Neuropatía inducida por oxaliplatino

 

AUTORES

1. Damián García Navarro. Médico Facultativo Especialista de Área en Oftalmología en Hospital Comarcal de Alcañiz, Teruel. España.
2. Raquel Jimeno Gallego. Médico Interno Residente en Medicina Familiar y Comunitaria en Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza. España.
3. Alejandro Martín Arrabal. Médico Facultativo Especialista de Área en Anestesiología y Reanimación en Hospital San Cecilio, Granada. España.
4. Alejandro Chicharro Parras. Médico Facultativo Especialista de Área en Medicina Física y Rehabilitación en Hospital Carlos Haya, Málaga. España.
5. María José Vicente Altabás. Médico Facultativo Especialista de Área en Oftalmología en Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
6. Mario García Hermosín. Médico Facultativo Especialista de Área en Oftalmología en Hospital San Jorge, Huesca. España.

 

RESUMEN

El oxaliplatino, fármaco antineoplásico utilizado principalmente como estrategia quimioterápica adyuvante para cáncer colorrectal de estadio avanzado o metastásico, produce una neuropatía periférica como un efecto adverso frecuente e incapacitante. Su gravedad y persistencia en algunos casos es suficiente para interferir en la calidad de vida de los pacientes, llevando en estas situaciones a reducción o a cese del tratamiento. La neuropatía tiene una distribución distal y simétrica, de predominio sensitivo, y puede manifestarse en dos presentaciones: neuropatía aguda o crónica, con diferencias en sintomatología, secuencia de aparición y asociación con la dosis acumulada. Por ello, se vuelve fundamental profundizar en los mecanismos implicados en ambas formas, basados en alteraciones en los canales iónicos y degeneración neuronal de carácter axonal, respectivamente, así como en los factores individuales que pueden predisponer a ello. Se hace importante también establecer una pauta diagnóstica, fundamentada siempre en la anamnesis y exploración física, y apoyada en escalas validadas que permitan una precisa estadificación y valoración de la calidad de vida. A pesar de los múltiples estudios, ningún fármaco o método ha sido aprobado hoy en día para prevenir la aparición de neuropatía, y sobre posibles tratamientos, solo la duloxetina ha demostrado una evidencia de eficacia moderada en ensayos clínicos para el control de los síntomas.

PALABRAS CLAVE

Oxaliplatino, polineuropatía paraneoplásica, antineoplásicos alquilantes.

ABSTRACT

Oxaliplatin, an antineoplastic drug used principally as an adjuvant chemotherapeutic strategy for advanced or metastatic stages of colorectal cancer, produces peripheral neuropathy as a usual and incapacitating side effect. Its severity and persistence in some cases is enough to interfere in the quality of life of the patients, leading to a reduction or discontinuation of the treatment. Neuropathy has a distal and symmetric distribution, predominantly sensitive, and can appear as two forms: acute and chronic neuropathy, with differences in symptomatology, appearance sequence and relation with accumulative dosis. Because of that, it becomes essential to delve into the mechanisms implied in both forms, based on ionic channels modification and axonal degeneration, respectively; but also, into the individual factors that have an influence on it. It is also important to establish a diagnostic guideline, always based on anamnesis and physical examination and supported by validated scales that allow an accurate stratification and valuation of the quality of life. Despite numerous studies, no drug or pattern has been approved to prevent the appearance of neuropathy, and referring to treatment options, only duloxetine has shown moderate efficacy evidence in clinical trials about symptomatic control.

KEY WORDS

Oxaliplatin, paraneoplastic polyneuropathy, antineoplastic agents, alkylating.

DESARROLLO DEL TEMA

El oxaliplatino, fármaco de tercera generación de la familia de los derivados del platino, se utiliza en la práctica clínica como producto antineoplásico, con marcada actividad frente a tumores digestivos de estadio avanzado (III) y metastásico (IV). Está especialmente indicado en el tratamiento del cáncer colorrectal, patología en la que los derivados del platino de primera (cisplatino) y segunda (carboplatino) son ineficaces. También se utiliza en otras neoplasias, fundamentalmente de aparato digestivo como cáncer de estómago, páncreas o vía biliar¹. Se emplea combinándose con otras familias de antineoplásicos, en una gran variedad de regímenes. Generalmente se administra junto a 5-FU y leucovorina/ácido folínico (régimen denominado FOLFOX) o junto a capecitabina (CAPOX/XELOX); en menor medida se asocia a epirrubicina (EOX) o Irinotecan (FOLFOXIRI)^2,3.

La actividad antineoplásica del oxaliplatino se debe a que actúa como agente alquilante. El fármaco penetra en el interior celular y su concentración se mantiene mediante varios mecanismos de transporte activo, destacando el transportador de cobre CTR1. A nivel intracelular, genera en la molécula de ADN puentes intracatenarios, en regiones de la cadena ricas en guanina y citosina, también genera puentes intercatenarios y puentes entre la propia molécula de ADN y otras proteínas. Todo ello va a derivar en una interrupción de la replicación y transcripción del ADN, lo cual llevará a la muerte celular en todas aquellas células que se encuentren en fase S o replicativa, como son las cancerosas. Además, se le atribuyen otros muy variados mecanismos citotóxicos que conducen a la muerte celular, tales como la interacción con factores de transcripción de ADN, bloqueando por tanto la producción de ARNm; la supresión de las ARN polimerasas; o formación de aductos en el ADN del nucleosoma. También se cree que está involucrado en procesos de activación del sistema inmune, con mecanismos de producción de gamma-interferón mediado por células T, entre otros⁴.

El uso de este fármaco en la clínica, al igual que ocurre con la mayoría de antineoplásicos, se encuentra con un gran factor limitante: los efectos tóxicos en el organismo secundarios a su administración. El oxaliplatino destaca por producir una muy importante neurotoxicidad tanto aguda (reacción que ocurre con mayor frecuencia que con los demás antineoplásicos), como crónica; que se expresa en forma de polineuropatía distal, simétrica y de predominio sensitivo, y que puede obligar a reducir la dosis o incluso suspender el tratamiento, por lo que será clave en el manejo final de estos pacientes^5,6.

El conocimiento sobre los mecanismos fisiopatológicos que producen la neuropatía es limitado y no se dispone de medidas estandarizadas para su control terapéutico. Sin embargo, sí se han desarrollado medidas que permiten controlar otros efectos adversos, tales como los hematológicos, de modo que ahora la neuropatía es percibida como uno de los efectos adversos más limitantes del tratamiento⁷.

La neuropatía genera además una importante morbilidad asociada, como diversos tipos de trastornos psicológicos y del sueño, y un mayor riesgo de caídas. Todo ello acaba por limitar a los pacientes para la realización de las actividades de su vida diaria, lo que da lugar a una disminución significativa de su calidad de vida, pues además los efectos pueden persistir incluso años después de haber cesado el tratamiento⁸.

La neuropatía no solo tiene un impacto clínico, sino también socioeconómico. El coste de la atención sanitaria de los pacientes con neuropatía podría incluso triplicar al de un paciente sin estos síntomas; pero además su impacto para el paciente puede ser muy relevante (incapacidad laboral, necesidad de atención domiciliaria, interferencia en las relaciones sociales, etc.)^9,10.

Los pacientes consideran que el efecto que tiene la neuropatía en su calidad de vida es infraestimado por los profesionales de la salud. De hecho, hasta hace solo unos pocos años, los profesionales sanitarios consideraban que sufrir un proceso neuropático por la quimioterapia se consideraba un “peaje” inevitable a cambio de la supervivencia que se conseguía, y que por tanto se había de considerar aceptable⁷.

Puesto que el oxaliplatino aumenta de forma considerable la supervivencia de pacientes con cáncer avanzado, mejorar el manejo de sus efectos adversos a largo plazo es tremendamente relevante, siendo un factor a tener en cuenta en la toma de decisiones⁷. Además de investigar los mecanismos desencadenantes, es importante estar familiarizado con la presentación clínica y conocer los signos tempranos, pues en ocasiones, modificar el tratamiento puede ayudar a prevenir la toxicidad a largo plazo^11,12.

NEUROPATÍA AGUDA Y CRÓNICA: CARACTERÍSTICAS E INCIDENCIA:

La neuropatía inducida por oxaliplatino, denominada de aquí en adelante por sus siglas en inglés OXLIN (oxaliplatin-induced neuropathy), puede manifestarse en forma de dos síndromes con distinto mecanismo de producción y características clínicas². Por un lado, se puede producir un cuadro agudo y transitorio, que ocurre pocas horas después de la infusión de la quimioterapia o incluso durante la misma, mejorando sustancialmente o incluso desapareciendo en el período entre los distintos ciclos de tratamiento y cuya aparición no está relacionada con la dosis acumulada de oxaliplatino administrada. Por otro lado, puede dar lugar a un cuadro crónico que no remite entre ciclos, se agrava progresivamente y sí está asociado a la acumulación de altas dosis del fármaco¹.

La neuropatía aguda, característica de la OXLIN respecto a otros antineoplásicos (ni siquiera la producen otros derivados del platino), tiene lugar en un alto porcentaje de pacientes (se estima que la incidencia es de 65-98% en los pacientes que reciben dosis de 85 mg/m² o mayores) y se manifiesta por síntomas sensitivos y motores⁵. Los síntomas sensitivos consisten, fundamentalmente, en parestesias y/o disestesias, de predominio en la zona perioral y en la parte distal de los miembros, con una distribución simétrica típica “en guante y calcetín”. Estos síntomas se caracterizan por ser inducidos o agravados por la exposición al frío o la ingesta de comidas o alimentos fríos y por ser más frecuentes en las manos que en los pies en los primeros ciclos de tratamiento^12,13. En un menor porcentaje de pacientes se produce disestesia en la zona faringo-laríngea, que genera dificultad para respirar¹³. Los síntomas motores son menos frecuentes que los sensitivos y se manifiestan como rigidez, calambres, fasciculaciones o contractura de la mandíbula^12,13,14.

Los síntomas de neuropatía aguda en el primer ciclo de tratamiento son menos intensos que en los ciclos posteriores, alcanzando mayor intensidad y/o duración cada ciclo que pasa¹².

La neuropatía aguda inducida por oxaliplatino no sólo da lugar a alteraciones funcionales en las actividades de la vida diaria en un alto número de pacientes (43% de los pacientes que reciben dosis ≥ 85 mg/m²), sino que obliga a prolongar el tiempo de infusión (17-22% de pacientes), reducir la dosis que reciben (14%) e incluso suspender provisionalmente el tratamiento (6-21% de los pacientes según el estudio)⁵.

En el caso de la neuropatía crónica, los datos de incidencia son muy variados, encontrando desde una incidencia en algunos estudios del 10-15% hasta un 70% de incidencia en otros^2,14. La variabilidad depende de diversos factores, destacando la importancia de los criterios utilizados para valorar la neuropatía y de la dosis acumulada de oxaliplatino recibida por el paciente. En la mayoría de los casos con mayor incidencia los datos se refieren a pacientes que han sido sometidos a una dosis acumulada superior a 750 mg/m². Esta dosis equivaldría a 6 ciclos a la dosis máxima de infusión establecida (130 mg/m² cada 3 semanas, la dosis estándar en el régimen CAPOX) o 9 ciclos a 85 mg/m² cada 2 semanas (la dosis estándar en el régimen FOLFOX)^1,4. Recientemente se han publicado los dos mayores estudios sobre los resultados del tratamiento con oxaliplatino en pacientes con cáncer colorrectal, realizados en 6088¹⁵ y 12834 pacientes¹⁶, respectivamente. En el primero de tales estudios la neuropatía sensorial fue el efecto indeseable más frecuente, llegando a afectar al 91% de los pacientes cuando se consideraba cualquier grado de gravedad en la escala NCI-CTCAE (ver más adelante) y al 58% de los pacientes al considerar los que tenían una gravedad ≥2 en dicha escala¹⁵. En el segundo estudio mencionado, la neuropatía periférica de grado 2 o superior afectó al 47,7% de los pacientes tratados con FOLFOX y al 44,9% de los que recibieron CAPOX¹⁶

La neuropatía crónica produce mucha más afectación sensorial que motora o autonómica¹². Los síntomas más frecuentes son parestesias y disestesias (sensación de hormigueo, pinchazo, adormecimiento) en las manos y pies y, en menor medida, un dolor de tipo quemante. Durante los primeros meses de tratamiento es frecuente que la afectación de las manos sea mayor que la de los pies¹². En la neuropatía crónica, la sintomatología no se encuentra relacionada con exposición al frío, persiste en el período entre ciclos y aumenta de intensidad proporcionalmente al aumento de la dosis acumulada². Es frecuente que la sintomatología continúe agravándose durante los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento (lo que se denomina efecto “coasting”). En la mayoría de los casos estos síntomas se alivian tras 6 o 12 meses de ausencia de terapia y usualmente la mejoría se produce más rápidamente en las manos que en los pies¹²; no obstante, en algunos pacientes la sintomatología persiste 2 o más años tras haber finalizado el tratamiento^2,15,17.

También se pueden dar síntomas atípicos, como el signo de Lhermitte (sensación de sacudida eléctrica al flexionar la nuca), descrito en algunos pacientes; o los síntomas ya descritos apareciendo con presentaciones atípicas, tales como una neuropatía repentina y brusca casi al final del tratamiento o que se inicia entre 1 y 3 meses después de haber finalizado².

Sí queda claro que existe una gran variabilidad en la susceptibilidad entre sujetos: no todos se presentan con la misma sintomatología, ni ocurre a la misma intensidad o con la misma dosis administrada. Es por ello que se ha de ahondar en los factores desencadenantes y predisponentes de esta situación (ver apartado de principales factores predisponentes y condicionantes), permitiendo así una mejor valoración individual del paciente¹¹.

SUSTRATO FISIOPATOLÓGICO:

Se han descrito clásicamente dos tipos de neuropatías: una desmielinizante, donde se altera fundamentalmente la velocidad de conducción de impulsos eléctricos; y, como en el caso del oxaliplatino, una degeneración axonal, donde la alteración característica consiste en un descenso de amplitud de los potenciales. La gran mayoría de estudios en este sentido coinciden en atribuir la aparición de este fenómeno a procesos diversos de estrés oxidativo y estimulación de la apoptosis. No obstante, estos procesos no serían capaces de explicar la aparición de los síntomas de carácter agudo característicos de la OXLIN, que se atribuyen a otros mecanismos.

Los mecanismos implicados en la OXLIN de tipo crónico son similares a los que ocurren con otros antineoplásicos. El oxaliplatino tiende a acumularse en las células de los ganglios de las raíces dorsales de la médula, gracias a la presencia de una abundante red capilar en esta zona y la ausencia de una barrera hematoencefálica que impida el paso de sustancias desde el torrente sanguíneo. Esta acumulación tendrá una serie de efectos nocivos, pareciendo existir correlación entre la cantidad acumulada y la severidad de los daños¹⁸.

El principal efecto del oxaliplatino en las neuronas ganglionares se produce por el propio mecanismo de acción del fármaco: los cambios en la estructura del ADN nuclear, sumados a procesos de carboxilación de proteínas y peroxidación lipídica, al ocurrir en células postmitóticas, hacen que esta alteración no sea letal como en las células cancerosas. Sin embargo, sí deriva de forma acumulativa en una situación de estrés oxidativo y consecuente apoptosis celular. Además, cada vez se estudian más mecanismos asociados a este proceso de apoptosis, como la posible activación de p38 o de la vía MAPK^2,8.

A todo ello se suma una disfunción mitocondrial, que colaboraría en todo el proceso (figura 1). En la mitocondria el oxaliplatino también produce aductos en su ADNm, lo cual alterará la síntesis de proteínas y dará como resultado diversas anormalidades, observándose a nivel morfológico en varios estudios mitocondrias hinchadas y vacuoladas, con la particularidad de que la mitocondria no posee mecanismos para reparar estos cambios. Entre los efectos de esta situación destaca una alteración de los complejos de la cadena respiratoria, generando por tanto mayor estrés oxidativo y también descenso de ATP, que lleva a la apoptosis. Por otro lado, se induce también la muerte celular mediante activación de la vía de las caspasas mediada por el citocromo c, siendo clave la expresión del gen Bax (de la familia del gen pro-apoptótico Bcl-2) para que tenga lugar. Además, la alteración de otras proteínas como VDAC, perteneciente al complejo mPTP (en inglés, mitocondrial Permeability Transition Pore) modificará la permeabilidad de la mitocondria contribuyendo al daño^19,20.

Además, se considera que de forma indirecta (ya que el oxaliplatino no atraviesa la barrera hematoencefálica) también puede estar implicado un daño en el Sistema Nervioso Central. En este caso, jugaría un papel fundamental la activación de microglía y astrocitos con la consecuente liberación de citoquinas (IL-6, IL-1b; TNF-α) y quimioquinas (CCL-2) inflamatorias. Este fenómeno se ha estudiado como posible diana terapéutica, pues inhibidores de la glía podrían reducir la hipersensibilidad dependiente de oxaliplatino^1,21.

Pero la particularidad del oxaliplatino reside en la OXLIN aguda asociada al frío. Parece cada vez más claro que este proceso no está tan definido por una alteración estructural axonal, sino por una canalopatía, con distintos canales iónicos implicados¹¹. Principalmente, en las células afectadas se produce una alteración de los canales de Na⁺ voltaje-dependientes. La afectación de estos canales (donde se ha visto especialmente implicado el subtipo Nav1.6) genera una situación de hiperexcitabilidad, que se considera clave en la aparición de los síntomas agudos, conociendo además que se exacerba por el frío.

Una característica única del oxaliplatino que lo diferencia de otros compuestos, incluido el cisplatino y otros de la familia, es su transformación en el reactivo 1,2-diaminociclohexano platino, que sucede al reemplazarse en el plasma sanguíneo la fracción de oxalato del compuesto por iones de cloro (Figura 2). Esta característica podría ser clave en este proceso iónico y explicar, por tanto, la peculiaridad de este fármaco⁴. Para ello, parece implicado otro ion importante en este proceso: el Ca²⁺. La explicación reside en que el oxalato que se libera tras la entrada del oxaliplatino en las células parece actuar como quelante del Ca²⁺, y esta disminución del nivel de Ca²⁺ parece la llave desencadenante de la alteración de los canales de Na^{+ 11}.

El K⁺, de forma independiente a lo ya explicado, también parece colaborar en el proceso, pues diversos estudios han reflejado una disminución de la expresión de ciertos canales de K⁺ (TREK1 y TRAAK) en ratones con síntomas de neuropatía aguda⁸.

Sin embargo, la neuropatía aguda no puede explicarse simplemente por estos mecanismos, y otras muchas moléculas son estudiadas para comprender el proceso lo mejor posible. Por ejemplo, se estudia el papel de los transportadores de membrana CTR1 y OCT2, cuya sobreexpresión podría aumentar la concentración de oxaliplatino en la célula¹⁸. También parece tener un papel destacado el receptor ionotrópico TRPA1, un nociceptor asociado a anquirina que parece sensibilizarse ante diversos estímulos como el estrés oxidativo producido, lo cual aumenta el estado de hiperexcitabilidad²².

Farmacogenética:

Son muchos los genes que han sido estudiados buscando una implicación en estos fenómenos y, con ello, el descubrimiento de posibles dianas terapéuticas y posibilidad de conocer mejor las posibles diferencias interindividuales, para conseguir manejos más personalizados.

Quizás el más estudiado en este sentido sea el gen GSTP1, implicado en la producción de glutatión, molécula que participa en la ruta metabólica del oxaliplatino y se encarga de su detoxificación. Al respecto, un polimorfismo en concreto (I105V) reduce considerablemente esta actividad, lo que se ha relacionado con mayor eficacia del tratamiento y supervivencia, pero también en algunos estudios con mayor neurotoxicidad. Aparte, se han estudiado muchos otros genes: ERCC1, asociado a la reparación de daño en el ADN para prevenir mutaciones y donde algunos polimorfismos se han asociado a un defecto de su función y por tanto a neuropatía más temprana, aunque no más severa; ITGB3, asociado a activación de algunos subgrupos de la vía MAPK; o polimorfismos de los canales de Na⁺, como SCN2A. Ninguno de ellos ha aportado una consistencia suficiente sobre su implicación, existiendo controversia entre los estudios y requiriendo aún validación muchos de sus resultados¹¹.

PRINCIPALES FACTORES PREDISPONENTES Y CONDICIONANTES:

El conocimiento de condiciones que predicen la aparición de OXLIN o modifiquen su efecto se antoja clave para su valoración y posterior manejo individual del paciente; particularmente teniendo en cuenta que, las posibilidades de tratamiento de la neuropatía instaurada son mínimas y, por tanto, prevenir su aparición es clave.

Muchos factores de diversos tipos han sido estudiados, sin llegar a disponerse de gran información de utilidad para la práctica clínica en este sentido, ya que en muchos casos los resultados de distintos estudios tienden a contradecirse o el factor de riesgo se ha descrito en un estudio y no ha sido confirmado posteriormente por otros.

Los distintos factores podrían dividirse en una serie de apartados:

• Dosis y régimen de quimioterapia: El principal factor condicionante de la incidencia y severidad de la neuropatía crónica es la dosis de oxaliplatino acumulada, habiéndose descrito consistentemente que la incidencia de neuropatía aumenta con el número de ciclos de tratamiento que recibe el paciente^6,11. En este sentido, recientemente dos grandes estudios han demostrado que reducir la duración del tratamiento del cáncer colorrectal con oxaliplatino de 6 meses (duración estándar) a 3 produce una marcada reducción de la incidencia de neuropatía crónica sin afectar la eficacia del tratamiento, salvo en un subgrupo de pacientes con cáncer muy avanzado^15,16.

 

En la incidencia y severidad de la neuropatía aguda juega un papel relevante el tiempo de infusión de la dosis en cada ciclo, de modo que modificaciones en este sentido podrían prevenir la sintomatología^1,23. En concreto, se ha demostrado que prolongar el tiempo de infusión por ciclo de 2 horas a 4-6 podría prevenir la aparición de algunos síntomas propios de la OXLIN aguda como el laringoespasmo, hasta en un 30% de los casos¹¹.

Con respecto al tipo de régimen, aquellos que añaden capecitabina (CAPOX/XELOX) parecen producir una menor toxicidad que los que usan fluorouracilo (FOLFOX)³. Además, dentro de estos últimos, se ha estudiado una mayor neurotoxicidad de aquellos en los que no se inyecta ningún bolo de 5-FU en cada ciclo (el llamado FOLFOX-2), respecto a los que inyectan 1 (FOLFOX-6 y FOLFOX-7) o 2 bolos (FOLFOX-4) por ciclo, siendo este último el que produce menor neuropatía³. Además, en un pequeño estudio cuyos datos no han sido confirmados posteriormente, se ha descrito un aumento del riesgo en los pacientes a los que se añade bevacizumab, (situación que parece ocurrir solo al considerar el cáncer colorrectal en estadio III, y no así en IV)^24,25.

• Asociación entre neuropatía aguda y crónica: Aunque, como ya se ha explicado, la OXLIN en sus distintas formas de presentación parece ocurrir por mecanismos diferentes, existe cierta evidencia de que los pacientes que presentan determinados síntomas o signos propios de la neuropatía aguda tienen una mayor incidencia posterior de neuropatía crónica^5,13,23. Así, se ha demostrado que la intensidad de la sintomatología subjetiva de hipersensibilidad al frío en el primer cíclo de tratamiento predice la severidad de los síntomas de la neuropatía crónica¹². Igualmente, mediante técnicas de QST (Quantitative Sensory Testing), en los que se aplicaban a los pacientes estímulos fríos de intensidad predeterminada, se ha podido establecer una asociación significativa entre la existencia de alodinia o hiperalgesia al frío tras tres ciclos de quimioterapia y el riesgo tanto de presentar síntomas propios de la neuropatía crónica, como de que dichos síntomas tengan mayor duración e intensidad²⁶. Por tanto, la hipersensibilidad al frío en los primeros ciclos de tratamiento parece un buen marcador predictor de neuropatía crónica.

 

• Resultados de laboratorio: Se ha descrito que estados de hipomagnesemia (<1,8 mEq/L), hipoalbuminemia (<3,5 g/dl) o anemia (<12 g/dl para mujeres y <13 para hombres), se asocian a mayor intensidad y duración de los síntomas. Algunos estudios también hablan de un aumento de niveles de cloro o de calcio como factores de riesgo. Sin embargo, no queda claro en ninguno de los estudios los mecanismos por los que estos hallazgos bioquímicos podrían estar relacionados con la patología y salvo en el caso de la anemia (que se describe en dos estudios) se trata de datos encontrados en un solo estudio que no han sido confirmados posteriormente en otros²⁵.

 

• Características de los pacientes: La edad se establece como un factor protector, con una mayor duración de los síntomas en los pacientes menores de 60 años en algunos estudos, pero no en la mayoría^1,25. Por otra parte, aunque un estudio describe mayor riesgo en mujeres que en hombres, otro encuentra mayor riesgo en hombres y la mayoría de los estudios no encuentran diferencias^23,25. También parece tener un papel como factor de riesgo la mayor superficie corporal, lo que estaría relacionado con que el paciente recibiría una mayor dosis de oxaliplatino²⁴.

 

• Comorbilidades: Existe cierta controversia sobre la implicación de neuropatía previa por diabetes mellitus como posible factor de riesgo. Un análisis retrospectivo de 3 ensayos clínicos de fase III no encontró mayor riesgo de neuropatía en los pacientes diabéticos que recibían oxaliplatino; posteriormente un estudio con un menor número de pacientes describió en pacientes diabéticos la aparición de síntomas de neuropatía con una menor dosis de quimioterapia, sin asociación con la severidad de estos^2,25. También se ha establecido la relación como factores de riesgo de la existencia de consumo crónico de alcohol y cirugía previa²⁵, pero en ambos casos la relación se ha establecido en un solo estudio y no ha sido confirmada posteriormente.

 

• Ambiente: Por último, se ha descrito que un ambiente con predominio de temperaturas frías puede favorecer los síntomas de neuropatía aguda. En concreto, un estudio realizado en Dinamarca encontró que durante el invierno (Diciembre a Febrero, temperatura media 0,1-1,8 ºC) se producía una mayor incidencia de ajustes de dosis (aumento de la duración de la infusión o reducción de la dosis administrada)²⁵.

 

DIAGNÓSTICO:

En la mayoría de las ocasiones, el diagnóstico de la OXLIN se fundamenta en una correcta anamnesis y su correspondiente exploración clínica; a menudo, combinados con cuestionatios o escalas, tanto generales de los procesos neuropáticos como específicas de la OXLIN, que permiten cuantficar el grado de neuropatía. También se pueden emplear distintos métodos de estudio neurofisiológico que, si bien nos ayudan a comprender mejor los procesos fisiopatológicos subyacentes a esta condiciones, no suponen en la mayoría de los pacientes una mayor aportación para llegar al diagnóstico de la neuropatía que los dos puntos ya mencionados.

Anamnesis:

Para diagnosticar un proceso neuropático asociado a quimioterapia con oxaliplatino se debe interrogar por la presencia de los síntomas sensitivos del tipo de hormigueos sensación de pinchazo, adormecimiento, u otras sensaciones desagradables (parestesias/disestesias) en las manos, pies y/o zona perioral, agravados por el frío en el caso de la neuropatía aguda (Tabla 1); o bien, persistentes, sin relación con el frío y con frecuencia acompañados de hipoestesia distal en el caso de la neuropatía crónica^1,2,12,27. Además se debe interrogar por la posible sintomatología motora (calambres, fasciculaciones, rigidez mandibular y otras manifestaciones motoras típicas de la neuropatía aguda); así como por problemas indicativos de la ataxia sensorial (dificultad al caminar, falta de equilibrio) característica de la afectación propioceptiva en la neuropatía crónica^1,2,12.

Se habrá de confirmar que la aparición de estos síntomas se produce después de la exposición a la quimioterapia, la distribución predominantemente simétrica “en guante y calcetín” y el predominio de los síntomas sensitivos sobre el componente motor. Asimismo, se han de descartar otros procesos intercurrentes que pudieran justificar esta neuropatía por mecanismos distintos a los producidos por el oxaliplatino²⁷.

Es muy importante para este proceso diagnóstico que se realice una anamnesis completa de la situación basal del paciente antes de la inducción de la quimioterapia, a fin de que se pueda datar la evolución del proceso. Por ello mismo, el proceso anamnésico no finalizará con el diagnóstico de la neuropatía, si no que irá siguiendo la evolución de los síntomas a lo largo del proceso².

Exploración:

La anmanesis debe ir siempre acompañada de una exploración neurológica adecuada, ya que se ha demostrado que en casi la mitad de los pacientes tratados con oxaliplatino es posible identificar alteraciones en la exploración neurológica antes de que el paciente empiece a mostrar síntomas de neuropatía²⁸.

A nivel sensitivo, se puede explorar la respuesta a estímulos mecánicos de distintas cualidades e intensidades mediante diversos instrumentos sencillos y de pequeño coste (a pesar de lo cual habitualmente no forman parte del instrumental de uso cotidiano en la consulta) sin un consumo de tiempo excesivo. Entre ellos se encuentran los filamentos de Von Frey/Semmes-Weisntein, para aplicar estímulos puntiformes de pequeña intensidad; las agujas de exploración neurológica (p. ej. agujas Neurotips®) para estímulos puntiformes de alta intensidad y los diapasones (p. ej. diapasones graduados de Rydel-Seiffer), para explorar la respuesta a estímulos vibratorios.

Se debe incluir, además, una exploración de los reflejos osteotendinosos profundos (mediante martillos de reflejos) para valorar su grado de alteración, que indicaría una afectación del sistema sensoriomotor relacionada con la ataxia sensorial que sufren estos pacientes en etapas avanzadas de la neuropatía crónica²⁸.

Se ha demostrado que los componentes de la exploración neurológica más afectados en los pacientes con OXLIN son los reflejos tendinosos profundos seguidos de la sensibilidad al pinchazo y en tercer lugar la percepción de la vibración²⁸

. Por otro lado, se ha demostrado también que cuando se valora la afectación sensorial en el miembro inferior existe una buena correlación entre la afectación de la percepción del filamento de Von Frey y del diapasón y la afectación de los nervios sensoriales en las pruebas neurofisiológicas de conducción nerivosa (ver más adelante).

Escalas:

A lo largo de los años se han diseñado gran cantidad de cuestionarios y escalas que pretenden, no solo ayudar en el diagnóstico, sino estratificar distintos grados de neuropatía y servir de marcador pronóstico, tanto de forma general a cualquier quimioterápico como específicas del tratamiento con oxaliplatino. También se han diseñado múltiples escalas que permitan valorar la afectación de la calidad de vida del paciente⁷. Precisamente, la existencia de tal variedad de escalas genera un problema de estandarización de criterios para valorar esta patología, aunque algunas de ellas estén ya ampliamente extendidas, sin conseguirse aún unificar la forma de aplicarlas en la práctica clínica.

Cabe destacar, por su uso frecuente en la práctica clínica y su simplicidad la NCI-CTC (National Cancer Institute–Common Toxicity Criteria). Esta escala se basa en los síntomas que describe el paciente y la interferencia que producen en sus actividades de la vida cotidiana (Tabla 1). Se usa por los oncólogos para ajustar la dosis del antineoplásico, pero otras escalas son preferibles para cuantificar de modo detallado la severidad de la neuropatía.

La escala denominada Total Neuropathy Score (TNS) (Tabla 2) posee varias versiones: una estrictamente clínica (TNSc) de afectación sensorial, motora y autonómica; otra (denominada TNSr) que incluye además hallazgos neurofisiológicos; y una última (TNS propiamente dicha) que también incluye datos de un test cuantitativo (Quantitative Sensory Testing, QST), de sensibilidad vibratoria. Esto permite usarla tanto de forma simplificada en la práctica habitual como de forma más desarrollada en ensayos clínicos². La escala TNSc está validada para la OXLIN^23,28 y muestra mayor sensibilidad que la NCI-CTC para valorar la gravedad de la neuropatía y para identificar precozmente las alteraciones²⁹.

Neurofisiología y otras técnicas diagnósticas:

Aunque el estudio electrofisiológico no siempre sea necesario para emitir el diagnóstico, sí que demuestra ser útil para predecir qué pacientes pueden sufrir una afectación crónica a raíz de la neuropatía aguda; además aporta una prueba objetiva de la lesión nerviosa periférica y permite comprender mejor la patología e identificar nuevas dianas terapéuticas al respecto^2,23. En el caso de la neuropatía aguda, como ya se ha explicado, no se llega a producir una lesión axonal. Sin embargo, los métodos de estudio sobre la conducción nerviosa reflejan la aparición de complejos repetitivos de potenciales de acción (llamados CMAPs), que de no existir neuropatía serían normales. También existen las llamadas técnicas de rastreo del umbral, prometedoras para detectar el proceso de hiperexcitabilidad neuronal incluso antes de la aparición de síntomas².

Cuando estamos ante la forma crónica sí se ha producido ya degeneración de tipo axonal, lo que se traduce en que los estudios de conducción nerviosa muestran un descenso de la amplitud de los potenciales de acción, siendo sin embargo la velocidad de conducción de estos potenciales normal². Este estudio se realiza sobre todo en los nervios sural y radial, habiéndo demostrado una correlación entre el grado de afectación de la conducción nerviosa y la sintomatología del paciente²³. Si se quieren estudiar fibras de pequeño tamaño, el estudio a realizar será un estudio invasivo como la biopsia del nervio, o una biopsia de piel que mostrará un descenso de la densidad de las fibras de los nervios intraepidérmicos. Una nueva alternativa a estos métodos consiste en el estudio de la córnea por microscopía confocal, pero aunque es menos invasiva requiere un aparataje más sofisticado^11,26.

 

MEDIDAS TERAPÉUTICAS Y DE PREVENCIÓN:

Prevención:

A lo largo de los últimos años se han diseñado numerosos estudios buscando fármacos que, administrados junto a la quimioterapia, fueran capaces de reducir la incidencia y/o gravedad de la neuropatía, a la vez que evitarán interferir en su acción antineoplásica. Sin embargo, no se ha logrado hallar evidencia que justifique utilizar ninguno de los compuestos estudiados en la práctica clínica⁴. Gran parte del problema se fundamenta no solo en el conocimiento aún incompleto de la patogénesis de la neuropatía, sino también en la pobreza e imprecisión de la mayoría de los estudios al respecto⁷.

Durante muchos años se llegó a utilizar como medida preventiva de la OXLIN la infusión de Ca²⁺/Mg²⁺ minutos antes y después de la quimioterapia, buscando con esto quelar el oxalato producido en el metabolismo del oxaliplatino y evitando así sus efectos en los canales de Na⁺. Algunos estudios describieron una menor aparición de neuropatía, pero estudios posteriores de mayor calidad demostraron la falta de eficacia, lo que explica que esta medida esté descartada en este momento. Del mismo modo, se ha estudiado la posible eficacia preventiva de muchos otros tratamientos: A) Carbamazepina y oxcarbazepina, por su acción bloqueante de canales de Na⁺; B) Sustancias antioxidantes (glutation o su precursor, N-acetilcisteína; ácido alfa-lipoico, o vitaminas E y de la clase B), por su posible efecto beneficioso al inhibir procesos de estrés oxidativo, con la ventaja de que no interfieren en la acción antitumoral (aunque en el caso del glutation su concentración intracelular parece generar resistencias a fármacos); C) Sustancias que estimulan el Factor de Crecimiento Neuronal (NGF), como glutamina, Acetil-L-carnitina o ácido retinoico (el cual además aumenta la expresión de sus receptores), de modo que se preserve la diferenciación neuronal. D) Celecoxib, que sería especialmente interesante por la asociación ya conocida de inhibidores de la COX-2 y la prevención y tratamiento del cáncer colorrectal²⁵. Desgraciadamente en ningún caso se ha hallado evidencia consistente de beneficio en la incidencia o reducción de la gravedad de la neuropatía con su uso^2,11.

Sí que se podría aceptar, entendida como medida preventiva no farmacológica, la educación sanitaria sobre la OXLIN, tanto a pacientes como a todo el personal sanitario, así como una monitorización continuada para detectar su aparición de forma precoz y evitar así futuras complicaciones^2,11.

Para reducir la incidencia y gravedad de la OXLIN también se han propuesto modificaciones en la pauta de tratamiento, como la reducción de la dosis por ciclo, de 85 mg/m² a 75, cuando se usa como tratamiento adyuvante, y hasta 65, en el caso de tratamiento de metástasis. Igualmente se ha usado el método llamado OPTIMOX, también conocido como “Stop and Go”. De forma resumida, consiste en aplicar la terapia FOLFOX 7 (130 mg/m² de oxaliplatino con un bolo de 5-FU seguido de una infusión continuada de 46 horas) durante seis ciclos, para posteriormente inyectar únicamente 5-FU y tras un tiempo reinstaruar la terapia con oxaliplatino^1,2. Sin embargo, estas medidas no han sido aceptadas de forma rutinaria en la práctica clínica cotidiana. Por otro lado, como se ha comentado previamente, en el último año se han publicado dos grandes estudios en miles de pacientes que han demostrado que reducir la duración del tratamiento del cáncer colorectal con FOLFOX o CAPOX/XELOX de 6 meses a 3 reduce marcadamente la incidencia de la neuropatía sin afectar la eficacia del tratamiento, excepto en algunos pacientes con los cánceres más graves^15,16; por lo que es previsible que estos datos sí que conlleven un cambio de las pautas de tratamiento en el futuro inmediato.

 

Tratamiento:

Desgraciadamente, de un modo similar a lo que se ha descrito respecto a la prevención, se encuentran muy pocas evidencias consistentes sobre cómo tratar la neuropatía ya instaurada. Como ya se describió en el apartado de principales factores predisponentes y condicionantes, al prolongar el tiempo de infusión de oxaliplatino de 2 a 4-6 horas se consigue reducir algunas manifestaciones de neuropatía aguda, siendo esta una media habitual en la práctica clínica¹¹.

Respecto a tratamientos farmacológicos, los antiepilépticos, antidepresivos (como la venlafaxina y los tricíclicos), baclofeno, ketamina, goshajinkigan… han sido probados en ensayos clínicos de pequeño tamaño sin llegar en ningún caso a dar resultados de una suficiente significación. Otros, como tramadol con acetaminofén o altas dosis de capsaicina tópica, parecen eficaces para controlar el dolor neuropático por quimioterapia en pequeñas series de casos, pero no hay ensayos clínicos controlados que sustenten su uso¹⁴. Igualmente, existe literatura sobre posibles efectos beneficiosos de la acupuntura en el manejo de esta patología; pero falta un estudio en mayor profundidad y de mayor calidad que los existentes hasta el momento que demuestra convincentemente su eficacia^2,26.

Mención aparte merece la duloxetina (antidepresivo inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina) que, a una dosis de 60 mg al día, sí ha demostrado en un ensayo clínico controlado de suficiente calidad una evidencia relevante de eficacia (aunque solo moderada) en el tratamiento de la OXLIN. Ello explica que a día de hoy sea el único tratamiento farmacológico recomendado por la Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Americana de Oncología Clínica para aliviar las manifestaciones de la neuropatía inducida por quimioterapia.

 

DISCUSIÓN

La neuropatía inducida por oxaliplatino es un efecto adverso muy frecuente que se puede volver muy incapacitante para los pacientes, siendo más dramática aún la situación al producirse por una terapia que consigue aumentar la supervivencia de los pacientes que la requieren de forma considerable. A todo ello hay que añadir que este problema solo se haya empezado a estudiar recientemente, pues la relativa subjetividad de las manifestaciones y la errónea consideración de que es un mal menor asumible genera un distanciamiento entre pacientes y sanitarios, pues los primeros consideran que no se comprende la importancia que para ellos tiene esta situación.

Sí es verdad que, gracias a la gran cantidad de estudios recientes al respecto, cada vez se conocen mejor las características de esta neuropatía: qué síntomas presenta, en qué momento e intensidad ocurren en relación con la terapia, o qué situaciones la pueden aliviar o agravar, con las características particulares del oxaliplatino dentro de las neuropatías asociadas a antineoplásicos. Asimismo, se va ampliando el conocimiento referente al sustrato fisiopatológico por el que el fármaco genera daños a nivel neuronal, en sus diversos mecanismos de acción.

Sin embargo, aún queda mucha tarea por hacer. A nivel de diagnóstico no se consigue un consenso sobre cuál debe ser el protocolo en su detección, a pesar de todos los métodos disponibles y las numerosas escalas diseñadas. Por otro lado, propiciado por la imprecisión y pequeño tamaño de la mayoría de los estudios, aún se carece de un conocimiento sólido de posibles terapias y medidas de prevención de su aparición.

Para un mejor manejo de la situación, es evidente que se requiere de los continuos avances en investigación que resuelvan estas limitaciones. Independientemente, es fundamental que el profesional sanitario comprenda la OXLIN como entidad causante de neuropatía y conocer a fondo sus características. Con ello, se ha de intentar conocer la situación basal del paciente y un control continuado de él, llevando por tanto la iniciativa al menos desde el punto de vista de anamnesis y exploración física para una detección precoz de la OXLIN. Todo ello, llevado a cabo de manera multidisciplinar, con la mayor implicación posible de los distintos miembros del personal sanitario, hará más fácil superar la brecha existente entre la percepción del paciente y del profesional sanitario sobre la atención que debería recibir su dolencia.

 

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ANEXOS

Figura 1:

 

 

 

Figura 2:

 

Tabla 1:

Evento adverso	Grado 1 2 3 4 5
Neuropatía periférica motora	Asintomático/ observaciones clínicas	Síntomas moderados que limitan las AVD instrumentales	Síntomas severos, que limitan las AVD del cuidado personal	Consecuencias que suponen amenaza vital	Muerte
Neuropatía periférica sensitiva	Asintomático / pérdida de reflejos tendinosos/ parestesias	Síntomas moderados que limitan las AVD instrumentales	Síntomas severos, que limitan las AVD del cuidado personal	Consecuencias que suponen amenaza vital	Muerte
Neuralgia	Dolor leve	Dolor moderado que limita las AVD instrumentales	Dolor severo, que limita las AVD del cuidado personal	–	–

 

Parámetro	0	Puntuación 1 2		3	4
SÍNTOMAS SENSITIVOS	Ninguno	Síntomas limitados a dedos de las manos o de los pies	Síntomas que se extienden hasta el tobillo o la muñeca	Síntomas que se extienden a la rodilla o el codo	Síntomas que son proximales a los codos o las rodillas
SÍNTOMAS MOTORES	Ninguno	Ligera dificultad	Moderada dificultad	Requiere ayuda o asistencia	Parálisis
NÚMERO DE SÍNTOMAS AUTONÓMICOS	Ninguno	Uno	Dos	Tres	Cuatro o Cinco
SENSIBILIDAD AL PINCHAZO	Normal	Reducida en dedos de los pies y/o de las manos	Reducida hasta la muñeca y/o tobillo	Reducida hasta el codo y/o la rodilla	Reducida más proximal al codo y/o la rodilla
SENSIBILIDAD VIBRATORIA	Normal	Reducida en los dedos de los pies y/o de las manos	Reducida hasta la muñeca y/o el tobillo	Reducida hasta el codo y/o la rodilla	Reducida más proximal al codo y/o la rodilla
FUERZA MUSCULAR	Normal	Ligera debilidad	Moderada debilidad	Severa debilidad	Parálisis
REFLEJOS TENDINOSOS	Normal	Reflejo Aquíleo reducido	Reflejo Aquileo ausente	Reflejo Aquíleo ausente + otros reflejos reducidos	Todos los reflejos tendinosos ausentes
AMPLITUD DEL REGISTRO DEL NERVIO PERONEO	Normal o reducido <5% del LIN	76-95% del LIN	51-75% del LIN	26-50% del LIN	0-25% del LIN
AMPLITUD DEL REGISTRO DEL NERVIO SURAL	Normal o reducido <5% del LIN	76-95% del LIN	51-75% del LIN	26-50% del LIN	0-25% del LIN
SENSIBILIDAD VIBRATORIA (Vibración QST)	Normal hasta 125% del LSN	126-150% del LSN	151-200% del LSN	201-300% del LSN	>300% del LSN

Tabla 2:

Tabla 2: TNS (Total Neuropathy Score). Fuente: Cavaletti et al., 2010²⁹. LIN: Límite inferior de la normalidad; LSN: Límite superior de la normalidad.