Patología respiratoria en la fibrosis quística infantil. Artículo monográfico.

AUTORES

1. Alessandra Ingrosso Langa. Enfermera. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
2. Ana Isabel Lorda Cobos. Enfermera Especialista en Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
3. Irene Casas Pedraja. Enfermera. Experto Universitario en Técnicas de Enfermería en Atención al Paciente Urgente y Crítico. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
4. Natalia González Díaz. Enfermera. Máster Universitario en Cuidados Intensivos Neonatales y Enfermería Neonatal. Postgrado en Cuidados Neonatales en la Universidad Británica Leeds Beckett. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
5. Rosa Ángela Pazos Espínola. Enfermera Especialista en Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
6. Laura Espino Alcalá. Enfermera. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.

RESUMEN

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética con patrón de herencia autosómica recesiva. Consta de una incidencia aproximada en nuestro entorno de 1 de cada 5.000 recién nacidos vivos y una prevalencia de portadores heterocigotos aproximada de 1:40 personas en la raza caucásica causada por mutaciones en el gen CFTR. La mutación de la proteína CFTR altera el transporte iónico a nivel epitelial produciendo secreciones espesas en los órganos donde se manifiesta: pulmón, tubo digestivo, hígado o glándula sudoríparas. En personas con FQ, el 80% de mortalidad está relacionado con trastornos pulmonares. La infección bronquial crónica se produce habitualmente por Pseudomonas aeruginosa, a su vez pueden existir otras complicaciones pulmonares como neumotórax, hemoptisis o aspergilosis broncopulmonar alérgica.

El tratamiento de la FQ consiste en conseguir el aclaramiento mucociliar a través de suero salino hipertónico, mucolíticos y fisioterapia respiratoria. El uso de antibióticos sistémicos e inhalados para tratar la infección bronquial crónica. Actualmente se han desarrollado fármacos capaces de restaurar la correcta función de CFTR, abriendo una ventana de esperanza para los pacientes que sufren esta enfermedad.

PALABRAS CLAVE

Fibrosis quística, manifestaciones clínicas, tratamiento, complicaciones respiratorias, niños.

ABSTRACT

Cystic fibrosis (CF) is a genetic disease with an autosomal recessive pattern of inheritance. It consists of an approximate incidence in our environment of 1 in 5,000 live newborns and a prevalence of heterozygous carriers of approximately 1:40 people in the Caucasian race caused by mutations in the CFTR gene. The abnormal CFTR protein modifies ion transportation at the epithelial level, giving rise to thick secretions in the organs where it is expressed: lungs, digestive tract, liver and sweat glands. In people with CF, 80% of mortality is related to lung disorders. The bacteria most frequently found in chronic bronchial infections is Pseudomonas aeruginosa, in addition there may be other pulmonary complications such as pneumothorax, atelectasis, hemoptysis, or allergic bronchopulmonary aspergillosis.

Treatment of CF aims to restore mucociliary clearance, using hypertonic saline, mucolytics and respiratory physiotherapy. The use of systemic and inhaled antibiotics is essential to control chronic bronchial infections. Currently, the development of drugs capable of restoring the function of CFTR opens a window of hope for these patients.

KEY WORDS

Cystic fibrosis, clinical manifestations, treatment, respiratory complications, children.

DESARROLLO DEL TEMA

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética con patrón de herencia autosómica recesiva. Consta de una incidencia aproximada en nuestro entorno de 1 de cada 5.000 recién nacidos vivos y una prevalencia de portadores heterocigotos aproximada de 1:40 personas en la raza caucásica^1,2. Está causada por mutaciones en el gen CFTR (regulador de la conductancia transmembrana de la FQ, del inglés Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), que se comporta como un canal de cloro de la membrana e influye en otros (calcio, sodio, agua, etc.); suele encontrarse en la membrana apical del epitelio con una afectación multisistémica^2,3.

Actualmente se han identificado más de 2.000 mutaciones que afectan a CFTR, agrupadas en 7 clases funcionales, aunque se desconoce la patogenia de todas ellas. La mutación Phe.508 de clase II, antiguamente denominada F508d es la más frecuente, aunque su prevalencia no es homogénea y varía entre países, en España el porcentaje de pacientes con al menos un alelo Phe.508 es del 75%^4,5.

La fisiopatología de la FQ se debe al funcionamiento ineficaz de la proteína CFTR. La alteración del transporte de cloro produce una elevada reabsorción de sodio y agua, desencadenando en una secreción espesa, deshidratada y gruesa en la superficie de las células epiteliales localizadas en pulmón, tubo digestivo, hígado, glándulas sudoríparas, conductos deferentes o senos paranasales, entre otros (1,2). La alteración del aclaramiento mucociliar por el déficit de CFTR, desencadena en la aparición de secreciones espesas en el pulmón que favorecen la obstrucción, infección e inflamación, así como la destrucción tisular, el fallo respiratorio y la muerte de estos pacientes⁵.

El desarrollo de unidades multidisciplinares y la mejora de tratamiento de fisioterapia, nutricional y de control infección bronquial ha incrementado de forma sustancial la supervivencia de estos pacientes que actualmente se sitúa por encima de los 40 años⁶.

DIAGNÓSTICO DE LA FIBROSIS QUÍSTICA

Actualmente la mayoría de los diagnósticos de fibrosis quística se realizan a través de los diferentes programas de cribado neonatal de cada Comunidad Autónoma.

Los criterios clásicos de diagnóstico de la enfermedad son: determinación de una concentración de cloro en el sudor superior a 60 mmol/L, junto con uno o más de los siguientes rasgos: insuficiencia pancreática exocrina, enfermedad pulmonar sugestiva, o historia de FQ en hermanos o primos hermanos⁵.

El cribado neonatal es una herramienta indispensable para el diagnóstico temprano de la FQ, ofreciendo la posibilidad de iniciar el tratamiento de forma precoz impactando de forma positiva en la evolución y pronóstico de la enfermedad.

El cribado neonatal se inicia con la determinación de la tripsina inmunorreactiva (TIR) en la sangre de talón del neonato, entre el 3ª y 5ª día de vida. La TIR puede encontrarse falsamente elevada en casos de prematuridad (< 28 semanas de gestación), bajo peso al nacer (<1500g), raza negra o portadores de alguna mutación de FQ. Así mismo, se debe tener en cuenta que pacientes con FQ e íleo meconial pueden tener niveles normales o bajos de TIR.

Si la primera TIR es normal, se considera cribado negativo y se comunica a la familia. Si no es así se continúa el estudio.

El diagnóstico de fibrosis quística se confirma mediante el test del sudor (test cuantitativo de iontoforesis con pilocarpina o QPIT) realizado por personal experto, consiste en la estimulación de la sudoración mediante iontoforesis o gasa prepesada (método de Gibson y Cooke) o con el sistema Macroduct. En ambos casos se debe analizar en laboratorio la muestra, determinando la concentración de cloro en un colorímetro para micromuestras. Se considera positivo con un resultado mayor o igual a 60 mmol/l, y dudosos si se sitúan entre 30-59 mmol/l. Se debe tener en cuenta que los resultados pueden ser falsamente negativos en pacientes con edemas y falsamente positivos en una serie de enfermedades raras con una clínica diferente a la FQ, aunque la mayoría de los falsos positivos y negativos se deben a una técnica realizada de forma incorrecta^3,5,7.

La introducción del análisis genético de CFTR mejora la sensibilidad y la especificidad de los programas de cribado neonatal.

MANIFESTACIONES RESPIRATORIAS DE LA FIBROSIS QUÍSTICA:

Con la ejecución del cribado neonatal las características clínicas de los enfermos diagnosticados de FQ puede verse modificada, no obstante, debe conocerse la sintomatología clásica de la enfermedad debido a que a día de hoy existen muchas zonas del mundo sin un cribado neonatal eficaz o ante la posibilidad de posibles falsos negativos que retrasarían el diagnóstico.

La afectación pulmonar condiciona la morbimortalidad de la FQ, aunque puede iniciarse durante el primer año de vida, es durante la adolescencia cuando progresa de manera evidente.

La tos húmeda crónica, asociada a secreciones respiratorias y de predominio matutino es el síntoma más frecuente y característico de la fibrosis quística.

Al nacimiento, es infrecuente la presentación de sintomatología respiratoria. Durante la lactancia y en la etapa preescolar las manifestaciones respiratorias pueden comenzar en forma de tos seca, acompañada en ocasiones de dificultad respiratoria y sibilancias que sugieren el diagnóstico de bronquiolitis, que en una gran parte de los casos no coinciden con la estación epidémica y no está producida por virus sincitial respiratorio. No responden de forma adecuada a los tratamientos habituales haciéndose persistentes o recurrentes. En la etapa escolar y en la adolescencia se puede presentar tos blanda, emetizante y episodios de broncoespasmo. Conforme avanza el tiempo, las manifestaciones se hacen más llamativas, principalmente cuando se desarrollan bronquiectasias y aparece tos productiva con esputo amarillento-verdoso y viscoso, y se aíslan microorganismos característicos. En ocasiones pueden presentar neumonías de repeticiones acompañadas habitualmente de signos de hiperinsuflación pulmonar. Un 25-50% de enfermos con FQ pueden cursar con hiperreactividad bronquial. Con la progresión de la enfermedad y en relación muchas veces a la gravedad de la misma pueden aparecer acropaquías⁵.

Además de los síntomas previamente descritos, los pacientes con FQ presentan empeoramientos más o menos bruscos de su situación respiratoria, conocidos como exacerbaciones pulmonares (EP). El número e intensidad de las EP repercuten en el pronóstico de la enfermedad, por lo que los tratamientos que disminuyan o retrasen las EP son fundamentales para el manejo de la FQ.

Las condiciones de la vía aérea en los pacientes con FQ favorecen la infección bronquial crónica por bacterias, como Staphylococcus aureus o Pseudomonas aeruginosa. La cronología bacteriana de la infección bronquial crónica en la FQ está bien definida y sigue un patrón similar en la mayoría de los pacientes⁸. Durante los primeros años de vida predominan las infecciones por Staphylococcus aureus (S. aureus) y Haemophilus influenzae, aunque también pueden encontrarse bacterias como Moraxella catarrhalis o Streptococcus pneumoniae.Durante la adolescencia aparecen bacterias típicas de la FQ, de las cuales la más característica es Pseudomonas aeruginosa ( su historia natural de infección se inicia con una primoinfección, habitualmente en la infancia, cuya erradicación suele tener éxito pero con el tiempo desarrolla mecanismos de adaptación y resistencia, los cultivos positivos se vuelven frecuentes y finalmente se establece la infección bronquial crónica⁹. Otras bacterias típicas de la FQ que rara vez se observan en otras patologías respiratorias son: Achromobacter xylosoxidans, Stenotrophomonas maltophilia o el complejo Burkholderia cepacia⁸. Todas ellas son bacterias multirresistentes con escasas opciones terapéuticas. La infección por hongos es frecuente, la presencia de Aspergillus fumigatus en esputo se ha relacionado con infección aguda (bronquitis por Aspergillus) y con una elevada frecuencia en el desarrollo de aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) secundaria¹⁰.

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD RESPIRATORIA

El objetivo principal del tratamiento de la enfermedad respiratoria en la FQ, es retrasar la progresión de la enfermedad y evitar o disminuir las EP.

La hidratación de las secreciones, la fisioterapia y el tratamiento antibiótico son los pilares fundamentales.

• Fisioterapia respiratoria: su objetivo es movilizar y drenar las secreciones, desobstruyendo las vías aéreas. Debe iniciarse cuando se realiza el diagnóstico. En general se aconseja realizar fisioterapia dos veces al día, aunque puede incrementarse en situaciones de deterioro clínico¹¹.
• DNasa recombinada inhalada: la administración de dornasa alfa nebulizada degrada el ADN proveniente de los neutrófilos. Se administra inhalada una vez al día con compresores, antes o después de la fisioterapia⁷.
• Solución salina hipertónica nebulizada (SH): actúa como agente osmótico, hidratando las secreciones respiratorias y facilitando su drenaje. Cuando la SSH en una concentración del 7% (4 ml dos veces al día) es precedida de un broncodilatador se observa que es una terapia adicional efectiva. Su primera dosis debe administrarse en una unidad especializada para valorar la aparición de broncoespasmo en pacientes con hiperreactividad bronquial¹².
• Broncodilatadores: aunque el uso de broncodilatadores es controvertido aproximadamente el 25-40% de los pacientes con FQ lo emplean para tratar la hiperreactividad bronquial¹¹.
• Antiinflamatorios: la FQ se caracteriza por una intensa inflamación neutrofílica presente desde el nacimiento, la destrucción pulmonar es el resultado del ciclo infección-inflamación.
  • Corticoides: Se considera su utilización en exacerbaciones pulmonares con componente de broncoespasmo y en aspergilosis broncopulmonar alérgica pero no de forma prolongada y crónica ya que produce un retraso en el crecimiento, diabetes y cataratas. Los corticoides inhalados tienen una utilidad controvertida y se recomiendan en pacientes con hiperreactividad bronquial.
  • Ibuprofeno: es un antiinflamatorio no esteroideo que mejora la función pulmonar. Su administración a alta dosis exige un control estricto de niveles en sangre por sus efectos adversos de nefrotoxicidad o sangrado, por lo que su utilización es limitada.
  • Azitromicina: administrada de forma crónica (10 mg/ kg, en pacientes con peso <40 kg, 250- 500 mg, en pacientes >40 kg), tres días por semana, tienen un efecto inmunomodulador y disminuyen las EP, sobre todo en pacientes con infección bronquial crónica por P. Aeruginosa, se deben controlar las enzimas hepáticas, la función renal y realizar una audiometría si se sospecha pérdida de la audición. Antes de iniciar el tratamiento hay que realizar un cultivo para identificar micobacterias no tuberculosas ¹¹.
• Antibióticos inhalados: su administración permite alcanzar elevadas concentraciones a nivel bronquial, minimizando los efectos sistémicos debido a la disminución de la absorción sistémica. Pueden emplearse por vía inhalada de soluciones intravenosas asegurándose que el paciente lo tolera previamente. Los antibióticos nebulizados se utilizan para el control de la infección bronquial crónica y en regímenes erradicadores de infecciones por P. aeruginosa, el complejo Burkholderia cepacia o micobacterias no tuberculosas. Existen soluciones específicas para nebulización de tobramicina, colistimetato sódico y aztreonam lisina, así como presentaciones de tobramicina y colistimetato de sodio en polvo seco¹¹.
• Oxigenoterapia y apoyo ventilatorio: se emplea para aliviar los síntomas de disnea y fatiga, y para retrasar el desarrollo de cor pulmonale. La VMNI se utiliza como tratamiento para la insuficiencia respiratoria hipercapnia, hipoventilación nocturna o como puente al trasplante pulmonar¹⁴.
• Trasplante pulmonar: es la única opción terapéutica cuando la función pulmonar está muy deteriorada y afecta a la calidad de vida. El doble trasplante pulmonar se convierte en una opción cuando fallan las terapias dirigidas a mejorar o estabilizar la función pulmonar. Dependiendo del centro y los tiempos de espera para el trasplante, las indicaciones incluyen: esperanza de vida corta (entre 6 y 24 meses), VEF1 < 30 % del predicho, Pa02 <55 mmHg o PaC02 > 50 mmHg e hipertensión pulmonar. Las contraindicaciones también varían entre los centros, algunos no aceptan pacientes portadores de Burkholderia cepacia complex ni con Mycobacterium abscessus por presentar mayores complicaciones. Las complicaciones se relacionan con el trasplante pulmonar per se y las propias de la FQ. Dentro de las primeras se incluyen las infecciones (tanto bacterianas, virales, fúngicas), el rechazo agudo, la bronquiolitis obliterante y las enfermedades linfoproliferativas¹³.
• Tratamientos moduladores de CFTR: el objetivo es restaurar la función del CFTR, normalizar el líquido superficial de las vías respiratorias y ayudar a restablecer el aclaramiento mucociliar, que luego tendría un impacto beneficioso en la infección y la inflamación que caracteriza a la enfermedad pulmonar en estos pacientes. El primer fármaco desarrollado fue ivacaftor (Kalydeco®), un potenciador capaz de aumentar la probabilidad de apertura del canal CFTR, que en pacientes con mutaciones de clase III ha demostrado mejorar la función pulmonar, el estado nutricional y disminuir las EP. Actualmente, está indicado en pacientes con mutaciones de clase III, que en España suponen 5% de los pacientes, a partir de los 4 meses de edad. La siguiente combinación, recientemente aprobada por la FDA (Food and Drug Administration), la EMA (Agencia Europea del Medicamento), y la AEMPS (Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios) para pacientes > de 12 años, fue Kaftrio® es la combinación de tres principios activos: elexacaftor y tezacaftor son correctores del gen CFTR y facilitan el procesamiento celular y el transporte de las formas de CFTR en F508del (mutación del gen), para aumentar la cantidad de proteína CFTR, mientras ivacaftor potencia la probabilidad de apertura (activación) del canal de CFTR presente en la superficie celular. El efecto combinado de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor se traduce en un incremento de la actividad de CFTR dando lugar a una intensificación adicional del transporte de cloruro. Kaftrio se presenta en forma de comprimidos, que están disponibles en dos concentraciones diferentes. Para pacientes de 12 años o más, o con un peso mínimo de 30 kg, cada comprimido contiene 75 mg de ivacaftor, 50 mg de tezacaftor y 100 mg de elexacaftor. Para pacientes más jóvenes o más pequeños, cada comprimido contiene 37,5 mg de ivacaftor, 25 mg de tezacaftor y 50 mg de elexacaftor. Kaftrio debe tomarse junto con otro medicamento que contenga ivacaftor solo. Los efectos adversos más frecuentes de Kaftrio (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes) son dolor de cabeza, diarrea e infecciones de las vías respiratorias altas (infección de nariz y garganta). Pueden producirse erupciones, que en ocasiones son graves. Debe evitarse los alimentos o bebidas que contengan pomelo durante el tratamiento ya que pueden aumentar los efectos adversos de Kaftrio. El 8 de noviembre de 2021 Kaftrio fue aprobado para su dispensacion en España^15-17.

COMPLICACIONES RESPIRATORIAS DE LA FIBROSIS QUÍSTICA

Las complicaciones no infecciosas repercuten de forma negativa en el pronóstico de la fibrosis quística, debido a esto deben diagnosticarse y tratarse de forma precoz y adecuada.

Las complicaciones más frecuentes son:

• Hemoptisis: suele ser signo de exacerbación respiratoria. Se produce por sangrado de arterias bronquiales aberrantes, en ocasiones, puede relacionarse con el tratamiento antiinflamatorio no esteroideos (AINE), déficit de vitamina K o administración de fármacos en aerosol. Se considera hemoptisis leve si es <5ml en forma de esputos mezclados con sangre roja y hemoptisis masiva si >240ml en 24 horas que puede acompañarse de obstrucción de la vía aérea, insuficiencia respiratoria e inestabilidad hemodinámica. En hemoptisis masivas se debe realizar un angio-TC para detectar el origen del sangrado. El tratamiento antibiótico de la EP suele detener el sangrado, en casos graves se recomienda suspender el tratamiento inhalado y la fisioterapia durante 2-3 días para evitar resangrados. La embolización arterial se recomienda en pacientes con hemoptisis masiva recurrentes o, clínicamente inestables. A su vez existen otras alternativas de tratamiento como el ácido tranexámico, vasopresina, desmopresina y premarina intravenosa^3-5.
• Neumotórax: ocurre en menos del 5% de los pacientes con FQ, generalmente en situaciones de enfermedad pulmonar avanzada. Es secundario a la obstrucción de la vía aérea por aumento de secreciones e inflamación con atrapamiento aéreo e hiperpresión, así como bullas subpleurales. Sus manifestaciones clínicas son dificultad respiratoria y/o dolor torácico pleurítico punzante de aparición brusca, irradiado hacia el hombro ipsilateral. En casos leves su tratamiento es oxigenoterapia + analgesia, mientras que en los graves consiste en la colocación de un tubo de drenaje pleural. No se recomienda la pleurodesis profiláctica ya que, aunque puede evitar recurrencias podría complicar un futuro trasplante pulmonar^3-5.
• Atelectasia: consiste en el colapso o pérdida de volumen pulmonar generalmente de un segmento o un lóbulo completo, se produce por tapones de secreciones espesas o como complicación de un ABPA. EL tratamiento consiste en uso de antibióticos intravenosos, broncodilatadores, fisioterapia respiratoria y mucolíticos (DNasa), en ocasiones se puede realizar una fibrobroncoscopia con aspiración de secreciones e instilación local de DNasa.o suero salino hipertónico. Una lobectomía quirúrgica se plantearía en casos refractarios muy sintomáticos^3-5.
• Aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA): es una enfermedad inmune en la que participan reacciones tipo I y III, en respuesta a la presencia en la vía aérea de Aspergillus fumigatus. Produce una sintomatología similar a la producida por una EP, pero sin respuesta al tratamiento antibiótico habitual. A veces su curso es más insidioso, con un deterioro subagudo. Es característico la emisión de esputos marronáceas, acompañados o no de hemoptisis. Su diagnóstico es complicado y precisa cumplir determinados criterios, entre ellos, la elevación de la IgE por encima de 1000 kU/l. El tratamiento de la ABPA ha sido motivo de controversias, pero es primordial que se inicie de forma precoz. Se utilizan corticoides sistémicos (prednisona a 0.5-2 mg/kg/día), durante 1-2 semanas con disminución progresiva durante 2-3 meses, como alternativa puede emplearse intervalos de metilprednisolona (10-30 mg/kg/día) durante 3 días repetidos a intervalos de 4 semanas. Los antifúngicos (itraconazol 2,5mg/kg/12h, máximo 200 mg/dosis) con la finalidad de reducir la carga de Aspergillus en el árbol bronquial, como alternativa puede emplearse voriconazol. Otras alternativas terapéuticas son la anfotericina B nebulizada o el omalizumab^3-5.
• Fallo respiratorio crónico o hipoxemia asociado o no a hipercapnia: es poco habitual la presentación de fracaso respiratorio agudo y puede ocurrir en el contexto de una exacerbación respiratoria o una complicación como atelectasia masiva o neumotórax. El tratamiento dependerá de la causa principal; antibióticos, broncodilatadores y antiinflamatorios si es por exacerbación infecciosa o terapia específica de neumotórax, atelectasia o hemoptisis, y oxígeno y apoyo ventilatorio en caso necesario. Si se desarrolla una insuficiencia respiratoria crónica con hipoxemia e hipercapnia precisa en última instancia la realización de un trasplante pulmonar o cardiopulmonar^3-5.

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