Linfoma T sistémico de la infancia asociado al virus de Epstein-Barr. A propósito de un caso

AUTORES

1. Marta Sofía Ordás Miguélez. MIR Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
2. Pablo Estuardo López Gómez. MIR Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
3. Mar Herrero Gutiérrez. MIR Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
4. María Calderón Calvente. FEA Medicina Nuclear. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
5. Irene Rivas Estabén. FEA Hematología y Hemoterapia. Hospital Comarcal de Alcañiz, Teruel.
6. Sofía Martín-Consuegra Ramos. FEA Hematología y Hemoterapia. Hospital Comarcal de Alcañiz, Teruel.

RESUMEN

El virus de Epstein-Barr (VEB), un herpesvirus con afinidad por las células B, puede infectar a las células T y NK y desencadenar enfermedades linfoproliferativas, como el linfoma T sistémico de la infancia asociado a VEB.

Presentamos el caso de un niño de 13 años con infección por SARS-CoV-2 que ingresa por fiebre persistente y síntomas gastrointestinales. Dado el deterioro clínico y la elevación de los reactantes de fase aguda, se inicia tratamiento con inmunoglobulinas, corticoterapia y ácido acetilsalicílico por sospecha de síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico relacionado con SARS-CoV-2. El paciente no presenta mejoría clínica y en sangre periférica se observan linfocitos de morfología atípica. Mediante citometría de flujo se detectan células T clonales de fenotipo aberrante en sangre periférica y líquido ascítico. Se objetiva una alta carga viral de VEB en plasma y mediante el estudio histopatológico de una adenopatía, se diagnostica de linfoma T sistémico de la infancia asociado a VEB, estadio IV-B, con infiltración medular y del sistema nervioso central. A pesar del tratamiento quimioterápico y todas las medidas terapéuticas instauradas, el paciente desarrolla múltiples complicaciones, incluyendo fallo multiorgánico, y fallece.

El linfoma T sistémico de la infancia asociado al VEB es una entidad infrecuente, generalmente asociada a síndrome hemofagocítico, que suele cursar de forma agresiva y tiene un pronóstico infausto. Aunque no existe un tratamiento estándar, el trasplante de progenitores hematopoyéticos se ha descrito como el único tratamiento que ha inducido remisión completa.

PALABRAS CLAVE

Virus de Epstein-Barr, linfoma T sistémico de la infancia asociado a VEB, SARS-CoV-2, síndrome hemofagocítico.

ABSTRACT

Epstein-Barr virus (EBV) is a herpesvirus with affinity for B cells which can infect T and NK cells and trigger lymphoproliferative diseases, such as systemic EBV-positive T-cell lymphoma of childhood.

We present the case of a 13-year-old boy with SARS-CoV-2 infection who was admitted with persistent fever and gastrointestinal symptoms. Given the clinical worsening and the increase of acute phase reactants, treatment with immunoglobulins, corticosteroids and acetylsalicylic acid was initiated due to suspicion of pediatric multisystem inflammatory syndrome related to SARS-CoV-2. The patient does not show clinical improvement and lymphocytes with atypical morphology are observed in the peripheral blood smear. Clonal T cells of aberrant phenotype are detected by flow cytometry in peripheral blood and ascitic fluid. A high viral load of EBV is observed in plasma and by the histology of an adenopathy, he was diagnosed with systemic EBV-positive T-cell lymphoma of childhood, stage IV-B, with infiltration of the bone marrow and the central nervous system. Despite chemotherapy and all therapeutic measures implemented, the patient develops multiple complications, including major organ failure, and dies.

Systemic EBV-positive T-cell lymphoma of childhood is a rare disease, generally associated with hemophagocytic syndrome, which usually presents aggressively and has a poor prognosis. Although there is no standard of care, hematopoietic stem cell transplant has been described as the only treatment that has induced complete remission.

KEY WORDS

Systemic EBV-positive T-cell lymphoma of childhood, SARS-CoV-2, Epstein-Barr virus, hemophagocytic syndrome.

INTRODUCCIÓN

El virus de Epstein-Barr (VEB) es un herpesvirus con tropismo por las células B y capacidad para transformarlas en células linfoblastoides. La mayoría de la población está infectada por el VEB y este permanece de por vida en el organismo. Además de los linfocitos B, el VEB también puede infectar a los linfocitos T, las células natural killer (NK) y las células epiteliales, pudiendo originar un amplio espectro de enfermedades linfoproliferativas de células T y NK¹. El linfoma T sistémico de la infancia asociado a VEB se incluye dentro de este grupo de enfermedades. Son trastornos poco frecuentes con mayor prevalencia en asiáticos y nativos americanos de América Central y del Sur, afectando principalmente a población pediátrica y adultos jóvenes. Dentro de este grupo, según la clasificación de la OMS de 2022, se incluyen dos entidades: la enfermedad crónica activa por VEB y el linfoma T sistémico de la infancia asociado a VEB. Este tipo de linfoma suele cursar de forma muy agresiva, presenta un pronóstico infausto y generalmente se asocia con síndrome hemofagocítico². Se presenta el caso de un niño con linfoma T sistémico de la infancia asociado a VEB con infiltración medular y del sistema nervioso central (SNC).

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Niño de 13 años, con antecedente de infección por SARS-CoV-2 diagnosticada dos semanas antes, ingresa en octubre de 2022 en su hospital de referencia por picos febriles de hasta 40,5°C, odinofagia y vómitos de 3 días de evolución. La exploración física a su llegada a Urgencias es normal y analíticamente se objetiva elevación de parámetros inflamatorios (proteína C reactiva 8,58 mg/dL y procalcitonina 5,25 ng/mL), anemia leve (10,8 g/dL) y leucocitosis (14 x 10⁹/L) con neutrofilia (11,1 x 10⁹/L), con el resto de parámetros dentro de los límites de normalidad. Se inicia antibioterapia de amplio espectro y a las 12 horas del ingreso presenta dolor abdominal, hipotensión y deterioro del estado general. En la TAC abdominopélvica se objetiva leve esplenomegalia (138 mm de eje longitudinal) y fina lámina de líquido libre intraperitoneal. En el frotis nasofaríngeo se detecta SARS-CoV-2 positivo por reacción en cadena de la polimerasa (34,7 de 40 ciclos amplificados). Las serologías de citomegalovirus, VEB, parvovirus y herpes virus 6 son IgG positivas, y negativas las de VIH, VHC, VHB, toxoplasma y SARS-CoV-2.

Dada la fiebre persistente, la sintomatología digestiva, el empeoramiento clínico y el ascenso de los reactantes de fase aguda (RFA), se sospecha síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico vinculado a SARS-CoV-2 (SIM-PedS) y se decide inicio de tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) a dosis de 2 g/kg, metilprednisolona intravenosa a 2 mg/kg/día y ácido acetilsalicílico (AAS) a 40 mg/kg/día. A las 48 h presenta distensión abdominal y en el control ecográfico se observa ascitis moderada difusa de hasta 3 cm de grosor, leve derrame pleural izquierdo y ganglios mesentéricos de aspecto reactivo de hasta 6 mm de diámetro. Se inicia tratamiento deplectivo y permanece afebril tras 24 h de la administración de las IGIV. No se aíslan microorganismos en los cultivos realizados. El paciente evoluciona favorablemente, con resolución de la ascitis por ecografía y desaparición de los síntomas tras 7 días de tratamiento, por lo que se decide alta a domicilio con AAS a dosis antiagregantes.

A las 24 h del alta acude de nuevo a Urgencias por fiebre de hasta 40°C, cefalea holocraneal, sensación nauseosa, distensión abdominal y mialgias. Se detecta marcada elevación de los reactantes de fase aguda (proteína C reactiva 16,12 mg/dL, procalcitonina 22,99 ng/mL y velocidad de segmentación globular 120 mm/h), tendencia a la hipotensión, oliguria y deterioro del estado general. Ante la sospecha de reactivación de SIM-PedS con criterios de gravedad, se decide traslado a nuestro centro el 12/11/2022 y se reinicia antibioterapia, IGIV (2 g/kg), metilprednisolona a 2 mg/kg/día y AAS a 40 mg/kg/día. Dada la presencia de anemia moderada (8,9 g/dL) y trombocitopenia leve (112 x 10⁹/L plaquetas), se solicita extensión de sangre periférica, en la que se observa algún linfocito atípico y vacuolización citoplasmática en neutrófilos. Mediante ecografía abdominal se observa derrame pleural bilateral en discreta cuantía, leve hepatoesplenomegalia, múltiples adenopatías mesentéricas y moderada cantidad de líquido libre intraperitoneal, por lo que se realiza paracentesis guiada por ecografía el 16/11/2022 e inmunofenotipo por citometría de flujo (CMF) en líquido ascítico y sangre periférica. También se solicita carga viral del VEB en plasma, que resulta positiva (924.000 copias/mL), mientras que los anticuerpos IgM frente a VEB negativos. Ante infección activa por VEB, se inicia ganciclovir intravenoso (5 mg/Kg/12 h) el 16/11/2022.

El estudio citológico del líquido ascítico es compatible con proceso inflamatorio linfohistiocitario y mediante CMF se detecta que un 60,7% de la celularidad se corresponde con células T de fenotipo aberrante (CD4-, CD8-/+, CD3+débil), de talla grande y clonales (TCRCβ1+). En sangre periférica se detecta un 24,9% de células T clonales con el mismo inmunofenotipo y en médula ósea un 14,1%, sin observar hemofagocitosis u otras alteraciones morfológicas significativas. Dada la sospecha de síndrome linfoproliferativo T VEB+ de la infancia como primera opción diagnóstica, el paciente se traslada a oncohematología pediátrica y se completa el estudio de imagen con PET-TC, objetivándose hepatoesplenomegalia y adenopatías hipermetabólicas en región laterocervical izquierda [SUVmáx 2,3, Deauville 4], supraclavicular izquierda, mediastínica, axilar izquierda, mesentérica [SUVmáx 3,59, Deauville 5] y retroperitoneal paraaórtica izquierda. Se realiza exéresis de adenopatía laterocervical izquierda y anatomía patológica confirma el diagnóstico de Linfoma T sistémico de la infancia VEB positivo mediante hibridación in situ (ish-EBER positivo), con una actividad proliferativa del 80%. En la resonancia magnética cerebral no se observan hallazgos patológicos y en el estudio del líquido cefalorraquídeo se detecta infiltración por células T aberrantes en una frecuencia de 1,7 células/μL (72,5% de la celularidad total) por CMF y 13560 copias/ml de VEB mediante reacción en cadena de la polimerasa. Con estos datos, el diagnóstico del paciente es Linfoma T sistémico de la infancia asociado a VEB, estadio IV-B, con infiltración medular y del sistema nervioso central.

Inicia tratamiento quimoterápico el 13/12/2022 según el protocolo “Non-Hodgkin-Lymphoma-Berlin-Frankfurt-Münster” (NHL-BFM) para Linfoma T periférico, con administración de bloque P1 (vinblastina, etopósido, citarabina, metotrexato, ifosfamida y dexametasona) y triple terapia intratecal (metotrexato, citarabina y prednisona). A las 48 h del inicio de la quimioterapia presenta empeoramiento clínico, dolor abdominal y fiebre persistente. Se realiza ecografía abdominal compatible con tiflitis y evoluciona de forma desfavorable con aparición de dificultad respiratoria y distensión abdominal, precisando ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) pediátrica durante 5 días. Se mantiene antibioterapia empírica de amplio espectro y antifúngico intravenoso hasta la recuperación de la aplasia postquimioterapia, con cultivos seriados negativos. Durante el ingreso se realiza monitorización de la carga viral del VEB en plasma, objetivándose descenso del número de copias (197.400 copias/mL) el 30/12/2022. Dada la evolución favorable del paciente, se decide alta a domicilio el 31/12/2022 con valganciclovir y dexametasona oral.

Ingresa de nuevo el 03/01/2023 por fiebre de hasta 39,6°C y vómitos. A la exploración física, presenta el abdomen distendido, depresible y no doloroso y se palpan adenopatías submandibulares, laterocervicales, axilares e inguinales. Analíticamente se objetiva elevación de RFA y leucocitosis a expensas de neutrófilos y monocitos. Se extraen hemocultivos y carga viral de VEB, se inicia antibioterapia intravenosa y se continúa el tratamiento con ganciclovir. El 10/01/2023 se inicia el segundo ciclo (bloque P2) de quimioterapia (vinblastina, metotrexato, ciclofosfamida, doxorrubicina y dexametasona) y se administra triple terapia intratecal.

El paciente presenta empeoramiento clínico progresivo con aumento de ascitis, derrame pleural bilateral, derrame pericárdico y signos de dificultad respiratoria. Precisa traslado a UCI pediátrica y ventilación mecánica no invasiva. El 17/01/23 presenta parada cardiorrespiratoria y se realizan maniobras de resucitación cardiopulmonar durante 30 minutos con recuperación de pulso. Precisa intubación orotraqueal, se inicia soporte vasoactivo y se realiza punción evacuadora de líquido ascítico. A pesar de ello presenta inestabilidad hemodinámica y requiere hemodiafiltración por fallo renal con oligoanuria. En la ecografía abdominal se objetiva imagen sugestiva de infiltración hepática y dado el fracaso multiorgánico y la patología de base, se consensúa adecuar el esfuerzo terapéutico, falleciendo el 18/01/23.

DISCUSIÓN

El diagnóstico de sospecha inicial en este caso fue el de SIM-PedS dado que presentaba infección por SARS-CoV-2 concomitante, fiebre persistente, síntomas gastrointestinales, elevación de RFA, anemia e hipotensión. Este síndrome tiene una expresividad variable y en el diagnóstico diferencial deben incluirse otras infecciones víricas y el síndrome hemofagocítico, entre otras³.

Ante la ausencia de respuesta al tratamiento para el SIM-PedS, la evolución clínica desfavorable y la presencia de citopenias, se amplió el estudio con una extensión de sangre periférica en la que se observaron linfocitos de morfología atípica. El hallazgo de células T clonales y de fenotipo aberrante en sangre periférica y en líquido ascítico, junto con el resultado de la carga viral de VEB en plasma, orientó el caso hacia el diagnóstico de linfoma T sistémico de la infancia asociado a VEB. Este tipo de linfoma generalmente se asocia con síndrome hemofagocítico pero en este caso no se cumplían los criterios y en el aspirado de médula ósea no se observaron signos de hemofagocitosis. Es necesario tener en cuenta que el diagnóstico diferencial del linfoma T sistémico de la infancia asociado a VEB debe incluir la linfohistiocitosis hemofagocítica aguda asociada al VEB, que no se considera una entidad maligna¹.

La presentación clínica inicial del linfoma T sistémico de la infancia asociado a VEB suele ser insidiosa y requiere un alto índice de sospecha puesto que se trata de un linfoma infrecuente. La mayoría de los casos presentan un curso clínico fulminante, no existe un estándar de tratamiento y el pronóstico generalmente es infausto. Según los limitados casos descritos en la literatura, el trasplante de progenitores hematopoyéticos es el único tratamiento que ha inducido la remisión completa en los pacientes con enfermedades linfoproliferativas de células T y NK asociadas a VEB⁴.

El abordaje multidisciplinar resulta necesario en este tipo de pacientes, con el objetivo de correlacionar los distintos estudios, realizar un diagnóstico correcto e instaurar el tratamiento de la forma más temprana posible.

BIBLIOGRAFÍA

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2. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, Attygalle AD, Barreto de Oliveira I, Berti E et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia. 2022; 36(7): 1720-48.
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4. Manini N, Kimberly D, Conard K, Powell J. Hematopoietic Bone Marrow Transplant to Treat Systemic EBV-positive T-cell Lymphoma of Childhood. J Pediatr Hematol Oncol. 2024; 46(2): 208-11.