Síndrome de VEXAS. Revisión sistemática de una entidad autoinflamatoria emergente

AUTORES

1. Alicia Viñas Barros. Médico Interno Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, España.
2. Carlos Moreno Gálvez. Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
3. Ignacio Ladrero Paños. Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
4. Laura Morales Blasco. Médico Interno Residente. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
5. Mario Martínez Fleta. Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
6. Alejandra Ruiz Colodrero. Médico Interno Residente. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.

RESUMEN

El síndrome de VEXAS (acrónimo de Vacuolas, Enzima E1, ligado al X, Autoinflamatorio, Somático) es una enfermedad hematoinflamatoria, de inicio en la edad adulta, descrita por primera vez en 2020. Se caracteriza por mutaciones somáticas adquiridas en el gen UBA1. Clínicamente se manifiesta con síntomas inflamatorios sistémicos y citopenias, siendo frecuente su asociación con neoplasias hematológicas o síndromes autoinmunes como la policondritis recidivante. Esta revisión sistemática aborda las principales características clínicas, diagnósticas y terapéuticas del síndrome de VEXAS a partir de la literatura científica publicada hasta julio de 2025.

PALABRAS CLAVE

Síndrome de VEXAS, proteína UBA1, enfermedad autoinflamatoria, anemia macrocítica, trasplante de progenitores hematopoyéticos.

ABSTRACT

VEXAS syndrome (an acronym for Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic) is an adult-onset hematoinflammatory disease first described in 2020. It is characterized by acquired somatic mutations in the UBA1 gene. Clinically, it presents with systemic inflammatory symptoms and cytopenias, and is frequently associated with hematologic neoplasms or autoimmune syndromes such as relapsing polychondritis. This systematic review addresses the main clinical, diagnostic, and therapeutic features of VEXAS syndrome based on the scientific literature published up to July 2025.

KEY WORDS

VEXAS syndrome, UBA1 protein, autoinflammatory disease, macrocytic anemia, hematopoietic stem cell transplantation

INTRODUCCIÓN

El síndrome de VEXAS es una enfermedad autoinflamatoria descrita por primera vez en 2020 por Beck et al. tras la identificación de mutaciones en el gen UBA1 en 25 pacientes con enfermedad inflamatoria y citopenias¹. Este gen UBA1 está ligado al cromosoma X y las mutaciones identificadas son monogénicas, somáticas y restringidas a las células de la línea mieloide y eritroide.

Afecta principalmente a varones adultos con una edad promedio al inicio de la sintomatología de 64 años, aunque puede variar entre los 40 y los 85 años. Se han descrito casos excepcionales en mujeres, la mayoría de ellas presentaba monosomía del cromosoma X congénita o adquirida. Su incidencia y prevalencia exactas están aún en investigación, pero es probable que se trate de una enfermedad subdiagnosticada.

MATERIAL Y MÉTODO

El presente trabajo tiene como objetivo realizar una revisión sistemática de la literatura científica sobre el síndrome de VEXAS, describiendo sus principales manifestaciones clínicas, criterios diagnósticos actuales y las estrategias terapéuticas disponibles hasta la fecha.

Se realizó una revisión sistemática de la literatura en las bases de datos PubMed, Scopus y Google Scholar, incluyendo artículos en inglés y español publicados entre noviembre de 2020 y julio de 2025. Se utilizaron términos controlados del MeSH/DeCS: “VEXAS syndrome”, “UBA1”, “autoinflammatory diseases”, “myelodysplastic syndrome”, “hematopoietic stem cell transplantation”. Se seleccionaron estudios observacionales, revisiones, series de casos y artículos originales que describieran características clínicas, diagnósticas o terapéuticas del síndrome.

RESULTADOS

Genética y fisiopatología:

El síndrome de VEXAS es una enfermedad autoinflamatoria debida a una mutación adquirida en los progenitores hematopoyéticos de la médula ósea, en el codón p.Met41 del gen que codifica la enzima E1 ubiquitina ligasa (UBA1), localizado en el brazo corto del cromosoma X (Xp11.23)¹.

La UBA1 codifica una enzima E1 crucial para la ubiquitiniación, un proceso que regula la degradación proteica y diversas funciones celulares¹. Las mutaciones somáticas alteran dicha actividad, favoreciendo la acumulación de proteínas anómalas y la activación excesiva del sistema inmunitario innato, generando un ambiente proinflamatorio mediado por células hiperactivas y disfuncionales, junto con un aumento de citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-6 e INF-γ.

Existen 3 mutaciones en UBA1 reconocidas como patogénicas para el síndrome de VEXAS (p.Met41Thr, p.Met41Leu y p.Met41Val), siendo la última la asociada a mayor gravedad clínica y mortalidad².

Manifestaciones clínicas^1,3-4:

El espectro clínico es heterogéneo y multisistémico. Se destacan:

• Síntomas constitucionales: fiebre persistente, fatiga y pérdida de peso.

• Manifestaciones cutáneas: dermatosis neutrofílica -tipo síndrome de Sweet-, vasculitis cutánea, lesiones urticariformes, livedo reticularis y eritema nodoso.

• Compromiso cartilaginoso: condritis auricular y nasal, a menudo similar a la policondritis recidivante.

• Afectación pulmonar: infiltrados pulmonares, alveolitis neutrofílica y, en algunos casos, derrame pleural.

• Compromiso articular: artritis inflamatoria, presente en casi la mitad de los casos.

• Otras manifestaciones inflamatorias: vasculitis sistémica, linfadenopatía, afectación ocular (epiescleritis, uveítis) y, en casos menos frecuentes, compromiso cardíaco, renal o del sistema nervioso central.

• Complicaciones trombóticas: trombosis venosa de repetición.

• Alteraciones hematológicas: anemia macrocítica -casi en el 100% de los pacientes-, trombocitopenia, monocitopenia, displasia medular y vacuolización citoplasmática de precursores mieloides y eritroides en médula ósea; hasta un tercio desarrolla síndrome mielodisplásico.

Diagnóstico:

El síndrome de VEXAS se debe sospechar en adultos, predominantemente varones de más de 50 años, que presentan un cuadro inflamatorio sistémico refractario a inmunosupresores convencionales y con requerimiento de altas dosis de glucocorticoides, que asocie alteraciones hematológicas como anemia macrocítica o trombocitopenia.

El diagnóstico definitivo requiere la confirmación molecular de la mutación somática en UBA1 mediante secuenciación genética en sangre periférica o médula ósea. La presencia de vacuolas citoplasmáticas en precursores mieloides y eritroides en el aspirado medular es un hallazgo característico, pero no exclusivo, y debe interpretarse en el contexto clínico^5-7.

En resumen, el diagnóstico de síndrome de VEXAS requiere la combinación de hallazgos clínicos y hematológicos sugestivos, junto con la demostración de una mutación somática en UBA1 en células hematopoyéticas.

Tratamiento:

Actualmente no existen guías clínicas estandarizadas ni tratamiento curativo para el síndrome de VEXAS. Las decisiones terapéuticas se basan en series de casos, revisiones sistemáticas y experiencia clínica acumulada.

El abordaje terapéutico se basa en dos estrategias principales: el control de la inflamación y el manejo de la afectación hematológica. La literatura reciente respalda las siguientes opciones:

1. Corticoesteroides sistémicos: Son el pilar inicial para el control de los síntomas inflamatorios, aunque la mayoría de los pacientes desarrolla dependencia y efectos adversos a largo plazo⁵.

2. Azacitidina: Es el agente con mayor evidencia de eficacia, especialmente en pacientes con síndrome mielodisplásico concomitante. Estudios multicéntricos y metaanálisis recientes muestran tasas de respuesta inflamatoria y hematológica significativas, con reducción de la carga clonal de UBA1 y mejoría de citopenias. La azacitidina puede inducir remisiones prolongadas, aunque las recaídas son frecuentes tras la suspensión⁹.

3. Inhibidores de JAK (ruxolitinib, baricitinib, upadacitinib y tofacitinib): Han mostrado eficacia parcial en el control de la inflamación, especialmente ruxolitinib, con tasas de remisión completa en hasta un 38% de los pacientes tratados. Presentan menor impacto en la clona hematopoyética y riesgo de eventos trombóticos⁸.

4. Inhibidores de IL-6 (tocilizumab): Pueden reducir la inflamación y permitir disminuir la dosis de corticoides, pero la mayoría de los pacientes desarrolla progresión de la insuficiencia medular⁸.

5. Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos: Es la única opción potencialmente curativa, reservada para pacientes seleccionados por su alta morbimortalidad⁶. En series recientes, el TPH-A logró remisión completa en el 86% de los pacientes, aunque con riesgo asociado de infecciones y desarrollo de enfermedad de injerto contra huésped⁸.

Otras opciones, como los fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (FAMEs) sintéticos convencionales u otros FAMEs biológicos como los anti-TNF o inhibidores de la interleucina-1, han demostrado escasa eficacia con resultados contradictorios.

De forma que el manejo debe ser individualizado, considerando comorbilidades, edad y riesgo-beneficio. El soporte transfusional, tromboprofilaxis y profilaxis antimicrobiana son fundamentales en la atención integral de estos pacientes⁸.

CONCLUSIONES

El síndrome de VEXAS representa un paradigma emergente en las enfermedades autoinflamatorias. Su diagnóstico debe sospecharse ante cuadros inflamatorios refractarios, asociados a citopenias y hallazgos sugestivos en médula ósea como la presencia de vacuolas citoplasmáticas en precursores mieloides y eritroides. El estudio genético para identificar mutaciones en UBA1 es fundamental para obtener el diagnóstico definitivo. El tratamiento se basa en corticoides y, en casos refractarios, inhibidores de la IL-6 o fármacos hipometilantes, como Azacitidina, en pacientes que asocien síndromes mielodisplásicos. El trasplante de progenitores hematopoyéticos ha mostrado resultados prometedores, pero aún se encuentra limitado a centros especializados.

Dada su reciente identificación, se requieren estudios prospectivos, algoritmos diagnósticos validados y guías terapéuticas consensuadas que dirijan el manejo clínico de esta enfermedad compleja y potencialmente grave.

BIBLIOGRAFÍA

1. Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Somatic mutations in UBA1 and severe adult-onset autoinflammatory disease. N Engl J Med. 2020;383(27):2628–38. doi:10.1056/NEJMoa2026834.
2. Mayo-Juanatey A, Fernández-Llavador MJ, Fernández-Garcés MM, Valls-Pascual E, Alegre-Sancho JJ. Síndrome de VEXAS: a propósito de una serie de 2 casos. Reumatol Clin. 2024;20:341–4. doi:10.1016/j.reuma.2024.05.003.
3. Koster MJ, Kourelis T, Reichard KK, et al. Clinical heterogeneity of the VEXAS syndrome: a case series. Mayo Clin Proc. 2021;96(10):2653–9. doi:10.1016/j.mayocp.2021.06.006.
4. Al-Hakim A, Goldberg S, Gaillard S, et al. Clinical features in VEXAS syndrome: a systematic review. Rheumatology (Oxford). 2025;keaf293. doi:10.1093/rheumatology/keaf293.
5. Singh A, Chaudhary R. VEXAS syndrome: a newly identified X-linked hematoinflammatory disorder – a comprehensive overview of its genetic, molecular, inflammatory, and clinical landscape. J Autoimmun. 2025;154:103425. doi:10.1016/j.jaut.2025.103425.
6. Koster MJ, Lasho TL, Olteanu H, et al. VEXAS syndrome: clinical, hematologic features and a practical approach to diagnosis and management. Am J Hematol. 2024;99(2):284–99. doi:10.1002/ajh.27156.
7. Hagiya A, Siddiqi IN, Wang E, Lu CM. How I diagnose and manage VEXAS syndrome. Am J Clin Pathol. 2024;162(1):28–40. doi:10.1093/ajcp/aqae017.
8. Boyadzhieva Z, Ruffer N, Kötter I, Krusche M. How to treat VEXAS syndrome: a systematic review on effectiveness and safety of current treatment strategies. Rheumatology (Oxford). 2023;62(11):3518–25. doi:10.1093/rheumatology/kead240.
9. Jachiet V, Kosmider O, Beydon M, et al. Efficacy and safety of azacitidine for VEXAS syndrome: a large-scale retrospective study from the FRENVEX group. Blood. 2025;blood.2024028133. doi:10.1182/blood.2024028133.