Nº de DOI: 10.34896/RSI.2025.91.50.001
AUTORES
- Clara Azón Antón. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
- Celia Fuentes Sánchez. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
- Inés Loreto Gallán Farina. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
- Inés Gancedo Alcalde. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
- Laura Gil Blanco. Afiliación: Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
- Ángela Hurtado Rojo. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
RESUMEN
El asma es una de las enfermedades crónicas más prevalentes en la infancia. Aunque la mayoría de los pacientes alcanzan un buen control con el tratamiento estándar, un pequeño grupo desarrolla asma grave no controlada (AGNC), caracterizada por exacerbaciones frecuentes, limitación funcional y elevada carga terapéutica. Según la GEMA 5.4, se considera AGNC en niños mayores de 5 años aquella que requiere tratamiento en escalones 5-6 y persiste no controlada a pesar de una terapia óptima. Su abordaje exige confirmar el diagnóstico, valorar la adherencia y técnica inhalatoria, identificar factores modificables y caracterizar el fenotipo inflamatorio, paso clave para seleccionar una terapia biológica dirigida.
Se presenta el caso de un niño de 9 años con asma persistente moderada y polisensibilización a aeroalérgenos, con mala respuesta a tratamiento escalonado, múltiples reagudizaciones e ingreso en UCIP. Pese a distintos ajustes y buena técnica inhalatoria, el paciente mostró dependencia corticoide y persistencia inflamatoria tipo 2, evidenciada por FeNO elevado, eosinofilia e IgE aumentada. Se inició tratamiento secuencial con omalizumab (anti-IgE) y posteriormente mepolizumab (anti-IL5), sin lograr control clínico sostenido. Finalmente, tras la administración de dupilumab (anti-IL4Rα), se observó una clara mejoría clínica y funcional, con normalización del FeNO y reducción del uso de corticoides.
Este caso evidencia la complejidad del asma grave pediátrica y la necesidad de un enfoque multidisciplinar y personalizado. La respuesta favorable al dupilumab sugiere una inflamación tipo 2 mediada predominantemente por IL-4/IL-13, destacando la importancia de identificar la vía inflamatoria dominante para optimizar la elección del biológico. Los avances en terapias dirigidas permiten hoy un control más eficaz y seguro de esta patología, reduciendo la morbilidad y mejorando la calidad de vida de los pacientes pediátricos con asma grave.
PALABRAS CLAVE
Asma, anticuerpos monoclonales humanizados, dupilumab.
ABSTRACT
Asthma is one of the most prevalent chronic diseases in childhood. Although most patients achieve good control with standard therapy, a small group develops severe uncontrolled asthma (SUA), characterized by frequent exacerbations, functional limitation, and a high therapeutic burden. According to GEMA 5.4, SUA in children over 5 years of age is defined as asthma requiring step 5–6 treatment that remains uncontrolled despite optimal therapy. Management requires confirming the diagnosis, assessing treatment adherence and inhalation technique, identifying modifiable factors, and characterizing the inflammatory phenotype, a key step in selecting targeted biological therapy.
We report the case of a 9-year-old boy with moderate persistent asthma and polysensitization to aeroallergens, who showed poor response to stepwise therapy, multiple exacerbations, and admission to the pediatric intensive care unit (PICU). Despite several therapeutic adjustments and correct inhalation technique, the patient exhibited corticosteroid dependence and persistent type 2 inflammation, evidenced by elevated FeNO, eosinophilia, and increased IgE levels. Sequential treatment with omalizumab (anti-IgE) followed by mepolizumab (anti-IL5) failed to achieve sustained clinical control. Finally, after initiating dupilumab (anti-IL4Rα), a marked clinical and functional improvement was observed, with normalization of FeNO and a reduction in corticosteroid use.
This case illustrates the complexity of severe pediatric asthma and the need for a multidisciplinary and personalized approach. The favorable response to dupilumab suggests type 2 inflammation predominantly mediated by IL-4/IL-13, highlighting the importance of identifying the dominant inflammatory pathway to optimize biologic selection. Advances in targeted therapies now allow for more effective and safer control of this condition, reducing morbidity and improving the quality of life of children with severe asthma.
KEY WORDS
Asthma, antibodies, monoclonal, humanized, dupilumab.
INTRODUCCIÓN
El asma constituye una de las enfermedades crónicas más frecuentes en la edad pediátrica. Según el estudio Global Asthma Network (GAN), la prevalencia de asma en España es del 10,4 % en los niños de 6-7 años y del 15,3 % en los adolescentes de 13-14 años1. Aunque la mayoría de los pacientes logran un adecuado control clínico con el tratamiento estándar, un pequeño porcentaje desarrolla asma grave no controlada (AGNC), una entidad de gran relevancia clínica y sanitaria debido a su elevada morbilidad, impacto en la calidad de vida y consumo de recursos sanitarios.
Según la última actualización de la Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA 5.4), se considera AGNC en niños menores de 5 años que a pesar de un adecuado tratamiento con glucocorticoides inhalados (GCI) a dosis altas, asocian uno de estos criterios: ≥ 1 ingreso en una Unidad de Cuidados Intensivos, ≥ 2 ingresos hospitalarios que requieran tratamiento intravenoso o ≥ 2 ciclos de GCO en el año previo. La definición para los pacientes mayores de 5 años coincide con la del adulto, pacientes que precisan tratamiento con escalones terapéuticos 5-6 según la GEMA y presentan uno o más de los siguientes criterios:
- Test de Control del Asma (ACT) < 20 o Cuestionario de Control del Asma (ACQ) > 1,5.
- ≥ 2 exacerbaciones graves o haber recibido ≥ 2 ciclos de GCO (de ≥ 3 días cada uno) en el año previo.
- ≥ 1 hospitalización por exacerbación grave en el año previo.
- Limitación crónica del flujo aéreo (relación volumen espiratorio forzado en el primer segundo/capacidad vital forzada [FEV1/FVC] < 0,7 o FEV1 < 80 % del predicho) después del uso de un tratamiento adecuado (siempre y cuando el mejor FEV1 sea superior al 80 %)2.
En la población pediátrica, el abordaje del asma grave no controlada supone un reto diagnóstico y terapéutico. La guía enfatiza la necesidad de confirmar el diagnóstico, evaluar la adherencia terapéutica y la técnica inhalatoria, e identificar posibles factores modificables como la exposición a alérgenos, comorbilidades o factores ambientales. Una vez descartadas estas causas de mal control, resulta fundamental caracterizar el fenotipo inflamatorio, dado que la introducción de terapias biológicas dirigidas (como los anticuerpos monoclonales anti-IgE, anti-IL5 o anti-IL4/13) ha revolucionado el manejo de estos pacientes, permitiendo una medicina más personalizada y eficaz2,3.
En este contexto, presentamos el caso de un paciente pediátrico con asma grave no controlada, con antecedentes de polisensibilización a aeroalérgenos y evolución tórpida a pesar de múltiples ajustes terapéuticos, que ilustra la complejidad del manejo clínico de esta entidad y la importancia de un enfoque multidisciplinar basado en las recomendaciones de la GEMA.
PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO
Se presenta el caso de un varón de 9 años, controlado en consultas externas de alergología y neumología pediátricas por asma bronquial persistente moderado con polisensibilización a aeroalérgenos, principalmente alternaria y gramíneas, en tratamiento de mantenimiento mediante la combinación de un beta-agonista de acción prolongada (LABA) y GCI a dosis medias, lo que correspondería con un escalón 4 en el tratamiento escalonado del asma en la edad pediátrica.
El paciente recibía seguimiento irregular debido al incumplimiento de las consultas programadas, constatando al revisar la historia clínica que, pese a que la familia aseguraba un adecuado cumplimiento del tratamiento de fondo, el paciente había presentado varios episodios de reagudización asmática en el último año, principalmente en verano y otoño, precisando en todas ellas recibir corticoides orales además del broncodilatador de rescate. Además, el paciente presentaba síntomas intercrisis, como tos y disnea con el ejercicio casi a diario. La vivienda resultaba ser un entresuelo húmedo, frío y mal aireado, favoreciendo la exposición del paciente a la alternaria. En consulta se realizó una espirometría que mostraba un patrón obstructivo con un cociente FEV1/FVC 0,69 (< -2.5 DE) y una prueba broncodilatadora que resultó positiva, así como una Fracción de Óxido Nítrico Exhalado (FeNO) elevado de 104 ppb, sugiriendo inflamación activa de la vía aérea.
Ante ausencia de control de los síntomas, se decidió modificar la pauta terapéutica, incrementando la dosis de GCI a dosis altas, combinado con el LABA y asociando un antileucotrieno (montelukast) al tratamiento de fondo. Se acordó una nueva visita a las pocas semanas para comprobar adherencia y respuesta terapéutica.
Sin embargo, antes de que dicha revisión se produjera, el paciente precisó ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos pediátricos (UCIP) ante episodio de crisis asmática grave, requiriendo permanecer 24h ingresado con ventilación mecánica no invasiva.
Tras este suceso, se clasificó el caso como asma grave no controlada al tratarse de un paciente en tratamiento con un escalón 5 según la GEMA y que había precisado hospitalización por un episodio de reagudización asmática grave.
Se plantearon posibles diagnósticos diferenciales ante la mala respuesta al tratamiento. Se realizó un estudio genético de fibrosis quística, que resultó negativo, una tomografía computarizada (TC), que descartó malformaciones de la vía aérea y pulmonares, y un estudio inmunológico, que fue normal. Además, tanto los antecedentes personales del paciente (exprematuro de 33 semanas de edad gestacional con enfermedad de membrana hialina, con historia posterior de episodios de obstrucción bronquial en relación a la exposición a aeroalérgenos), como los antecedentes familiares (padre asmático) y las pruebas de función respiratoria realizadas en repetidas visitas, sugerían el diagnóstico de asma. Dadas las características clínicas del paciente y un perfil inflamatorio alto (FeNo elevado, eosinofilia en sangre periférica e IgE elevada), se estableció que este presentaba un fenotipo de asma de tipo alérgico (T2).
Durante su ingreso, se comprobó que realizaba adecuadamente la técnica inhalatoria, sin embargo, no parecía que el cumplimiento fuera el adecuado, ya que narraban frecuentes olvidos. Por ello, se decide administrar una primera dosis de triamcinolona intramuscular, observando posteriormente en consulta una mejoría significativa de la función pulmonar del paciente y una sensación subjetiva de mejoría de los síntomas del asma. Esta respuesta corticodependiente y el fenotipo alérgico del paciente motivaron a los especialistas a añadir al tratamiento un anticuerpo monoclonal, concretamente el omalizumab cada 4 semanas que se administraba en el propio hospital para asegurar cumplimiento.
Sin embargo, seis meses tras inicio del mismo, el paciente precisó nuevamente ingresar en UCIP por un nuevo episodio de obstrucción bronquial grave. Además, desde la modificación del tratamiento, el niño había continuado presentando síntomas de asma de forma intermitente, sin conseguir un adecuado control de los mismos.
Ante la gravedad de los episodios de reagudización y la inadecuada respuesta terapéutica, se continuó administrando de forma periódica triamcinolona intramuscular dada su buena respuesta y, finalmente, tras nueve meses con omalizumab, se decidió sustituirlo por otro anticuerpo monoclonal, el mepolizumab, ya que junto con el primero, eran los únicos aprobados en ese momento en el tratamiento del asma grave no controlada por encima de los 6 años. También se añadieron el tratamiento tiotropio inhalado y azitromicina oral a días alternos. Pese a ello, el paciente continuó siendo totalmente dependiente de los corticoides, tanto orales como intramusculares para el control de los síntomas, llegando a desarrollar un síndrome de Cushing. Por ello, finalmente se decidió solicitar el uso individualizado del dupilumab 200 mg cada 2 semanas, que en aquel momento no estaba aprobado en pacientes menores de 12 años.
Tras su inicio, el niño presentó una clara mejoría tanto clínica como de su función pulmonar, reduciéndose el número de exacerbaciones graves y la necesidad de uso de corticoides orales para el control de las reagudizaciones, además, se produjo una paulatina mejoría de los resultados de la espirometría, mejorando tanto el valor de FEV1 como el cociente FEV1/FVC progresivamente hasta su corrección y produciéndose también una normalización del valor de FeNO. Actualmente continúa con controles cada pocas semanas en consultas externas para asegurar adecuada adherencia al tratamiento.
DISCUSIÓN
El manejo del asma grave no controlada en edad pediátrica continúa representando un desafío clínico relevante, pese a los avances terapéuticos de los últimos años. La introducción de terapias biológicas dirigidas ha supuesto un cambio de paradigma en el tratamiento de pacientes que no logran control a pesar de un manejo optimizado.
Según las últimas actualizaciones de la guía GEMA, antes de iniciar un biológico es imprescindible confirmar el diagnóstico de asma, optimizar la adherencia y técnica inhalatoria, y descartar comorbilidades o factores ambientales que perpetúan la inflamación de la vía aérea.
En el caso presentado, una vez verificada la adherencia y descartadas otras causas de mal control del asma, se identificó un fenotipo alérgico tipo 2 (T2), con elevación marcada de FeNO y eosinofilia persistente, características que sustentaron el uso secuencial de distintas terapias biológicas aprobadas en la edad pediátrica. El paciente recibió inicialmente omalizumab, anticuerpo monoclonal anti-IgE indicado en pacientes ≥ 6 años con asma alérgica grave y sensibilización a alérgenos perennes con IgE entre 30-1500 UI/ml y con FEV1 < 80 % (2). Sin embargo, pese a cumplir los criterios de indicación, la respuesta clínica fue insuficiente, manteniéndose las exacerbaciones frecuentes y la dependencia de corticoides sistémicos. Este comportamiento puede explicarse por una respuesta inflamatoria T2 más compleja, en la que la activación eosinofílica mediada por IL-5 y la inflamación epitelial inducida por IL-4/IL-13 desempeñan un papel predominante, más allá de la sensibilización IgE-dependiente inicial.
Ante la persistencia del mal control, se optó por mepolizumab, anticuerpo anti-IL-5 dirigido a la reducción de eosinófilos, ya que esta interleucina favorece la diferenciación de eosinófilos en la médula ósea, su supervivencia en la circulación y su reclutamiento y tráfico hacia los tejidos. Sin embargo, el paciente continuó presentando exacerbaciones graves y dependencia corticoide, lo que sugiere que la inflamación de su vía aérea no era exclusivamente eosinofílica, sino que implicaba vías inflamatorias adicionales. En este contexto, la decisión de emplear dupilumab pese a no estar aprobado en el momento del desarrollo del caso, anticuerpo monoclonal que bloquea el receptor de IL-4α e inhibe tanto la señalización de IL-4 como de IL-13, resultó adecuada. Estas citocinas desempeñan un papel central en la amplificación de la inflamación T2, la producción de IgE, la hipersecreción mucosa, la hiperreactividad bronquial y también son responsables del reclutamiento de eosinófilos hacia la mucosa de la vía aérea, de forma que la acción del dupilumab origina tanto una disminución de eosinófilos como de la IgE controlando la cascada inflamatoria4,5.
La respuesta favorable al dupilumab en este paciente, reflejada en la normalización progresiva de la función pulmonar, la reducción del FeNO, la desaparición de las exacerbaciones graves y la reducción en la necesidad de uso de corticoides sistémicos, es similar a la observada en estudios con pacientes de entre 6 y 11 años con asma grave que han recibido este tratamiento6–8. Desde el año 2023 coincidiendo con la publicación de la GEMA 5.3, su indicación se ha ampliado a niños ≥ 6 años con asma grave con marcadores T2 (Eos ≥ 300 o FENO ≥ 25 ppb) o corticodependiente2.
CONCLUSIONES
Los anticuerpos monoclonales han revolucionado el tratamiento del asma grave no controlada y sus comorbilidades asociadas, como por ejemplo la dermatitis atópica, la alergia alimentaria o la esofagitis eosinofílica. Al bloquear vías inflamatorias clave, estos biológicos mejoran el control del asma y otros trastornos tipo 2, ofreciendo una terapia dirigida a las características del paciente.
En nuestro caso, la respuesta diferencial del paciente al dupilumab frente a omalizumab y mepolizumab pone de manifiesto la importancia de identificar la vía inflamatoria predominante en cada caso. En este paciente, la inhibición dual de IL-4 e IL-13 permitió un control más eficaz de la inflamación tipo 2, reflejándose en la mejoría funcional, la normalización del FeNO y la suspensión de los corticoides sistémicos. Este caso ejemplifica el valor de un enfoque terapéutico personalizado y la necesidad de seguir ampliando la evidencia sobre el uso de biológicos en población pediátrica con asma grave.
BIBLIOGRAFÍA
1. Bercedo Sanz A, Martínez-Torres A, González Díaz C, López-Silvarrey Varela Á, Pellegrini Belinchón FJ, Aguinaga-Ontoso I, et al. Prevalence and temporal evolution of asthma symptoms in Spain. Global Asthma Network (GAN) study. An Pediatr (Engl Ed). 2022 Sep 1,97(3):161–71.
2. GEMA 5.4. Guía Española para el Manejo del Asma, versión 5.4 (2024)
3. Torres Borrego J, Casanueva CO, Tortajada-Girbés M, Borrego T, Casanueva O. Tratamiento del asma pediátrica. Tratamiento de la crisis de asma. Available from: www.aeped.es/protocolos/
4. Muñoz X, Álvarez-Puebla MJ, Arismendi E, Arochena L, Ausín M del P, Barranco P, et al. The MEGA Project: A Study of the Mechanisms Involved in the Genesis and Disease Course of Asthma. Asthma Cohort Creation and Long-Term Follow-Up. Arch Bronconeumol. 2018 Jul 1,54(7):378–85.
5. Ghirardo S, Mazzolai M, Di Marco A, Petreschi F, Ullmann N, Ciofi degli Atti ML, et al. Biological Treatments and Target Therapies for Pediatric Respiratory Medicine: Not Only Asthma. Front Pediatr. 2022 Feb 15,10.
6. Bacharier LB, Guilbert TW, Katelaris CH, Deschildre A, Phipatanakul W, Liu D, et al. Dupilumab Improves Lung Function Parameters in Pediatric Type 2 Asthma: VOYAGE Study. Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 2024 Apr 1,12(4):948–59.
7. Phipatanakul W, Vogelberg C, Bacharier LB, Dell S, Altincatal A, Gall R, et al. Dupilumab 200 mg was efficacious in children (6–11 years) with moderate-to-severe asthma for up to 2 years: EXCURSION open-label extension study. Pediatr Pulmonol. 2024 Nov 1,59(11):2976–83.
8. Castro M, Corren J, Pavord ID, Maspero J, Wenzel S, Rabe KF, et al. Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma. New England Journal of Medicine. 2018 Jun 28,378(26):2486–96.
