Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) no clásica: un diagnóstico a menudo tardío en la edad adulta

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2025.16.23.001

AUTORES

1. Nancy Lizbeth Salazar Ramirez. Médica Universidad Técnica de Machala, Médico General, Ecuador. https://orcid.org/0009-0003-0950-2218
2. María Vanessa Gonsález López. Médico General Universidad de Guayaquil, Médico Laboral en Segumedik, Ecuador. https://orcid.org/0009-0003-8900-1148
3. Laura Cristina Reyes Coronel. Médico Universidad Católica de Cuenca, Docente de Nivelación Universidad Catolica de Cuenca. Ecuador. https://orcid.org/0000-0003-3642-1459
4. Stefania Nohemí Sarango Riofrio. Médico En (Utpl) Universidad Técnica Particular De Loja, Médico Particular, Ecuador. https://orcid.org/0009-0008-3407-5808

RESUMEN

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) no clásica es la enfermedad autosómica recesiva más frecuente en humanos, causada por una deficiencia parcial de la 21-hidroxilasa. A menudo subestimada como una condición benigna, esta variante presenta desafíos diagnósticos complejos en la edad adulta debido a su mimetismo con el Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP). Esta revisión exhaustiva analiza no solo la epidemiología y clínica, sino que profundiza en la complejidad genética del locus CYP21A2, el papel emergente de los 11-oxiandrógenos en la fisiopatología y las implicaciones metabólicas a largo plazo. Se discuten protocolos de manejo actualizados para la fertilidad y el embarazo, así como la controversia sobre la suplementación de glucocorticoides en situaciones de estrés. El diagnóstico preciso mediante estimulación con ACTH y genotipado es crucial para prevenir la morbilidad asociada al hiperandrogenismo crónico y asegurar la salud reproductiva.

PALABRAS CLAVE

Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica, 21-hidroxilasa, CYP21A2, 11-cetotestosterona, infertilidad, riesgo cardiovascular.

ABSTRACT

Non-classical congenital adrenal hyperplasia (NCAH) is the most common autosomal recessive disorder in humans and is caused by partial deficiency of 21-hydroxylase. Frequently underestimated as a benign condition, this variant poses significant diagnostic challenges in adulthood due to its clinical overlap with polycystic ovary syndrome (PCOS). This comprehensive review analyzes not only the epidemiology and clinical presentation, but also delves into the genetic complexity of the CYP21A2 locus, the emerging role of 11-oxygenated androgens in disease pathophysiology, and the long-term metabolic implications. Updated management protocols for fertility and pregnancy are discussed, along with the ongoing controversy surrounding glucocorticoid supplementation during stress conditions. Accurate diagnosis through ACTH stimulation testing and genotyping is essential to prevent morbidity associated with chronic hyperandrogenism and to ensure reproductive health.

KEY WORDS

Non-classical congenital adrenal hyperplasia; 21-hydroxylase; CYP21A2; 11-ketotestosterone; infertility; cardiovascular risk.

DESARROLLO DEL TEMA

La Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC) representa un espectro continuo de trastornos enzimáticos. La deficiencia de 21-hidroxilasa (21-OHD) es la causa en más del 95% de los casos, resultando de mutaciones en el gen CYP21A2¹. Mientras la forma clásica implica una deficiencia enzimática casi total con riesgo vital neonatal, la forma no clásica (HSC-NC) retiene una actividad del 20% al 50%.

Aunque históricamente se consideraba una condición leve, la evidencia actual sugiere que la exposición crónica a andrógenos suprarrenales desde la infancia tardía tiene consecuencias sistémicas que van más allá de la virilización estética, afectando la fertilidad, la densidad ósea y el perfil metabólico⁷. La prevalencia en poblaciones de riesgo (mediterráneos, hispanos, eslavos y judíos asquenazíes) oscila entre 1:27 y 1:100, frente al 1:1000 de la población general, lo que la convierte en una entidad que todo clínico debe tener presente en el diagnóstico diferencial del hiperandrogenismo¹².

Fisiopatología Avanzada: Más allá de la Testosterona:

El bloqueo parcial de la enzima 21-hidroxilasa impide la conversión eficiente de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) a 11-desoxicortisol. Esto reduce la retroalimentación negativa del cortisol sobre el hipotálamo y la hipófisis, elevando la secreción de ACTH.

La Vía de los 11-Oxiandrógenos:

Tradicionalmente, el foco se ha puesto en la androstenediona y la testosterona. Sin embargo, investigaciones recientes han identificado una vía metabólica alternativa y crucial en la HSC: la vía de los 11-oxiandrógenos. Los precursores acumulados son desviados hacia la producción de 11-hidroxiandrostenediona y posteriormente convertidos en 11-cetotestosterona²⁰. Este andrógeno es potente y no es detectado en los ensayos de testosterona estándar. Esto explica por qué algunas mujeres con HSC-NC presentan signos clínicos severos de virilización (hirsutismo, acné) a pesar de tener niveles de testosterona sérica total normales o levemente elevados. Los 11-oxiandrógenos representan actualmente los biomarcadores más prometedores para el control de la enfermedad²⁰.

Genética Molecular Compleja:

El gen CYP21A2 se localiza en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3), dentro del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA), una región de alta recombinación genética.

1. El problema del Pseudogén: Junto al gen funcional CYP21A2 existe un pseudogén inactivo (CYP21A1P) que es 98% idéntico. Durante la meiosis, es frecuente que ocurran microconversiones donde secuencias del pseudogén se transfieren al gen funcional, inactivándolo³.
2. Genotipo de la HSC-NC:
   • La mayoría de los pacientes son heterocigotos compuestos: portan una mutación severa en un alelo (ej. deleción total o mutación de splicing en el intrón 2) y una mutación leve en el otro (ej. Val281Leu o Pro30Leu)⁸.
   • La mutación Val281Leu (V281L) es la variante leve más común en la población caucásica y se asocia fuertemente con el fenotipo no clásico, conservando suficiente actividad para evitar la pérdida de sal¹⁹.
   • Es fundamental realizar técnicas de biología molecular avanzadas (como MLPA o secuenciación Sanger) para distinguir correctamente entre el gen y el pseudogén y evitar errores diagnósticos.

Manifestaciones Clínicas y Complicaciones a Largo Plazo:

Fenotipo en la Mujer Adulta:

El cuadro clínico se superpone con el Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP), pero existen matices:

• Irregularidad Menstrual: La oligomenorrea es frecuente, aunque la amenorrea primaria es rara en la forma no clásica.
• Hirsutismo y Acné: Suelen ser de aparición más temprana (adrenarquia prematura en la infancia) comparado con el SOP.
• Morfología Ovárica: Hasta el 40% de las mujeres con HSC-NC tienen ovarios de aspecto poliquístico en ecografía, lo cual no debe confundir el diagnóstico¹¹.

Fenotipo en el Varón Adulto:

• Tumores de Restos Adrenales Testiculares (TART): Son masas benignas bilaterales que responden a la ACTH. Si no se tratan con supresión de glucocorticoides, pueden causar fibrosis testicular irreversible y azoospermia. Se recomienda cribado ecográfico testicular anual en varones con mal control¹⁸.
• Hipogonadismo hipogonadotropo: El exceso de andrógenos suprarrenales puede suprimir el eje gonadal, reduciendo la testosterona testicular y la espermatogénesis.

Salud Metabólica y Ósea

• Síndrome Metabólico: Los pacientes con HSC-NC tienen mayor prevalencia de obesidad, resistencia a la insulina e hipertensión comparado con controles, independientemente del tratamiento con glucocorticoides.
• Salud Ósea: El uso crónico de glucocorticoides, incluso a dosis bajas, puede inducir osteopenia u osteoporosis prematura. Se recomienda densitometría ósea periódica y suplementación con Vitamina D¹⁷.

Protocolo Diagnóstico Actualizado:

El diagnóstico se basa en demostrar el bloqueo enzimático.

1. 17-OHP Basal (Fase Folicular temprana, 8:00 AM):
   • < 200 ng/dL (6 nmol/L): Descarta HSC-NC.
   • 200 – 800 ng/dL: Indeterminado. Requiere test de ACTH.
   • 800-1000 ng/dL: Diagnóstico muy probable, a menudo no requiere estimulación si se confirma con genética².
2. Test de Estimulación con ACTH (Cosintropina 250 mcg):
   • Se mide 17-OHP a los 0 y 60 minutos.
   • HSC No Clásica: Pico de 17-OHP entre 1500 y 10,000 ng/dL (45-300 nmol/L).
   • Portadores Heterocigotos: Pueden mostrar una elevación leve, pero generalmente < 1000 ng/dL. No requieren tratamiento¹⁰.

Estrategias Terapéuticas:

El principio rector es: «Tratar al paciente, no al número de laboratorio». Pacientes asintomáticos no requieren tratamiento glucocorticoide.

1. Indicaciones de Tratamiento:

• Virilización progresiva o significativa (hirsutismo severo, alopecia).
• Infertilidad (femenina o masculina).
• Irregularidades menstruales refractarias a anticonceptivos.
• Presencia de TART en varones.

2. Esquemas de Glucocorticoides:

• Hidrocortisona: (10-15 mg/día). Es la primera línea por su menor vida media y menores efectos secundarios metabólicos.
• Prednisona/Prednisolona: (2.5-5 mg/día). Se utiliza a menudo en adultos por la comodidad de dosificación (1 o 2 veces al día).
• Dexametasona: Se reserva casi exclusivamente para inducir fertilidad a muy corto plazo o en casos muy resistentes, debido a su alto riesgo de causar Cushing iatrogénico. Dosis habitual: 0.25 mg al acostarse (para suprimir el pico nocturno de ACTH)¹⁷.

3. Manejo de la Fertilidad y Embarazo:

• Preconcepcional: El objetivo es mantener la 17-OHP en rango folicular (< 600 ng/dL) y la progesterona baja (< 0.6 ng/mL) para permitir la implantación.
• Durante el Embarazo:
  • Si la paciente toma dexametasona, debe cambiarse inmediatamente a Hidrocortisona o Prednisolona al confirmar el embarazo. Estas moléculas son metabolizadas por la enzima placentaria 11-beta-HSD2 y no pasan al feto, protegiéndolo de efectos adversos.
  • El objetivo del tratamiento en el embarazo es evitar la virilización de la madre y prevenir abortos, no tratar al feto (salvo en protocolos experimentales de riesgo de HSC Clásica)¹³.

4. Situaciones de Estrés:

A diferencia de la forma clásica, los pacientes con HSC-NC raramente hacen crisis de insuficiencia suprarrenal. Sin embargo, en situaciones de estrés fisiológico mayor (cirugía mayor, politraumatismo, parto), se recomienda valorar la cobertura con dosis de estrés de hidrocortisona por precaución, ya que la respuesta de cortisol puede ser subóptima⁵.

CONCLUSIONES

La Hiperplasia Suprarrenal Congénita no clásica es una entidad clínica compleja que requiere un alto índice de sospecha. No es simplemente una «versión leve» de la enfermedad, sino un trastorno con implicaciones propias en la calidad de vida, la fertilidad y la salud metabólica. La distinción precisa del SOP mediante el test de estimulación con ACTH y el estudio genético es obligatoria para un manejo correcto. El futuro del tratamiento apunta hacia terapias más específicas, como los inhibidores de la síntesis de andrógenos o antagonistas de los receptores de CRH, que permitan controlar el hiperandrogenismo sin los efectos secundarios de los glucocorticoides crónicos.

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