Hiperferritinemia severa. Hemocromatosis hereditaria HFE Y no-HFE

AUTORES

1. Claudia Abadía Molina. FEA Bioquímica clínica. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital de Barbastro. Huesca. España.
2. Carlos Hugo Mora Cevallos. MIR Urología. Hospital Universitario Lozano Blesa. España.
3. Laura Franco Fobe. FEA Microbiología y Parasitología. Sección de Microbiología. Hospital de Barbastro. Huesca. España.
4. Alfonso José Pascual Del Riquelme Babé. FEA Microbiología y Parasitología. Sección de Microbiología. Hospital de Barbastro. Huesca. España.
5. Valeria González Sacoto. FEA Endocrinología. Hospital de Barbastro. Huesca. España.

RESUMEN

Se presenta el caso de un varón de 56 años con una forma severa de hemocromatosis hereditaria, caracterizada por hiperferritinemia extrema y mutaciones tanto en el gen HFE como en genes no HFE, lo que contribuye a la gravedad clínica. El paciente presentaba niveles muy altos de ferritina y hierro sérico, y lesiones hepáticas compatibles con la enfermedad en fase de transición a cirrosis. El diagnóstico genético reveló una mutación homocigota C282Y en el gen HFE, se identificaron, además, variantes en los genes SLC40A1 y BMP6 cuya función y significado clínico son desconocidos. Sin embargo, su presencia junto con la mutación homocigota C282Y podría explicar la expresión clínica severa del caso, destacando la relevancia del estudio de variantes genéticas no clásicas en hemocromatosis.

PALABRAS CLAVE

Hemocromatosis, hiperferritinemia, proteína HFE, mutación puntual.

ABSTRACT

We present the case of a 56-year-old male with a severe form of hereditary hemochromatosis, characterized by extreme hyperferritinemia and mutations in both the HFE and non-HFE genes, which contribute to the clinical severity. The patient presented very high serum ferritin and iron levels, and liver lesions compatible with the disease in the transition phase to cirrhosis. Genetic diagnosis revealed a homozygous C282Y mutation in the HFE gene, and variants were also identified in the SLC40A1 and BMP6 genes, whose function and clinical significance are yet unknown. However, their presence together with the homozygous C282Y mutation could explain the severe clinical expression of the case, highlighting the relevance of studying non-classical genetic variants in hemochromatosis.

KEY WORDS

Hemochromatosis, hyperferritinemia, HFE protein, point mutation.

INTRODUCCIÓN

La hemocromatosis (HC) es un trastorno hereditario del metabolismo del hierro, en el que la mala regulación de la absorción intestinal del hierro provoca el depósito excesivo de este mineral en las células del parénquima hepático, principalmente, pero también en otros órganos, produciendo daño tisular y, en último lugar, disfunción de los órganos dañados¹.

Entre el 85 % y el 90 % de los casos de HC se deben a mutaciones en el gen HFE (HH tipo 1). La mutación más común en el gen HFE es C282Y en homocigosis. Debido a la penetrancia incompleta de esta mutación y a la expresión fenotípica variable, las formas graves de la enfermedad (fibrosis hepática y cirrosis) son relativamente raras (alrededor del 18,5 % y el 6 %, respectivamente). Existen genes modificadores aún no identificados responsables de la expresión de la enfermedad en estos casos graves². El 10 %-15 % restante de los casos de HC se debe a mutaciones en otros genes no HFE (HFE2, HJV, HAMP, TRF2, SLC40A1 y BMP6). Para confirmar un caso, es necesario realizar un estudio genético de las mutaciones C282Y y H63D en el gen HFE. La presencia de la mutación C282Y en homocigosis es compatible con el diagnóstico de HH tipo 1. El estudio de genes no HFE se reserva para aquellos casos con resultados negativos previos o en los que la gravedad de los síntomas lo justifique³.

Presentamos el caso de un varón de 56 años en seguimiento por una forma grave de hemocromatosis hereditaria, con la presencia de la mutación C282Y en homocigosis, así como otras mutaciones en genes no HFE.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Varón de 56 años en seguimiento por HC. En 2015, a los 49 años, presentó hiperferritinemia grave (hierro sérico 242 µg/dl, ferritina 6672,8 ng/mL) (Tabla 1), por lo que fue derivado a consulta de genética. Se realizó un estudio genético de las mutaciones H63D/C282Y en el gen HFE con resultado homocigoto para C282Y (NP_000401.1). Se solicitó una resonancia magnética hepática para evaluar la sobrecarga de hierro, encontrando más de 350 (+/-) µmol/g de hierro en el tejido hepático (rango normal: <36 µmol/g) (Figura 1). En la biopsia hepática, se encontraron lesiones histológicas con alteración del patrón hepático arquitectural consistente con hemocromatosis en fase de transición a cirrosis. La cantidad de hierro en el tejido hepático se midió mediante espectroscopia de absorción atómica y el resultado fue 5231,7 µg/g de tejido seco (rango de adultos sanos: <1000 µg/g de tejido seco; rango de enfermedad hepática crónica: 1000-3000 µg/g de tejido seco; rango de HC: 4000-8000 µg/g de tejido seco).

En 2015, inició tratamiento con flebotomías quincenales durante dos meses (Tabla 2). Tras dos años y 27 flebotomías, no se observó una disminución marcada de los parámetros del metabolismo del hierro, por lo que inició tratamiento con eritroaféresis, con respuesta tras 3 años y 19 sesiones (Tabla 2).

En 2017, debido a la gravedad de los síntomas, se solicitó un estudio genético de genes no HFE. El estudio se realizó en LABGENETICS, Madrid, España. Se encontraron las siguientes variantes:

• en el gen BMP6, la variante NM_001718.6: c.1281+24T>C (rs267172). La mutación se sitúa en el intrón 5 y no afecta al splicing de la proteína. Su efecto sobre la proteína final es todavía desconocido. De momento no se ha reportado una relevancia clínica en clinvar.
• en el gen SLC40A1, la variante NM_014585.6: c.176-24G>C (rs1439816). La mutación se sitúa en el intrón 1 y no afecta al splicing de la proteína. Su efecto sobre la proteína final es todavía desconocido. De momento no se ha reportado una relevancia clínica en clinvar.
• en el gen SLC40A1, la variante NM_014585.6: c.-8C>G (rs11568351). La mutación se sitúa en el exón 1 en una región no codificante 5′. Su efecto sobre la proteína final es todavía desconocido. De momento no se ha reportado una relevancia clínica en clinvar.

Actualmente, el paciente está controlado (hierro sérico 125 µg/dL, TSI 36,63%, ferritina 46,8 ng/mL) (tabla 2) y continúa en tratamiento con flebotomías cada 6 meses.

DISCUSIÓN

En condiciones normales, el hierro inorgánico es absorbido por el borde en cepillo de las células intestinales a través del transportador de metales divalentes (DMT1). El Fe3+ es reducido a Fe2+ por el citocromo B duodenal y es transportado a través del borde basolateral mediante la ferroportina (gen SLC40A1) hacia la sangre, donde se une a la transferrina. Aquí se distribuye a los diferentes tejidos y órganos donde se almacena. La absorción de hierro está mediada por la proteína hepcidina, que se sintetiza en el hígado cuando aumentan los niveles de hierro. La proteína HFE (gen HFE) se expresa en la superficie celular y forma un complejo con la β2-microglobulina y el receptor 1 de transferrina (TFR1). Es responsable de la internalización del hierro circulante que actúa como un sensor para la síntesis de hepcidina (gen HAMP). El complejo TFR1-HFE también interactúa con la hemojuvelina (gen HJV) para señalizar y activar la transcripción de la hepcidina. Por su parte, la proteína morfogenética ósea 6 (gen BMPE) también es un sensor molecular para la síntesis de hepcidina en respuesta al hierro hepático. La hepcidina secretada por los hepatocitos interactúa con la ferroportina, un exportador de hierro, provocando su internalización y degradación^4,5.

La interacción TFR1-HFE queda completamente anulada por la mutación C282Y. Por lo tanto, la proteína HFE mutante queda atrapada dentro de la célula, lo que reduce la captación de hierro mediada por TFR1 en la célula de la cripta intestinal. La captación anormal de hierro mediada por TFR1 provoca un aumento de DMT1 en el borde en cepillo de las células intestinales, lo que provoca una absorción intestinal excesiva e inadecuada de hierro. Por otro lado, las mutaciones en los genes HAMP, HJV, BMP6 y TFR2 provocarán una disminución de la síntesis de hepcidina, aumentando el transporte basolateral de hierro a través de la ferroportina. Las mutaciones en el gen SLC40A también pueden provocar la síntesis de una proteína ferroportina anormal que no responde a la hepcidina^6-8.

La principal causa de hemocromatosis en nuestro paciente es el defecto en la proteína HFE (mutación C282Y). Sin embargo, también presentó otras tres variantes: NM_001718.6: c.1281+24T>C (gen BMP6), NM_014585.6: c.176-24G>C (gen SLC40A1) y NM_014585.6: c.-8C>G (gen SLC40A1) cuyo significdo clínico está todavía por determinar y que podrían actuar sinérgicamente con la mutación C282Y provocando la severidad clínica presentada por el paciente^9-12.

CONCLUSIONES

El estudio poblacional y epidemiológico de estas variantes no HFE mediante pruebas genéticas de segundo nivel (NGS y MLPA) es importante para definir mejor los modificadores genéticos que contribuyen a la expresión clínica grave en algunos individuos.

La presencia simultánea de varios polimorfismos en diferentes genes no HFE asociados con la HC, junto con la mutación homocigótica C282Y, podría respaldar la causalidad del contexto clínico grave que presenta nuestro paciente.

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ANEXOS

Tabla 1. Resultados metabolismo del hierro previo tratamiento.

Image 1. Resonancia magnética núclear del hígado.

Tabla 2. Registro de flebotomías/eritroaféresis y control de análisis de sangre.