Presentación atípica del síndrome neuroléptico maligno. Un caso clínico

AUTORES

1. Miguel Arquillos Domínguez. Médico Interno Residente de Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Delicias Norte, Sector III de Zaragoza, España.
2. Irene Rabinal Martínez. Médico Interno Residente de Medicina Familiar y Comunitaria. CS Delicias Sur. Sector III de Zaragoza, España.
3. María Eugenia Campo Vargas. Médico Interno Residente de Medicina Familiar y Comunitaria. CS Delicias Norte. Sector III de Zaragoza, España.
4. María Marín Alonso. Médico Interno Residente de Medicina Familiar y Comunitaria. CS Tauste. Sector III de Zaragoza, España.
5. Ricardo Arturo Useche Bonilla. Médico Interno Residente de Medicina Familiar y Comunitaria. CS Univérsitas. Sector III de Zaragoza, España.
6. Álvaro Laborda Pascual. Médico Interno Residente de Medicina Familiar y Comunitaria. CS Utebo. Sector III de Zaragoza, España.

 

RESUMEN

El síndrome neuroléptico maligno (SNM) es una entidad asociada al uso de agentes neurolépticos cuya mortalidad está en descenso desde los primeros informes en la década de 1960 debido a la mayor conciencia de la enfermedad, ya que se requiere una alta sospecha clínica ¹. Se trata de un diagnóstico de exclusión y supone un reto diagnóstico por su amplio diagnóstico diferencial. Este caso trata sobre una mujer de 85 años con prescripción de antipsicóticos de larga data con un aumento de la dosis recientemente que acude a urgencias por una disminución del estado de consciencia, desorientación, fiebre, sudoración, taquicardia e hipotensión. Inicialmente se orienta como una sepsis de posible origen respiratorio asociado a una fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida, administrando tratamiento para ello, pero ante la discordancia del resultado de las pruebas de imagen y de laboratorio con una sepsis, se incluyó dentro del diagnóstico diferencial la entidad del SNM atípico, patología que acabó siendo el diagnóstico definitivo de la paciente. El SNM es un diagnóstico de exclusión con manejo complicado, pero cuyo tratamiento es sencillo con un beneficio-riesgo si se suspenden los fármacos causantes desde su sospecha.

PALABRAS CLAVE

Síndrome neuroléptico maligno, fiebre, sepsis.

ABSTRACT

Neuroleptic malignant syndrome (NMS) is a condition associated with the use of neuroleptic agents. Its mortality rate has been declining since the first reports in the 1960s due to increased awareness of the disease, as a high degree of clinical suspicion is required. It is a diagnosis of exclusion and presents a diagnostic challenge due to its broad differential diagnosis. This case involves an 85-year-old woman with a long-standing prescription for antipsychotics, whose dose was recently increased. She presented to the emergency department with a decreased level of consciousness, disorientation, fever, sweating, tachycardia, and hypotension. Initially, sepsis of possible respiratory origin associated with atrial fibrillation and rapid ventricular response was considered, and treatment was administered accordingly. However, given the discrepancy between imaging and laboratory results and sepsis, atypical NMS was included in the differential diagnosis, and this condition ultimately became the patient’s definitive diagnosis. NMS is a diagnosis of exclusion with complicated management, but its treatment is simple with a benefit-risk ratio if the causative drugs are discontinued as soon as it is suspected.

KEY WORDS

Neuroleptic malignant syndrome, fever, sepsis.

INTRODUCCIÓN

El síndrome neuroléptico maligno (SNM) es un síndrome potencialmente letal asociado al uso de neurolépticos, antipsicóticos, antieméticos o retirada abrupta de agonistas de la dopamina, y se caracteriza por un síndrome clínico distintivo de cambio del estado mental, rigidez, fiebre y disautonomía. Es una entidad que se requiere una alta sospecha clínica^1,2.

Respecto a la epidemiología, la incidencia oscila entre el 0.02 y el 3% de los pacientes que toman antipsicóticos con una mortalidad aproximada del 5.6%. Suelen ser adultos jóvenes, pero la edad no es un factor de riesgo, se ha descrito en todos los rangos de edad. La paciente de nuestro caso está en un extremo de la vida^1,3.

Se desconoce la causa de este síndrome, la patogénesis no está claramente definida. Hay varias teorías, pero la que más se acepta es la que postula que al bloquear el receptor central de la dopamina D2 ubicados en los sistemas reguladores del hipotálamo, culmina en un síndrome hipermetabólico sistémico generalizado, causando hipertermia y otros signos de disautonomía^1,2.

Sus manifestaciones clínicas son principalmente^1,2,4.

• Cambios en el estado mental es el síntoma inicial. Nivel de conciencia reducido o fluctuante.
• Fiebre o hipertermia >38ºC o incluso de 40ºC en algunos casos.
• Rigidez, temblor, distonías.
• Inestabilidad autonómica en forma de taquicardia, presión arterial lábil, taquipnea, diaforesis, incontinencia urinaria…

 

Los síntomas pueden aparecer entre varios días y dos semanas después del inicio o cualquier cambio de dosis en el tratamiento³.

El diagnóstico se realiza por la clínica y la toma de medicación antipsicótica, siendo un diagnóstico de exclusión, por lo que hay que descartar otras causas alternativas, principalmente las infecciones. Se debe descartar otras patologías mediante pruebas complementarias, como analíticas sanguíneas (suele estar la CK elevada), punción lumbar, resonancias magnéticas, electroencefalograma… El diagnóstico diferencial se realiza con infecciones, estatus epilépticos hidrocefalia, golpe de calor, lesión aguda de la médula espinal, intoxicaciones, síndrome serotoninérgico, hipertermia maligna, catatonia maligna y otros síndromes relacionados con fármacos¹.

Respecto al tratamiento, lo principal es eliminar el agente causal, cuidados de soporte y tratamiento de los síntomas y complicaciones si precisa. Se puede pautar antitérmicos para la fiebre, fluidoterapia si la CK está muy elevada, heparina para prevenir trombosis, benzodiazepinas para controlar la agitación. El uso del dantroleno es el tratamiento de elección para la hipertermia maligna, pero su uso es controvertido en el SNM. Hay estudios que muestran que aceleran la respuesta clínica, pero que pueden aumentar la mortalidad, por lo que se reserva para casos muy graves⁵. En este caso clínico, no fue administrado dicha medicación ¹. En casos en los que no se aplican las medidas necesarias, puede agravarse hasta producir una mielinolisis central pontina, cuyo pronóstico es malo por las complicaciones asociadas, pero que si se trata precozmente se ha conseguido una supervivencia de hasta el 10%⁶.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

INFORMACIÓN DEL PACIENTE:

Mujer de 85 años, caucásica, natural de España y jubilada (trabajó como administrativa).

Acude al box de vitales del servicio de urgencias hospitalarias (SUH) como alteración súbita de la conciencia al encontrarla esa misma mañana en el suelo (no se sabe desde cuándo), desorientada, con agitación psicomotriz, dudosa disartria, sudoración y taquicardia.

A la valoración de la paciente, presenta fiebre de 38.6ºC, hipotensión 80/50, pulso arrítmico a 140lpm y bajo nivel de consciencia (Glasgow 3-1-4). Familiares comentan pequeños episodios de tos sin expectoración 3 días antes, sin otra clínica acompañante.

Revisando la historia clínica electrónica y tras anamnesis más exhaustiva de cuidadores y familiares:

• Estilo de vida: vive en domicilio con ayuda de cuidadora, parcialmente dependiente para las actividades básicas de la vida diaria (ABVD). Deambula con andador, sólo precisaba ayuda para comer, asearse y gestionar la medicación.
• Alergias: betalactámicos (penicilina y derivados).
• Antecedentes familiares: No refiere.
• Antecedentes médicos: Obesidad, aplastamiento vertebral, dislipemia, HTA, ACxFA, AITs de repetición, demencia asociada a su enfermedad de Parkinson en seguimiento por neurología.
• Antecedentes quirúrgicos: Exéresis glandular mamaria derecha.
• Medicación actual: Carbidopa/levodopa 25/10 mg (1-0-1), Vitamina B12 1000mcg/15 días, Quetiapina 150 mg/24h, Enalapril 10 mg/24 h, Rivastigmina parches 9.5mg, Apixaban 5 mg/12h, Ácido alendrónico/colecalciferol/7 días, Carbonato de calcio 1500 mg/ colecalciferol 400 UI /12h, Tapentadol 100 mg, Levetiracetam 250 mg/12h, Atorvastatina 20mg/24h, Clonazepam 2mg/24h, Omeprazol 40mg/24h, Haloperidol 1 mg antes de dormir.

 

HALLAZGOS CLÍNICOS:

A su llegada:

• Constantes: Temperatura timpánica: 38.6ºC. TAS: 80 mmHg, TAD: 50 mmHg. Saturación de oxígeno: 92% basal. Frecuencia cardiaca: 140 lpm. Frecuencia respiratoria: 18 rpm.
• Estado general: Febril. Desorientada en tiempo, persona y espacio. Normohidratada, normocoloreada, normohidratada, no hay presencia de petequias u otras lesiones en piel. Eupneica en reposo.
• Auscultación cardiaca: Ruidos cardiacos arrítmicos a >140 lpm.
• Auscultación pulmonar anterior: Sin ruidos añadidos. Escasa colaboración de la paciente.
• Cabeza y cuello: No ingurgitación yugular. No hay reflejo hepatoyugular.
• Abdomen: Blando, depresible. No impresiona de dolor a la palpación. Peristaltismo presente. No signos de irritación peritoneal.
• Orofaringe: No eritematosa. No hipertrofia amigdalar. No exudados.
• EEII: No edemas ni signos de TVP.
• Exploración neurológica: Glasgow inicial 8. Inquietud psicomotriz. Temblor de reposo generalizado (Parkinson conocido), rigidez muscular. Pupilas isocóricas normorreactivas. Reflejo cutáneo plantar bilateral negativo. Reflejos osteotendinosos rotulianos negativos. No focalidad neurológica. Poco valorable debido a la poca valoración y estado de la paciente.

 

PROCESOS RELEVANTES:

Cabe destacar que acudió hace 13 días antes de su llegada al SUH a una cita programada con neurología para revisión de su demencia asociada a la enfermedad de Parkinson que padece desde hace 8 años. En dicha visita, se aumentó su dosis de Quetiapina diaria de 100mg a 125mg fijos con posibilidad de tomar 150 mg. Esta última dosis fue la que la familia le estaba administrando realmente a la paciente.

Posteriormente, el día anterior a su visita a urgencias, acudió a su médico de cabecera con sensación de malestar a la que asociaba una pequeña tos sin expectoración. Tras comprobar que las constantes y la exploración fueran normales, realizó un ECG que se encontraba en ritmo sinusal. Solicitó una analítica para que se realizase la semana siguiente.

EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA:

Se realizó la anámnesis, aunque poca información se pudo recabar porque los acompañantes no tenían claro lo que ocurrió. La paciente no colaboraba, así que se complementó la información con la exploración física. Con los datos recabados, teniendo en cuenta la fiebre junto con la disminución del nivel de consciencia y la hipotensión, se planteó como impresión diagnóstica una fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida a 140 lpm secundaria a una sepsis de probable origen respiratorio. Todas las pruebas que se le realizaron, tanto en urgencias como en planta son:

• Rx de tórax portátil: Aunque el estudio tenga una rentabilidad diagnóstica disminuida por la limitación de la técnica (seno costofrénico derecho no incluido y marcada rotación), informan la radiografía como aumento de la densidad basal derecha, no claramente visible en la Rx previa que podría corresponder con incipiente foco consolidativo.
• TC craneal: A destacar que, en algún corte, muestra una pequeña hiperdensidad que se informa como pequeño foco hemorrágico milimétrico en núcleo lenticular izquierdo, siendo menos probable que se trate de una calcificación.
• Analítica sanguínea:
  • Bioquímica: glucosa 131 mg/dL, urea 32 mg/dL, creatinina 0.89 mg/dL, CPK 2232 U/L, Na 141 mmol/L, K 4.03 mmol/L, Cl 104 mmol/L, PCR < 0.6 mg/L.
  • Gasometría venosa: pH 7.36, pO2 29 mmHg, pCO2 49 mmHg, CO3H 26.8 mmol/L, lactato 2 mmol/L.
  • Hemograma: Hb 14.7 g/dL, Hto 44.1%, VCM 92.9 fl, leucocitos 10900/mm3 (81.6% neutrófilos), neutrófilos 8900/mm3, plaquetas 198000 mm3.
  • Sedimento de orina: Negativo.
  • Coagulación: Tiempo de protrombina 16.9 segundos, Actividad de protrombina 54%, INR 1.53, Tiempo de tromboplastina parcial activado 28.1 segundos, Fibrinógeno 321 mg/dL.
• Test rápido y PCR de antígenos de virus respiratorios (Covid 19, gripe A y gripe B): Negativos.
• Hemocultivos: Negativos.
• Urocultivo: Negativo.
• ECG 12 derivaciones: FA rápida a 130-140 lpm.
• Virus neurotropos: negativo.
• LCR punción lumbar:
  • Cultivo aerobio: Negativo.
  • PCR M. tuberculosis complex: negativo.
  • Estudio de micobacterias en medio sólido y líquido: Negativo.
• EEG: Predominio de frecuencias Theta con pobre integración global. Trazado lentificado y mal integrado globalmente, sin signos de focalidad, no grafoelementos epileptógenos. Sin hallazgos destacables.

 

Durante su estancia en SUH y tras los resultados de las pruebas solicitadas, la paciente es valorada por neurología de guardia, que, tras la aparición de los síntomas de inicio desconocido, el control de la situación hemodinámica, leve mejoría de la situación tras el tratamiento administrado y la revisión de las pruebas complementarias, principalmente el TC cerebral que no justifica los síntomas, no consideraban que, habiendo un posible foco infeccioso, la realización de una punción lumbar urgente como indicación prioritaria en ese momento. Recomiendan volver a consultar durante el ingreso de la paciente según la evolución.

Hubo un problema en el diagnóstico con el que ingresó, que es que se orientó como una sospecha de sepsis de origen respiratorio que descompensó su FA, la cual fue cardiovertida farmacológicamente, pero no cuadraba bien el diagnóstico de sospecha con las pruebas complementarias realizadas. La analítica no mostraba aumento significativo de la leucocitosis, la PCR era negativa, por lo que se sospechaba de otros posibles diagnósticos diferenciales, y los que más fuerza ganaban son los de afectación central por su alteración de la conciencia y la rigidez, entre ellos el SNM.

INTERVENCIÓN TERAPÉUTICA:

Durante su estancia en el box de vitales:

Ante la sospecha de estar en un posible shock séptico, se extrajeron hemocultivos para aislar microorganismos, se inició dos bolsas de 1000cc de suero salino fisiológico al 0.9% a pasar rápido por dos accesos venosos con dos Aboccath de calibre grueso. Además, se administró una primera carga de antibiótico IV con 500 mg de Levofloxacino y paracetamol 1g IV como antitérmico.

También, ante la FA con respuesta ventricular rápida, se decide cardiovertir farmacológicamente con una carga de 300 mg de amiodarona a pasar en 20 min, pues se consideró de inicio <48h, ya que su médico de atención primaria le realizó hace poco un ECG en ritmo sinusal.

Durante su ingreso en la planta de medicina interna:

Se mantuvo la pauta de levofloxacino 500mg/12h el primer día, por lo que se dio otra dosis esa misma noche. Posteriormente, se cambió la pauta a Levofloxacino 500mg/24h durante 4 días más (5 días en total de antibiótico).

Presentó varias crisis hipertensivas añadidas a su tensión alta, que tuvieron que ser tratadas con labetalol IV en una primera ocasión resultó efectiva con un bolo de 10 mg que se repitió a los 10 y 20 minutos (3 bolos de 10 mg). En una segunda ocasión hubo que poner una perfusión de labetalol de 200 mg diluidos en 210 ml de suero glucosado al 5% a una velocidad de 10 ml/h que se tuvo que subir hasta 50 ml/h, a la que respondió.

Tras la semana de ingreso y el resultado de las pruebas complementarias, así como recomendación por parte de neurología, se aumenta la dosis de Carbidopa/levodopa 25/10 mg/6h y se suspende la quetiapina y el haloperidol que tenía pautada en la hoja de tratamiento, con gran mejoría durante los siguientes días.

Se pautaron benzodiazepinas, en concreto diazepam 5mg/24h durante todo el ingreso como tratamiento añadido para el tratamiento, apoyado por la literatura para la reversión del hipofuncionamiento del sistema GABAérgico^5,6.

Tras el diagnóstico definitivo y alta domiciliaria:

Una vez establecido el diagnóstico, se mantuvo la pauta de Carbidopa/levodopa 25/10 mg/6h, se suspendió el haloperidol y se disminuyó la dosis de quetiapina a 25 mg/24 h tras el alta hospitalaria.

Respecto al género de vida se recomendó evitar el sedentarismo.

RESULTADOS

Durante el ingreso en la planta de medicina interna:

La paciente en los primeros días mejoró levemente su estado de conciencia pasando de una puntuación en la escala de Glasgow de 8 a 10. Tras la negatividad de los hemocultivos, urocultivo y PCR de virus respiratorios se solicita una batería de virus neurotropos y se realiza una punción lumbar, ambas negativas.

Se realiza interconsulta con neurología que solicita un EEG, que también es negativo.

Entre tanto, la paciente sufre dos crisis hipertensivas (TA > 225/110) que precisa en ambas ocasiones de administración de labetalol IV.

También, llegó a precisar de hasta 3 antitérmicos diferentes para el control de la temperatura en planta, pues llegó a registrarse hasta 40ºC de temperatura axilar.

Finalmente, se decidió retirar los fármacos neurolépticos y antipsicóticos ante la continua negatividad de todas las pruebas realizadas y la no mejoría de la clínica con los tratamientos administrados con la sospecha de que pudiera tratarse finalmente de un SNM. Medida la cual fue muy efectiva, pues a los 5 días la paciente estaba totalmente recuperada.

Alta hospitalaria:

Fue dada de alta con su tratamiento de base, suspendiendo el haloperidol y con dosis de quetiapina de 25 mg/24h. Esta última se debería haber retrasado la primera toma 2 semanas (reposo farmacológico) y haber iniciado otro antipsicótico diferente al que se cree que pudo haber sido el desencadenante, según literatura⁵.

Actualmente, se encuentra en seguimiento por parte de su médico de atención primaria, el cual no ha precisado de realizar ningún cambio farmacológico y está a la espera de ser vista de nuevo por su neurólogo de referencia. La paciente no ha vuelto a presentar nuevos episodios similares.

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

El SNM se reconoció por primera vez en la década de 19060 como una reacción adversa rara y potencialmente mortal a fármacos neurolépticos o antipsicóticos, aunque también se ha descrito en pacientes que tomaban agonistas de la dopamina⁴. La edad de presentación descrita más frecuente es desde el año hasta los 78 años¹, rango del que se sale la paciente.

El manejo de este caso tiene más limitaciones o errores que puntos fuertes en el manejo de este caso en el SUH. Como punto fuerte se destaca que se estabilizó a la paciente, se recuperó la TA con fluidoterapia y se inició rápidamente tratamiento para la sospecha de sepsis. Respecto a las limitaciones o errores, no se consideró todas las entidades que se encuentran dentro del diagnóstico, como el síndrome serotoninérgico o la toxicidad simpaticomimética o anticolinérgica³. Aunque sí es cierto que el SNM se encontraba dentro de los diagnósticos diferenciales, al ser la opción más plausible una sepsis, se ingresó a la paciente sin haber retirado los fármacos causantes del mismo, el cual se considera otro error, pues cuanto antes se suspendan estos fármacos, mejor pronóstico hay⁴.

Revisando la bibliografía para poder apoyarse en las pruebas complementarias para el diagnóstico del SNM, encontramos el aumento de la CK, el cual la paciente sí presenta, pero no hay alteraciones electrolíticas, ni aumento de la creatinina que represente un fallo renal por la mioglobinuria. Tampoco hay una aumento marcado de leucocitosis, ya que suele elevarse entre 10.000 y 40.000 leucocitos por mm3¹.

Este caso es un poco controvertido, pues algunos autores han propuesto un concepto de SNM atípico, puesto que no hay una secuencia característica de presentación de los síntomas. Esto es, que los síntomas clásicos asociados como la fiebre y la inestabilidad autonómica pueden presentarse después de la rigidez y la disminución del nivel de la conciencia ⁵, incluso que la rigidez sea leve o incluso tal vez ausente, así como la fiebre ¹. En este caso, la paciente podría considerarse un caso atípico en el momento en el que la valoramos en urgencias, pues presentaba alteración del nivel de conciencia, leve rigidez y taquicardia, pero tenía unas tensiones bajas que respondieron a la fluidoterapia y en planta se mantuvieron altas (TA >140/90) con dos crisis hipertensivas.

Como tratamiento, prácticamente en la totalidad de la bibliografía revisada hablan de la suspensión de los fármacos causantes y que el uso del dantroleno es controvertido y que lo reservan solamente para los casos graves^1,2,4,5.

Tras el paso de la paciente por urgencias y su evolución durante su ingreso hasta el alta, se trata de un caso muy complejo en el que el diagnóstico diferencial es muy amplio, siendo el SNM un diagnóstico final de exclusión, y que cuyo manejo es complicado porque hay factores distractorios, pero que ante la potencial sospecha el beneficio supera el riesgo de suspender o, al menos, reducir la dosis de los neurolépticos.

 

BIBLIOGRAFÍA

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