Nueva variante no descrita en el gen COL3A1: a propósito de un caso

AUTORES

1. Estrella Gutiérrez Romero. Residente de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
2. Nuria Padilla Apuntate. Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
3. Celia García Carro. Residente de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
4. Alicia Carazo García. Residente de Bioquímica Clínica Hospital Universitario San Jorge, Huesca. España.
5. Paula Yanguas Forcada. Médico Interino de Medicina Legal y Forense. Instituto de Medicina Legal y Forense, Zaragoza. España.
6. Carmen Gracia Puerto Cabeza. Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica. Hospital General de la Defensa, Zaragoza. España.

RESUMEN

El Síndrome de Ehlers-Danlos vascular (SEDv) es una colagenopatía hereditaria causada principalmente por variantes patogénicas en el gen COL3A1, responsable de la síntesis del procolágeno tipo III. Se caracteriza por fragilidad arterial y visceral, pudiendo debutar con perforación intestinal espontánea en adultos jóvenes. El diagnóstico precoz resulta fundamental para reducir complicaciones graves y ofrecer un adecuado asesoramiento genético.

PALABRAS CLAVE

Asesoramiento genético; COL3A1; perforación intestinal; síndrome de Ehlers-Danlos de tipo vascular.

ABSTRACT

Vascular Ehlers-Danlos Syndrome (vEDS) is a hereditary connective tissue disorder mainly caused by pathogenic variants in the COL3A1 gene, which encodes type III procollagen. It is characterized by arterial and visceral fragility and may initially present with spontaneous intestinal perforation in young adults. Early diagnosis is crucial to prevent severe complications and provide appropriate genetic counseling.

KEY WORDS

Genetic counseling; COL3A1; intestinal perforation; vascular Ehlers-Danlos syndrome.

INTRODUCCIÓN

El Síndrome de Ehlers Danlos tipo Vascular (SEDv) fue descrito por primera vez en 1936, se trata de una enfermedad genética grave del tejido conectivo que se asocia a un déficit de la síntesis de procolágeno tipo III. Posteriormente, se concluyó que el gen COL3A1 (2q32.2) era el responsable de la mayor parte de los casos¹.

El SEDv se caracteriza por fragilidad arterial, intestinal y/o uterina; piel fina y translúcida; facilidad para hematomas; apariencia facial característica (vermilion fino de los labios, micrognatia, nariz estrecha, ojos prominentes); y acrogeria, especialmente en manos.

La disección o rotura arterial, perforación gastrointestinal o rotura de órganos son los signos iniciales en la mayoría de los adultos con SEDv. La rotura arterial puede ser precedida por aneurismas, fístulas arteriovenosas o disección, pero también puede ocurrir de manera espontánea².

Este trabajo pretende destacar la importancia de realizar un diagnóstico precoz de las colagenopatías, e identificación de las variantes causantes de dicho síndrome para disminuir las consecuencias en el paciente y poder realizar un adecuado asesoramiento familiar y reproductivo en generaciones sucesivas.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Se presenta el caso de un varón de 28 años de edad, que a los 22 años sufrió por primera vez una perforación intestinal de divertículo de sigma. Al año reingresa por absceso intraabdominal y posterior fístula coloatmosférica. En enero del año siguiente vuelve a ser atendido por obstrucción intestinal por estenosis de la anastomosis colorrectal y se le colocó una prótesis endoluminal. Al mes de la cirugía se objetivó estenosis de la anastomosis, que se dilató por parte de radiología intervencionista en tres ocasiones sin éxito. Tras múltiples intervenciones de evolución muy tórpida y complicaciones (fístulas, abscesos y estenosis tras cada operación) sólo se apreciaron rasgos anatomopatológicos sugestivos de Enfermedad de Crohn. Sin embargo, el paciente no presentó clínica digestiva de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII), con ritmo intestinal normal 2 deposiciones al día formadas, sin productos patológicos en heces y sin dolor abdominal previo.

A la exploración física el paciente impresiona de fenotipo peculiar (aracnodactilia y bajo peso).

Ante la sospecha diagnóstica de una posible colagenopatía indiferenciada se realizó desde el laboratorio de Genética Clínica el estudio genético mediante Next Generation Sequencing (NGS), Exoma Completo (WES) mediante Exome Panel v2.5 (Illumina), realizado en LABGENETICS, S.L.,  que cubre la región codificante (+/- 5pb regiones splicing) de 19.396 genes, con una cobertura (on-target) de más del 97% a 10x, para la detección de mutaciones puntuales (SNVs e Indels) y CNVs (grandes deleciones/duplicaciones). Secuenciación con la plataforma Illumina NextSeq® 2000.  Se priorizaron variantes utilizando los siguientes términos HPO: HP:0001166-Aracnodactilia, HP:0001382-Hiperlaxitud articular, HP:0031369-Perforación del colon. Validación de las variantes puntuales informadas mediante secuenciación Sanger.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

En dicho estudio se identificó una variante probablemente patogénica (VPP), en el exón 21 del gen COL3A1, la c.1474G>A, p.(Gly492Arg). Esta variante no había sido descrita previamente como una variante patogénica (VP) asociada al desarrollo de ninguna patología, ni está incluida en ninguna de las bases de datos consultadas (LOVD, ClinVar, dbSNP, gnomAD), por lo que se trata de una variante no descrita en la literatura con anterioridad.

De acuerdo con los criterios actualizados de American College of Medical Genetics (ACMG)³, la variante se clasificó como VPP (PM1, PM2, PM5, PP3), y puesto que VP en el gen COL3A1 están asociadas al desarrollo del Síndrome de Ehlers-Danlos de tipo Vascular (OMIM#130050), su presencia en heterocigosis podría ser diagnóstica para el desarrollo de esta patología y apoyaría la causalidad del cuadro clínico⁴.

El SED tipo IV representa la forma vascular del síndrome, asociada a un mayor riesgo de rotura vascular/visceral. Supone menos del 4%, pero es la forma más severa, con una esperanza de vida en torno a 50 años.  La perforación es la complicación intestinal más frecuente.

En la asociación SEDv y perforación de colon, el estreñimiento es considerado factor de riesgo. Parece que el defecto de colágeno, importante en la resistencia a la tracción colónica, predispone a la perforación tras el esfuerzo defecatorio. Se recomienda el uso de dieta rica en fibra y laxantes, mientras que los enemas y la desimpactación deben evitarse¹.

Las manifestaciones gastrointestinales más frecuentes del síndrome de Ehlers-Danlos son dolor abdominal, náuseas y vómitos, y las más graves, el sangrado digestivo y la perforación intestinal. También se ha descrito una mayor incidencia de diverticulosis colónica en esta patología que se atribuye a una falta de distensión de la pared del colon como consecuencia de la alteración del colágeno, aunque el mecanismo específico aún no ha podido ser demostrado.

Por tanto, ante un paciente con diagnóstico de síndrome de Ehlers-Danlos y dolor abdominal es fundamental descartar una diverticulosis intestinal y una posible complicación de la misma⁵.

Tras haber sido atendido por multitud de especialistas: internistas, digestivos, MAP, con diagnósticos diferenciales muy amplios, con resultados anatomopatológicos no concluyentes y sin síntomas claros de ninguna entidad, finalmente el exoma clínico mediante términos HPO proporciona un diagnóstico de certeza del paciente, que permite derivarlo a enfermedades minoritarias para seguimiento, valoración integral y tratamiento de las complicaciones asociadas a dicha patología.

BIBLIOGRAFÍA

1. González Bocanegra M, Manuel-Vázquez A, Ramos Rodríguez JL. Perforación espontánea de sigma en paciente con Ehlers-Danlos vascular. Med Clínica. julio de 2024;163(1):48-9.
2. Byers PH. Vascular Ehlers-Danlos Syndrome. En: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editores. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993 [citado 13 de febrero de 2026]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1494/
3. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. mayo de 2015;17(5):405-24.
4. Clinical Synopsis – #130050 – EHLERS-DANLOS SYNDROME, VASCULAR TYPE; EDSVASC – OMIM – (OMIM.ORG) [Internet]. [citado 13 de febrero de 2026]. Disponible en: https://www.omim.org/clinicalSynopsis/130050
5. Honrubia Lopez R, Burgos García A, Palacios Lázaro E. Multiple perforation of small-intestine diverticula in a patient with Ehlers-Danlos syndrome. Rev Esp Enfermedades Dig [Internet]. 2016 [citado 16 de febrero de 2026];109. Disponible en: https://online.reed.es/fichaArticulo.aspx?iarf=683767744238-413277196166