedetomidina, esketamina y naloxona en dosis bajas, con ajustes específicos al paciente anciano^{2,3,9–13,15}.
4. La identificación temprana es crucial: debe sospecharse HIO cuando la respuesta analgésica empeora pese a la escalada de opioides y no hay progresión de la enfermedad ni complicaciones quirúrgicas, especialmente si el dolor es difuso o se acompaña de alodinia^1,2.
5. El tratamiento de la HIO establecida exige una estrategia estructurada: la reducción gradual de opioides, la rotación a alternativas con perfil diferente y la intensificación de terapias no opioides constituyen el manejo de elección; los casos clínicos muestran que la reversión del cuadro es posible cuando este proceso se realiza de forma vigilada^2,5,14.
6. Es imprescindible un enfoque interdisciplinar en ancianos: la optimización del manejo del dolor en adultos mayores requiere la colaboración de anestesiólogos, geriatras, intensivistas, cirujanos, farmacéuticos y enfermería, integrando la HIO como elemento clave en la planificación analgésica y de recuperación^3–5.

 

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