Introducción al síndrome de Prader Willi

AUTORES

1. Ana Cristina Lou Moreno. Terapeuta Ocupacional IASS Centro Base. TCAE. Zaragoza.
2. Natalia Luque Gimenez. Enfermera Consultorio Cuarte de Huerva.
3. Ioana Andreea Brezuleanu. Enfermera de Urgencias Hospital Nuestra Señora de Gracia.
4. Laura Basarte Gaspar. Enfermera Especialista en Enfermería Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Oliver.
5. Raquel Refusta Ainaga. Enfermera ESAD Sector III, Zaragoza.
6. Raquel Pardos Romano. Enfermera Hospital Nuestra Señora de Gracia.

RESUMEN

El síndrome de Prader-Willi (PWS) es un trastorno genético raro, multisistémico, complejo, reconocido como la causa genética más conocida de obesidad potencialmente mortal en humanos. Las características clínicas cardinales incluyen hipotonía infantil severa, hiperfagia, retraso en el desarrollo con problemas de aprendizaje y comportamiento, baja estatura con manos/pies pequeños e hipogonadismo/hipogenitalismo debido a la hormona del crecimiento y otras deficiencias endocrinas.

PALABRAS CLAVE

Síndrome Prader-Willi, genética, receptores hormona de crecimiento, obesidad.

ABSTRACT

Prader-Willi syndrome (PWS) is a rare, complex, multisystem genetic disorder recognized as the most commonly known genetic cause of life-threatening obesity in humans. The cardinal clinical features include severe infantile hypotonia, hyperphagia, developmental delay with learning and behavior problems, short stature with small hands/feet, and hypogonadism/hypogenitalism due to growth hormone and other endocrine deficiencies.

KEY WORDS

Prader-Willi síndrome, genetics, treatment,growth hormone receptor, obesity.

DESARROLLO DEL TEMA

El síndrome de Prader Willi (PWS) es una enfermedad genética rara y compleja. Fue descrita por primera vez por Abajo JL., quien describió las características clínicas del SPW, en una mujer adolescente en 1887, sin embargo, este síndrome no fue reconocido hasta 1956, cuando Padrer A, y Willi H reportaron nueve individuos con hallazgos clínicos similares ^{1, 2} .

Sus principales implicaciones inciden sobre los sistemas metabólico, endocrino y neurológico. También presenta dificultades de comportamiento e intelectuales. El PWS se caracteriza principalmente por hipotonía severa con dificultades de alimentación en los primeros años de vida, seguida de retrasos en el desarrollo global, hiperfagia y desarrollo gradual de obesidad mórbida alrededor de los tres años de edad. También es reconocible por rasgos faciales típicos, estrabismo y otras afecciones musculoesqueléticas².

ETIOLOGÍA:

El PWS surge de errores de impronta genómica con falta de expresión de genes improntados, heredados por parte paterna en la región del cromosoma 15q11-q13, generalmente causados ​​por una deleción paterna o disomía materna 15 en la que ambos cromosomas 15 se heredan de la madre. El evento más común se debe a deleciones paternas de novo de 5-6 Mb de tamaño de la región del cromosoma 15q11-q13 y ocurre en el 60% de los casos de SPW¹.

PREVALENCIA:

El Síndrome de Prader Willi tiene una prevalencia de 1 de cada 1 en 20000 a 1 en 30000 nacimientos. A nivel mundial, el número de personas con síndrome de Prader Willi es de aproximadamente 400 000, y 20 000 de estos casos se encuentran en los Estados Unidos. Las mujeres y los hombres pueden verse afectados por igual, y no hay diferencia entre razas y etnias².

DIAGNÓSTICO:

El diagnóstico de PWS se establece en un probando mediante la identificación de una metilación anormal del ADN dentro de la región crítica de Prader-Willi (PWCR) en 15q11.2-q13 en la que la región demuestra una impronta materna exclusiva debido a uno de los siguientes casos:

• Eliminación de la región 15q11.2-q13 heredada paterna.
• Disomía uniparental de la región 15q11.2-q13 del cromosoma materno (UPD 15).
• Un defecto de impronta de la región 15q11.2-q13 del cromosoma paterno debido a una eliminación del centro de impronta o epimutación.

Los enfoques de pruebas genéticas moleculares incluyen opciones de pruebas de primer y segundo nivel y otras opciones.

Otras pruebas utilizadas son: La amplificación de la sonda dependiente de la ligadura múltiples específica de la metilación, los análisis de secuencias de ADN en individuos con metilación anormal del ADN en 15q11.2-q13 y el análisis FISH, el cual está limitado por las sondas específicas utilizadas y puede identificar una deleción de 15q11.2-q13³.

Por otra parte, el diagnóstico prenatal aún no se recomienda de forma rutinaria, aunque teóricamente puede sospecharse en casos de reducción del movimiento fetal y polihidramnios. Sin embargo, los laboratorios clínicos que realizan análisis de metilación del ADN prenatal son reacios a utilizar estas muestras de vellosidades coriónicas debido a la correspondiente hipometilación del tejido.

En cuanto al cribado neonatal, aunque teóricamente pueda sospecharse en casos de hipotonía (para ambos sexos) y ectopia testicular (en niños), el diagnóstico clínico de PWS en recién nacidos es un desafío porque las características fenotípicas distintivas de la enfermedad no son completamente evidentes durante esta fase⁴.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS:

El Síndrome de Prader Willi cursa con las siguientes manifestaciones clínicas:

Hipotonía:

La hipotonía infantil es muy característica y se encuentra en casi todas las personas con síndrome de Prader Willi. Tienen un reflejo de succión deficiente que produce dificultades para alimentarse, disminución de la masa muscular y la fuerza, falta de crecimiento temprano en la vida, lo que requiere tener un equipo especial para alimentarse o la necesidad de alimentación forzada para mejorar la nutrición durante un período prolongado.

Rasgos dismórficos:

Algunas características faciales incluyen fisuras palpebrales en forma de almendra, diámetro frontal estrecho, estrabismo, puente nasal estrecho, bermellón superior delgado con comisuras de la boca hacia abajo e hipoplasia del esmalte. También pueden presentar manos y pies pequeños, esto podría no ser evidente al nacer, pero puede evolucionar lentamente con el tiempo.

Retrasos en el desarrollo y problemas de comportamiento:

El retraso en el desarrollo motor está presente en la mayoría de las personas con síndrome de Prader Willi. La adquisición de hitos es, en promedio, aproximadamente el doble de la edad habitual. El deterioro del lenguaje también se observa típicamente, la discapacidad intelectual y de aprendizaje pueden fluctuar, pero generalmente son más evidentes en el momento en que el individuo alcanza la edad escolar. Casi todos los casos de PWS están asociados con algún grado de problemas de comportamiento, como ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, arrebatos de mal genio y lesiones autoinfligidas.

Deficiencia de la hormona del crecimiento:

La talla baja puede estar presente desde la primera infancia y aparece en casi todos los casos en la segunda década de la vida. La deficiencia de la hormona del crecimiento es la endocrinopatía más común reportada. Aunque la patogénesis no está del todo clara, el IGF-1 es deficiente o subnormal en casi todos los pacientes con síndrome de Prader Willi. Además del deterioro en la prueba de secreción de la hormona del crecimiento, la secreción espontánea de la hormona del crecimiento en 24 horas también es anormal. Se presentan con baja estatura, desaceleración del crecimiento y no pueden exhibir el típico crecimiento acelerado durante la pubertad.

Hiperfagia y obesidad:

Se describen cuatro fases nutricionales, que van desde el retraso en el desarrollo hasta la obesidad, que es el sello distintivo del síndrome de Prader Willi.

• Fase 0: En el útero, mostrando disminución de los movimientos fetales y restricción del crecimiento.
• Fase 1: los bebés son hipotónicos y no obesos. Dividida en una subfase 1a que consiste en dificultad para alimentarse con o sin retraso en el crecimiento desde el nacimiento hasta los 15 meses de edad, seguida de otra subfase 1b caracterizada por un crecimiento constante a una tasa promedio de aumento de peso del lactante.
• Fase 2: comienza el aumento de peso. Dividida en 2a, donde el peso aumenta sin cambios significativos en la ingesta de calorías o el apetito; y en la subfase 2b, los incrementos de peso ahora se asocian con un mayor apetito e interés por la comida a una mediana de edad de 4,5 años.
• Fase 3: representada por hiperfagia relacionada con el comportamiento de búsqueda de alimentos y falta de saciedad, la mediana de edad de 8 años.
• Fase 4: algunos pacientes llegan a esta fase, donde el apetito insaciable ya no está presente.

La hiperfagia que ocurre en la fase 3, en correlación con el comportamiento de búsqueda de alimentos, el robo de alimentos, asociado con la disminución del requerimiento calórico total, tiene como resultado la obesidad. En el síndrome de Prader Willi, la obesidad es principalmente central, en el abdomen, los muslos y las nalgas, lo que lleva a complicaciones importantes con aumento de la morbilidad y la mortalidad.

Hipogonadismo:

El hipogonadismo está presente en todos los pacientes con síndrome de Prader Willi. La criptorquidia es una característica en casi todos los casos masculinos, y muchos de ellos requieren una orquidopexia.

Otras manifestaciones: Trastornos del sueño, hipopigmentación, saliva espesa y viscosa, alto umbral del dolor, disminución de los vómitos, inestabilidad térmica, escoliosis/cifosis, osteoporosis².

TRATAMIENTO:

El tratamiento con hormona de crecimiento ha sido aprobado para el tratamiento de niños con PWS durante muchos años y sigue siendo el único tratamiento aprobado para PWS. Se ha demostrado consistentemente que el tratamiento con GH en niños con SPW mejora el crecimiento, la composición corporal, el metabolismo, el desarrollo cognitivo y la función muscular. Por el contrario, el tratamiento con GH no está aprobado para el tratamiento de adultos con SPW. En 2020, una revisión sistemática de 20 ensayos de GH en adultos con SPW que incluía datos de 364 pacientes informó que todos los estudios mostraron una composición corporal mejorada con un aumento de la masa corporal magra y una disminución de la grasa corporal. La mediana de duración del tratamiento con GH en los estudios revisados ​​fue de 2 años⁵.

CONCLUSIÓN

El Síndrome de Prader Willi es una enfermedad genética rara, cuya prevalencia sigue considerándose baja, aun así, la pluralidad de su clínica y las consecuencias para el sistema de salud la hacen relevante para su estudio y tratamiento. Uno de sus signos clínicos más relevantes es la hiperfagia y obesidad, con alto grado de morbilidad y riesgo de mortalidad. En la actualidad el tratamiento con mayor evidencia clínica en niños es el de la Hormona de crecimiento, no habiendo encontrado suficiente información en adultos como para poder exponerlo en este documento.

BIBLIOGRAFÍA

1. Butler MG, Miller JL, Forster JL. Prader-Willi Syndrome – Clinical Genetics, Diagnosis and Treatment Approaches: An Update. Curr Pediatr Rev. 2019[citado 5 de junio de 2023];15(4):207-244. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7040524/
2. Fermín Gutiérrez MA, Méndez MD. Síndrome de Prader-Willi. StatPearls [Internet] 2023 [ acceso 30 de mayo de 2023]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553161/
3. Driscoll DJ, Miller JL, Cassidy SB. Prader-Willi Syndrome. 1998; actualizado 2023 En: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al. [acceso 27 de mayo de 2023] Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1330/
4. Yang-Li D, Fei-Hong L, Hui-Wen Z, Ming-Sheng M, Xiao-Ping L, Li L,et al.PWS Cooperation Group of Rare Diseases Branch of Chinese Pediatric Society; Zhejiang Expert Group for PWS. Recommendations for the diagnosis and management of childhood Prader-Willi syndrome in China. Orphanet J Rare Dis. 2022 [ cite 3 jun 2023] 13;17(1):221 Disponible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9195308/
5. Sjöström A, Höybye C. Twenty Years of GH Treatment in Adults with Prader-Willi Syndrome. J Clin Med. 2021 [cite 7 jun 2023] 17;10(12):2667. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8234514/