Hipoglucemias recurrentes como manifestación inicial de glucogenosis tipo III en un adulto con enfermedad hepática

AUTORES

1. Valeria González Sacoto. FEA Endocrinología y Nutrición. Hospital de Barbastro. Huesca. España.
2. Claudia Abadía Molina. FEA Bioquímica clínica. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital de Barbastro. Huesca. España.
3. Carlos Hugo Mora Cevallos. MIR Urología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. España.
4. Laura Franco Fobe. FEA Microbiología y Parasitología. Sección de Microbiología. Hospital de Barbastro. Huesca. España.
5. Alfonso José Pascual Del Riquelme Babé. FEA Microbiología y Parasitología. Sección de Microbiología. Hospital de Barbastro. Huesca. España.

RESUMEN

La glucogenosis tipo III (GSD III), también conocida como enfermedad de Cori-Forbes, es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente causado por una deficiencia de la enzima desramificante del glucógeno (amylo-1,6-glucosidasa), codificada por el gen AGL. Esta alteración provoca la acumulación de glucógeno anormal en hígado, músculo y, ocasionalmente, corazón. Se reconocen dos fenotipos principales: GSD IIIa (afecta hígado y músculo) y GSD IIIb (afecta solo hígado). Aunque el diagnóstico suele establecerse en la infancia por hepatomegalia, hipoglucemias y retraso del crecimiento, en adultos puede permanecer subclínica o presentarse con insuficiencia hepática, miopatía progresiva o hipoglucemias inexplicadas.

Presentamos el caso de un varón de 59 años con antecedentes de gota tofácea crónica, que ingresa por fiebre, artritis poliarticular e insuficiencia renal aguda. Durante su evolución presenta hipoglucemias recurrentes no atribuibles a tratamiento farmacológico, junto con anasarca e hipoalbuminemia. La ecografía abdominal mostró hepatomegalia con morfología sugerente de cirrosis e hiperesplenismo. La ausencia de causas hepáticas adquiridas, junto con los datos clínicos y analíticos, motivaron la realización de estudios metabólicos que confirmaron el diagnóstico de glucogenosis tipo III.

Este caso subraya la importancia de considerar trastornos metabólicos hereditarios en adultos, especialmente en presencia de hipoglucemias inexplicadas y enfermedad hepática sin etiología clara. El diagnóstico precoz es esencial para establecer intervenciones dietéticas individualizadas (como dieta alta en proteínas y almidón de maíz crudo) y realizar seguimiento cardiaco y muscular. La progresión a cirrosis o miocardiopatía puede ocurrir, especialmente en formas no tratadas o mal controladas.

La literatura reciente sugiere que el abordaje multidisciplinar y el seguimiento longitudinal son claves en el manejo del adulto con GSD III, y que los avances en terapia génica podrían ofrecer nuevas perspectivas terapéuticas en el futuro.

PALABRAS CLAVE

Glucogenosis tipo III, hipoglucemia, hepatomegalia, cirrosis hepática, errores congénitos del metabolismo, dietoterapia, miopatías.

ABSTRACT

Glycogen storage disease type III (GSD III), also known as Cori-Forbes disease, is a rare autosomal recessive disorder caused by a deficiency of the glycogen debranching enzyme (amylo-1,6-glucosidase), encoded by the AGL gene. This enzymatic defect leads to the accumulation of abnormal glycogen in the liver, muscle, and occasionally the heart. Two main phenotypes are recognized: GSD IIIa (affecting liver and muscle) and GSD IIIb (affecting the liver only). Although diagnosis is typically made during childhood due to hepatomegaly, hypoglycemia, and growth delay, in adults it may remain subclinical or present with liver failure, progressive myopathy, or unexplained hypoglycemia.

We present the case of a 59-year-old male with a history of chronic tophaceous gout, admitted due to fever, polyarticular arthritis, and acute renal failure. During his hospitalization, he developed recurrent hypoglycemic episodes not attributable to pharmacological treatment, along with anasarca and hypoalbuminemia. Abdominal ultrasound revealed hepatomegaly with features suggestive of cirrhosis and hypersplenism. The absence of acquired liver disease, combined with clinical and laboratory findings, prompted metabolic testing that confirmed the diagnosis of glycogen storage disease type III.

This case highlights the importance of considering inherited metabolic disorders in adults, particularly in the context of unexplained hypoglycemia and liver disease of unclear etiology. Early diagnosis is essential to establish individualized dietary interventions (such as a high-protein diet and uncooked cornstarch supplementation) and to ensure appropriate cardiac and muscular follow-up. Progression to cirrhosis or cardiomyopathy can occur, especially in untreated or poorly controlled cases.

Recent literature suggests that a multidisciplinary approach and long-term follow-up are crucial in the management of adults with GSD III, and that advances in gene therapy may offer new therapeutic perspectives in the near future.

KEY WORDS

Glycogen storage disease type III, hypoglycemia, hepatomegaly, liver cirrhosis, inborn errors of metabolism, diet therapy, myopathies.

INTRODUCCIÓN

Las glucogenosis (enfermedades por almacenamiento de glucógeno o GSD, por sus siglas en inglés) constituyen un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios causados por defectos en las enzimas implicadas en la síntesis o degradación del glucógeno. Estas enfermedades se caracterizan por la acumulación anormal de glucógeno en diversos tejidos, principalmente en hígado, músculo y corazón, y presentan una amplia variabilidad clínica que depende del tipo enzimático afectado¹.

La glucogenosis tipo III (GSD III), también conocida como enfermedad de Cori-Forbes, es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente producido por una deficiencia de la enzima desramificante del glucógeno (amylo-1,6-glucosidasa), codificada por el gen AGL². Esta enzima es necesaria para la degradación completa del glucógeno; su déficit conlleva la acumulación de glucógeno anormal con estructuras ramificadas, principalmente en hígado y músculo esquelético y, en algunos casos, en miocardio³.

Existen dos fenotipos clínicos principales: GSD IIIa, que afecta hígado y músculo (representa aproximadamente el 85% de los casos), y GSD IIIb, limitado al hígado⁴. A diferencia de otros tipos de glucogenosis, en GSD III la hipoglucemia es menos grave y tiende a mejorar con la edad, pero puede persistir en algunos adultos. Su presentación clínica en la infancia incluye hepatomegalia, retraso del crecimiento, hipoglucemias, hipertransaminasemia, hiperlipidemia y elevación de CK⁵. En la edad adulta, los pacientes pueden presentar signos de cirrosis hepática, insuficiencia hepática, miopatía progresiva o miocardiopatía hipertrófica, y en algunos casos hipoglucemias de etiología no aclarada⁶.

La prevalencia global estimada de GSD III es de 1 caso por cada 100.000 nacidos vivos, con una mayor incidencia en ciertas poblaciones como los judíos sefardíes del norte de África y en comunidades cerradas⁷. El diagnóstico se basa en la sospecha clínica, estudios bioquímicos (glucemia, transaminasas, CK, perfil lipídico), pruebas de imagen hepáticas y, de forma definitiva, en estudios enzimáticos o genéticos que confirmen mutaciones en el gen AGL².

El manejo se centra en la prevención de la hipoglucemia mediante una dieta rica en proteínas y con suplementación de almidón de maíz crudo, y en el seguimiento de las complicaciones musculares, hepáticas y cardíacas⁸. Recientemente, se investiga la aplicación de terapias dirigidas como terapia génica y edición genética⁹.

El siguiente caso describe la presentación clínica de GSD III en un paciente adulto con signos hepáticos y episodios de hipoglucemia recurrente, una manifestación infrecuente en este grupo etario, que llevó al diagnóstico de una enfermedad metabólica rara.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Se presenta el caso de un varón de 59 años con antecedentes personales de hipertensión arterial, exfumador hasta los 47 años, consumidor crónico de cerveza hasta los 58 años y gota tofácea de larga evolución, en tratamiento con febuxostat y colchicina. Sin antecedentes familiares relevantes.

El paciente acude a urgencias por cuadro de varias semanas de evolución de dolor poliarticular, fiebre persistente y deterioro general, no controlado con antiinflamatorios no esteroideos ni corticoides orales. A la exploración física destaca anasarca, signos inflamatorios en articulaciones tofáceas, ulceración y sobreinfección cutánea. Analíticamente presentaba glucosa normal (89 mg/dl), insuficiencia renal aguda (creatinina: 4.75 mg/dl), leucocitosis con neutrofilia y reactantes de fase aguda elevados. Se realiza TAC que confirma afectación tofácea diseminada en estructuras tendinosas y articulares.

Durante su ingreso, el paciente desarrolla episodios matutinos de hipoglucemia (valores entre 38 y 63 mg/dl) sin relación con deprivación de corticoides ni ayuno prolongado. En planta, se evidencia hipoalbuminemia, persistencia de alteración hepática (GGT y FA elevadas, con transaminasas normales), y ecografía abdominal con hepatomegalia de contornos lobulados, sugestiva de cirrosis, acompañada de esplenomegalia homogénea. El proteinograma muestra hipoalbuminemia sin aumento de otras fracciones. El paciente presentó una infección por Streptococcus dysgalactiae asociada a la sobreinfección tofácea.

Dado el perfil clínico atípico con hipoglucemias, afectación hepática sin causa adquirida clara y antecedentes negativos, se inicia estudio metabólico orientado a enfermedades por almacenamiento. La determinación enzimática hepática y el estudio genético confirmaron el diagnóstico de glucogenosis tipo IIIb.

Se inició manejo dietético con fraccionamiento de la ingesta, suplementación con almidón de maíz crudo y dieta rica en proteínas, con mejoría de los episodios hipoglucémicos y estabilización del estado general. Actualmente, el paciente está en seguimiento multidisciplinar con Endocrinología, Digestivo y Reumatología.

DISCUSIÓN

La glucogenosis tipo III representa una entidad clínica de baja prevalencia y diagnóstico desafiante, especialmente en el adulto, donde la expresión clínica puede variar considerablemente respecto a la infancia. Aunque la mayor parte de los diagnósticos se realiza en edad pediátrica, se han reportado formas atenuadas o tardías que pueden debutar en la adultez con signos de enfermedad hepática o miopatía progresiva, sin antecedentes evidentes en la infancia¹⁰.

La deficiencia de la enzima desramificante conduce a la acumulación de glucógeno ramificado que es osmóticamente inestable y puede desencadenar daño tisular progresivo. En el hígado, esta acumulación origina hepatomegalia, elevación de transaminasas y, a largo plazo, fibrosis y cirrosis hepática. En el músculo, se asocia a debilidad progresiva y elevación de CK.

Clínicamente, los niños con GSD III pueden presentar hipoglucemias matutinas, cetosis, hipertrigliceridemia, y retraso del crecimiento. En adultos, las hipoglucemias suelen ser menos frecuentes, pero pueden persistir o manifestarse en situaciones de catabolismo, ayuno o infecciones. Este aspecto cobra especial importancia en el caso descrito, donde las hipoglucemias fueron la clave diagnóstica ante un paciente con cirrosis hepática de etiología incierta.

El diagnóstico requiere un alto grado de sospecha clínica, especialmente en adultos sin diagnóstico previo. Las pruebas bioquímicas deben incluir transaminasas, CK, perfil lipídico, pruebas hepáticas, y evaluación de cuerpos cetónicos. El diagnóstico definitivo se obtiene mediante determinación enzimática (en hígado o fibroblastos) y/o estudio genético del gen AGL². La biopsia hepática puede mostrar inclusiones de glucógeno PAS positivas, aunque no es obligatoria si se dispone de estudio molecular.

El tratamiento tiene como pilar la prevención de la hipoglucemia mediante dieta rica en proteínas, fraccionamiento de la ingesta y aporte nocturno de carbohidratos de liberación lenta (almidón de maíz crudo). A diferencia de otras glucogenosis como la tipo I, el aporte de proteína es particularmente relevante en GSD III, ya que facilita la gluconeogénesis como vía compensatoria ante el déficit de glucogenólisis⁸.

Es esencial el seguimiento multidisciplinar para monitorizar la función hepática, cardiaca y muscular. Se recomienda realizar ecocardiograma periódico, evaluación de CK y pruebas funcionales musculares. En casos avanzados con afectación hepática severa, puede considerarse trasplante hepático, aunque no modifica la afectación muscular.

En los últimos años, se han desarrollado modelos animales para GSD III y se investiga el uso de terapia génica con vectores AAV para restaurar la función de la enzima desramificante, con resultados prometedores en modelos preclínicos¹². Aún no existen ensayos clínicos en humanos, pero representan una línea futura de intervención.

Este caso resalta la importancia de mantener una visión amplia ante cuadros de hipoglucemia e insuficiencia hepática en adultos, considerando entidades metabólicas poco frecuentes. La glucogenosis tipo III debe incluirse en el diagnóstico diferencial, especialmente cuando existen hallazgos de hepatomegalia, elevación aislada de GGT y fosfatasa alcalina, hipoglucemias o antecedentes de miopatía.

CONCLUSIONES

La glucogenosis tipo III constituye un error innato del metabolismo con afectación hepática, muscular y, en ocasiones, cardíaca, cuya expresión clínica varía de forma significativa según la edad del paciente. Aunque su diagnóstico suele establecerse en la infancia, este trastorno puede manifestarse de forma tardía en la edad adulta con signos atípicos como hipoglucemias persistentes, miopatía o disfunción hepática progresiva, lo que dificulta su reconocimiento clínico.

La presencia de hipoglucemias inexplicadas en adultos, especialmente en el contexto de hepatomegalia o alteraciones hepáticas sin etiología clara, debe alertar sobre la posibilidad de una glucogenosis. Este caso clínico subraya la importancia de considerar las enfermedades metabólicas hereditarias dentro del diagnóstico diferencial, incluso en pacientes sin antecedentes pediátricos sugestivos.

El diagnóstico de GSD III exige una combinación de alta sospecha clínica, evaluación bioquímica detallada y confirmación mediante estudios enzimáticos o genéticos. La identificación oportuna de la enfermedad permite implementar un tratamiento específico centrado en la dieta rica en proteínas y el aporte de carbohidratos complejos, estrategias que resultan clave para la prevención de hipoglucemias y la preservación funcional de los órganos afectados.

Asimismo, el seguimiento longitudinal debe ser multidisciplinar, incluyendo monitorización hepática, cardiológica y neuromuscular, con vistas a anticipar y manejar posibles complicaciones como la cirrosis o la miocardiopatía. Si bien el tratamiento actual es principalmente dietético y sintomático, las investigaciones en curso sobre terapia génica abren perspectivas prometedoras para modificar el curso natural de la enfermedad.

En definitiva, este caso clínico destaca la necesidad de integrar el conocimiento sobre errores congénitos del metabolismo en la práctica clínica de adultos, especialmente ante fenotipos atípicos. Una visión amplia y fundamentada en la sospecha metabólica puede ser determinante para evitar retrasos diagnósticos y optimizar el abordaje terapéutico de estas patologías raras.

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