Inmunoterapia y radioterapia concomitante en cáncer de pulmón: revisión sistemática

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2025.91.14.002

AUTORES

1. Carmen Pilar Villalba Pérez. Médico Interno Residente de Oncología Radioterápica en el Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. España.

RESUMEN

La combinación de inmunoterapia y radioterapia representa una de las líneas de investigación más prometedoras en oncología contemporánea, especialmente en tumores sólidos como el cáncer de pulmón. La radioterapia, tradicionalmente concebida como una herramienta de control local, ha demostrado inducir efectos inmunomoduladores sistémicos mediante la liberación de antígenos tumorales, activación de la vía cGAS-STING y promoción de muerte celular inmunogénica¹⁰. La inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitario ha emergido como elemento central en el tratamiento avanzado del cáncer de pulmón de células no pequeñas, potenciando la respuesta antitumoral adaptativa³. Estudios como el ensayo PACIFIC evidencian que durvalumab como consolidación tras quimiorradioterapia mejora significativamente la supervivencia global en cáncer de pulmón estadio III². Además, la radiación puede convertir tumores inmunológicamente “fríos” en “calientes”, facilitando la infiltración de linfocitos T y aumentando la eficacia terapéutica¹¹. A pesar de los beneficios clínicos, se enfrentan desafíos relevantes, como toxicidad pulmonar, optimización de dosis y fraccionamientos, y necesidad de biomarcadores predictivos⁶^,⁸. La evidencia actual respalda que la integración racional de inmunoterapia y radioterapia puede mejorar el control tumoral, inducir respuestas sistémicas duraderas y aumentar la supervivencia en pacientes seleccionados, anticipando un cambio de paradigma en el tratamiento oncológico.

PALABRAS CLAVE

Radioterapia, inmunoterapia, neoplasias pulmonares, muerte celular inmunogénica, microambiente tumoral.

ABSTRACT

The combination of immunotherapy and radiotherapy represents one of the most promising research lines in contemporary oncology, particularly for solid tumors such as lung cancer. Radiotherapy, traditionally considered a local control tool, has been shown to induce systemic immunomodulatory effects through tumor antigen release, cGAS-STING pathway activation, and immunogenic cell death promotion¹⁰. Immunotherapy with immune checkpoint inhibitors has emerged as a central element in the treatment of advanced non-small cell lung cancer, enhancing adaptive antitumor responses³. Clinical trials, such as the PACIFIC study, demonstrate that durvalumab consolidation after chemoradiotherapy significantly improves overall survival in stage III lung cancer². Radiation can also convert immunologically «cold» tumors into «hot» tumors, facilitating T-cell infiltration and increasing therapeutic efficacy¹¹. Despite clinical benefits, challenges such as pulmonary toxicity, dose optimization, fractionation, and the need for predictive biomarkers persist⁶^,⁸. Current evidence supports that rational integration of immunotherapy and radiotherapy can improve tumor control, induce durable systemic responses, and enhance survival in selected patients, heralding a paradigm shift in oncologic treatment.

KEY WORDS

Radiotherapy, immunotherapy, lung neoplasms, immunogenic cell death, tumor microenvironment.

INTRODUCCIÓN

En la última década, la oncología ha evolucionado hacia tratamientos más personalizados, en los que la inmunoterapia y la radioterapia desempeñan roles complementarios. La radioterapia ha sido históricamente un tratamiento local, basado en la inducción de daño directo al ADN tumoral, apoptosis y detención del ciclo celular¹⁰. Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que la radiación también tiene efectos sistémicos, modulando el microambiente tumoral, aumentando la presentación de antígenos y promoviendo muerte celular inmunogénica. Estos efectos generan señales de peligro y activan vías inmunológicas como cGAS-STING, favoreciendo la activación de células T y la destrucción de tumores distantes¹².

Por su parte, la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitario ha mostrado prolongar la supervivencia en cáncer de pulmón de células no pequeñas, incluso en pacientes con enfermedad avanzada³. Combinada con radioterapia, se ha observado sinergia biológica y clínica, donde la radiación actúa como un “potenciador” de la respuesta inmune sistémica. Este enfoque multimodal, denominado SITAR, se encuentra en constante investigación y ha demostrado efectos prometedores tanto en tumores localmente avanzados como metastásicos⁵^,⁷.

OBJETIVOS

Analizar los mecanismos biológicos que sustentan la sinergia entre radioterapia e inmunoterapia.

Revisar la evidencia clínica que respalda la combinación de ambas modalidades en cáncer de pulmón.

Identificar limitaciones y retos asociados, incluyendo toxicidad, dosificación y selección de pacientes.

Evaluar las perspectivas futuras y aplicaciones en investigación translacional y terapias celulares adoptivas.

METODOLOGÍA

Se realizó una revisión narrativa basada en literatura científica publicada entre 2015 y 2024, incluyendo ensayos clínicos, revisiones sistemáticas y estudios experimentales. Se analizaron aspectos biológicos de la interacción radioterapia-inmunoterapia, resultados clínicos relevantes, modelos experimentales y consideraciones toxicológicas. La información fue sintetizada temáticamente, priorizando estudios con relevancia en oncología torácica y evidencia que pudiera trasladarse a la práctica clínica.

RESULTADOS

La combinación de radioterapia e inmunoterapia tiene múltiples efectos complementarios entre los que se encuentran:

Muerte celular inmunogénica: La radiación provoca exposición de calreticulina y liberación de ATP y HMGB1, activando células dendríticas y linfocitos T¹⁰.

Activación de cGAS-STING: El daño al ADN tumoral activa esta vía, generando interferones tipo I y promoviendo infiltración linfocitaria¹².

Modulación del microambiente: Radiación de baja dosis puede revertir inmunosupresión del estroma, facilitando infiltración de linfocitos y aumentando la eficacia de inhibidores de puntos de control⁷.

Efecto abscopal: Radiación local puede inducir respuesta sistémica en tumores distantes mediante activación inmune⁵.

Clínicamente, el ensayo PACIFIC demostró que durvalumab tras quimiorradioterapia mejora supervivencia y control local en cáncer de pulmón estadio III². Estudios en cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extendido mostraron que la incorporación de radioterapia torácica consolidativa en esquemas de quimioinmunoterapia incrementa la supervivencia y disminuye recurrencias¹.

Los principales desafíos incluyen neumonitis, definición de dosis óptimas, fraccionamientos y ausencia de biomarcadores predictivos. Investigaciones actuales exploran estrategias como radioterapia hipofraccionada para potenciar efectos inmunológicos y su integración con terapias celulares adoptivas⁶^,⁸.

DISCUSIÓN

La evidencia respalda que la integración de radioterapia e inmunoterapia constituye una estrategia terapéutica efectiva en cáncer de pulmón avanzado y metastásico. La radioterapia no solo actúa localmente, sino que potencia la respuesta inmune sistémica y la eficacia de inhibidores de puntos de control inmunitario. No obstante, es necesario optimizar dosis, fraccionamientos y secuencias, así como desarrollar biomarcadores predictivos que permitan personalizar tratamientos y reducir toxicidad.

El futuro apunta a la medicina de precisión, combinando radioterapia, inmunoterapia y terapias celulares adoptivas, con un enfoque multimodal que pueda maximizar respuestas antitumorales y minimizar efectos adversos. Este paradigma tiene el potencial de transformar la práctica clínica, ofreciendo nuevas oportunidades de control tumoral y supervivencia prolongada en tumores seleccionados. Son necesarios más estudios a largo plazo para conocer en profundidad los mecanismos subyacentes. No obstante, se postula como una muy Buena opción terapéutica.

BIBLIOGRAFÍA

1. Feng B, Zheng Y, Zhang J, Tang M, Na F. Chemoimmunotherapy combined with consolidative thoracic radiotherapy for extensive-stage small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol. 2024,190:110014.
2. Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial. J Clin Oncol. 2022,40(12):1301-1311.
3. Brahmer JR, Govindan R, Anders RA, et al. The Society for Immunotherapy of Cancer consensus statement on immunotherapy for NSCLC. J Immunother Cancer. 2018,6(1):75.
4. Bassanelli M, Ramella S, Zeuli M, Ceribelli A. Radiotherapy and Immunotherapy: Teamwork in NSCLC. Anticancer Res. 2022,42(5):2241-2247.
5. Gill S, Nowak AK, Bowyer S, et al. Clinical evidence for synergy SITAR. J Med Imaging Radiat Oncol. 2022,66(6):881-895.
6. Laurent PA, et al. Radiotherapy increases efficacy of T-cell therapy. Oncoimmunology. 2022,12(1):2158013.
7. Barsoumian HB, et al. Low-dose radiation enhances systemic antitumor responses. J Immunother Cancer. 2020,8(2):e000537.
8. Deutsch E, et al. Optimising efficacy and toxicity in radioimmunotherapy. Lancet Oncol. 2019,20(8):e452-e463.
9. Vanneste BGL, et al. Immunotherapy as sensitizer for RT. Oncoimmunology. 2020,9(1):1832760.
10. Storozynsky Q, Hitt MM. Radiation-induced DNA damage and cGAS-STING. Int J Mol Sci. 2020,21(22):8877.
11. Mondini M, et al. Radiotherapy-immunotherapy combinations. Mol Oncol. 2020,14(7):1529-1537.
12. Golden EB, Apetoh L. Radiotherapy and immunogenic cell death. Semin Radiat Oncol. 2015,25(1):11-7.