Síndrome de Cushing. Criterios diagnósticos

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2026.95.36.001

AUTORES

1. Lidia Olivar Gómez. Médico Interno Residente (R3) Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza). España.

RESUMEN

El síndrome de Cushing incluye diferentes signos, síntomas y comorbilidades ocasionadas como consecuencia de una exposición incrementada a glucocorticoides. El adenoma hipofisario es la causa endógena más habitual del síndrome de Cushing. La obesidad y la facies de luna llena son los signos más frecuentes; tratándose de una patología asociada a un incremento del riesgo tromboembólico y cardiovascular. Tras descartar en primer lugar el aporte de corticoides exógeno, se inicia el diagnóstico analítico de la enfermedad utilizando diferentes pruebas bioquímicas, entre las que se pueden encontrar: prueba de supresión con dosis bajas de dexametasona, prueba larga de supresión débil, cortisol en orina de 24 horas y cortisol salival nocturno.

Tras la confirmación analítica, es fundamental realizar una determinación de ACTH que permita clasificar el síndrome de Cushing en una patología ACTH independiente o ACTH dependiente. El síndrome de Cushing ACTH dependiente incluye las patologías productoras de corticoides de origen central (hipofisario) y ectópico; el test de CRH es la prueba recomendada para lograr su distinción. Finalmente, se recomienda incluir una prueba de imagen para completar el estudio de localización de la enfermedad. El TAC de abdomen es la técnica de elección para la visualización de las glándulas suprarrenales, mientras que la RMN se utiliza para la identificación de un tumor de origen central.

PALABRAS CLAVE

Síndrome de Cushing, diagnóstico, glucocorticoides.

ABSTRACT

Cushing’s syndrome includes different signs, symptoms and comorbidities caused by increased exposure to glucocorticoids. Pituitary adenoma is the most common endogenous cause of Cushing’s syndrome. Obesity and moon facies are the most frequent signs; it is a pathology associated with an increased thromboembolic and cardiovascular risk. After first ruling out the use of exogenous corticosteroids, the analytical diagnosis of the disease begins using different biochemical tests, among which can be found: low-dose dexamethasone suppression test, long weak suppression test, 24-hour urine cortisol test and nocturnal salivary cortisol.

After analytical confirmation, it is essential to perform an ACTH determination to classify Cushing’s syndrome as an ACTH-independent or ACTH-dependent pathology. ACTH-dependent Cushing’s syndrome includes the pathologies producing central (pituitary) and ectopic corticoids. The CRH test is the recommended test to distinguish between them. Finally, it is recommended to include an imaging test to complete the disease localization study. Abdominal CT is the technique of choice for visualizing the adrenal glands, while MRI is used to identify a central tumor.

KEY WORDS

Cushing´s syndrome, diagnosis, glucocorticoid.

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Cushing se define como un conjunto de signos y síntomas originados como consecuencia de una exposición incrementada a glucocorticoides¹.

La causa más frecuente de un exceso de glucocorticoides endógenos es hipofisaria, originada a partir de un adenoma hipofisario que ocasiona una secreción incrementada de ACTH (enfermedad de Cushing). Sin embargo, un 20% de los casos se deben a la secreción autónoma de glucocorticoides por parte de la glándula suprarrenal y cursa con niveles de ACTH suprimidos. Un porcentaje inferior de los casos ocasionados como consecuencia de la exposición excesiva de los tejidos a corticoides se produce a partir de lesiones tumorales ectópicas, cursando, al igual que en la enfermedad de Cushing, con valores de ACTH superiores al intervalo de normalidad^1,2.

El síndrome de Cushing es una patología que conlleva diferentes comorbilidades cardiovasculares e infecciosas, y cuyo diagnóstico y tratamiento realizados de manera precoz resulta ser primordial para lograr una reducción de la tasa de mortalidad. Las principales manifestaciones clínicas de la enfermedad incluyen: ganancia de peso, plétora facial, facies de luna llena, debilidad muscular y miopatía proximal, hirsutismo, irregularidad menstrual, fragilidad capilar, acné facial y estrías rojo-vinosas. Además, se asocia a diferentes comorbilidades; tales como diabetes mellitus, hipertensión arterial, dislipemia, osteoporosis y litiasis renal; existiendo un riesgo incrementado de desarrollar infarto agudo de miocardio e infecciones sistémicas (sepsis)^2,3.

OBJETIVOS

El principal objetivo del artículo es identificar las diferentes pruebas bioquímicas que se pueden utilizar en el proceso diagnóstico del síndrome de Cushing, así como evaluar las diversas determinaciones y pruebas de imagen que deben ser realizadas a continuación para conocer la etiología y la localización de la enfermedad.

El objetivo secundario es conocer la interpretación de las distintas determinaciones empleadas en el diagnóstico del síndrome de Cushing que permiten definir una producción incrementada de glucocorticoides.

METODOLOGÍA

Se realiza una revisión bibliográfica a través de la base de datos bibliográfica Medline. Se accede mediante el motor de búsqueda PubMed. Se incluyen en el sistema de búsqueda las siguientes palabras clave: “Cushing´s syndrome”, “Diagnosis”, “Glucocorticoid”.

Se seleccionan finalmente diferentes publicaciones que representan la bibliografía del presente artículo.

RESULTADOS

Signos y síntomas de la enfermedad:

La obesidad es el signo más frecuentemente identificado en los pacientes con sobreproducción corticoidea (75-95%). Le siguen en orden decreciente la facies de luna llena (81-90%), la plétora facial (70-90%) y el hirsutismo (75%). Otras manifestaciones del síndrome de Cushing incluyen: labilidad emocional, depresión, irregularidad menstrual, alopecia, fragilidad capilar, estrías rojo-vinosas, atrofia muscular y osteoporosis³.

De entre ellas, se identifican diferentes signos y síntomas de elevada especificidad que deben considerar la realización de pruebas bioquímicas para la detección del síndrome de Cushing. Se incluyen en esta categoría: plétora facial, miopatía proximal, estrías rojo-vinosas, fragilidad capilar, osteopenia y las infecciones de repetición³.

El hipercortisolismo se asocia a un riesgo incrementado de eventos cardiovasculares (infarto de miocardio), accidente cerebrovascular, enfermedad tromboembólica e infecciones que pueden llegar a evolucionar hasta un estado de sepsis. Otras complicaciones incluyen déficit de la hormona de crecimiento, hipotiroidismo secundario, bajo estado de ánimo y depresión^3,4.

Los pacientes con síndrome de Cushing muestran un perfil de riesgo cardiovascular superior a la población general. Hasta un 30% de los casos asocian diabetes mellitus tipo 2, y un 16%, dislipemia (hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia), además de hipertensión arterial. Estos factores contribuyen al desarrollo y formación de placas de arteriosclerosis, miocardiopatía dilatada y evolución a insuficiencia cardiaca. El infarto agudo de miocardio constituye una de las principales causas de mortalidad, evidenciándose una disminución marcada del riesgo cardiovascular tras la instauración del tratamiento que limite la sobreproducción hormonal corticoidea⁴.

La tendencia a la hipercoagulabilidad asociada al exceso de secreción hormonal incrementa la tasa de eventos tromboembólicos. Estos acontecimientos son secundarios al acortamiento del tiempo de tromboplastina parcial activado y a la elevación del factor VIII, del factor de Von Willebrand y del fibrinógeno. La proporción de eventos tromboembólicos muestra una marcada reducción tras la resección del adenoma productor de corticoides. Se ha identificado una reducción de hasta 10 veces en la cantidad de eventos trombóticos tras la realización de la resección del tumor responsable de la enfermedad⁴.

Diagnóstico bioquímico:

Ante la sospecha clínica de síndrome de Cushing (pacientes con comorbilidades asociadas al exceso de producción corticoidea a edades tempranas, coexistencia de diferentes signos y síntomas asociados a la patología, hallazgo incidental de un adenoma suprarrenal y pacientes en edad infantil con talla baja e incremento del peso) se debe descartar en primer lugar la administración exógena de corticoides^3,5.

Una vez descartado el síndrome de Cushing iatrógeno se recomienda realizar una de las pruebas de detección bioquímica de sobreproducción glucocorticoidea. Entre ellas se encuentran las siguientes^3,5:

• Prueba de supresión con dosis bajas de dexametasona (supresión nocturna con 1mg de dexametasona, también denominado “test de Nugent”): se realiza mediante la administración de 1mg de dexametasona entre las 23:00 y las 00:00 horas de la madrugada; siendo efectuada a las 08:00h de la mañana siguiente una determinación del cortisol plasmático. Un resultado de cortisol >1,8μg/dl permite considerar esta prueba patológica (sensibilidad 95%)⁵.
• Prueba larga de supresión débil (test clásico con 2 mg de dexametasona, también denominado “test de Liddle débil”): es efectuada mediante la administración de 0,5 mg de dexametasona de manera periódica cada 6 horas durante un total de 48 horas, comenzando el primer día a las 09:00 horas. La determinación del cortisol sérico se realiza del mismo modo a las 09:00h tras la finalización de la prueba. Al igual que ocurre con el test de Nugent, un valor de cortisol >1,8μg/dl se traduce como una prueba patológica⁵.
• Cortisol en orina de 24 horas: se realiza mediante la recolección de la orina total en una día completo, descartando la primera orina de la mañana e incluyendo la primera del día siguiente. La identificación de niveles tres veces superiores al intervalo de referencia establecido definen la positividad del test. Para lograr la validez de esta prueba, debe ser confirmada con una segunda determinación. Esta técnica se encuentra contraindicada en pacientes con insuficiencia renal que presenten un aclaramiento de creatinina <60ml/min^{4, 5}.
• Cortisol salival nocturno: se realiza mediante la determinación del nivel de cortisol en una muestra de saliva obtenida entre las 23:00 y las 00:00 horas de la madrugada (sensibilidad y especificidad >90%). En ausencia de enfermedad, esta medición debe mostrar valores de cortisol disminuidos. Para lograr la validez de esta prueba debe ser confirmada con una segunda determinación⁶.

Pseudocushing:

En algunas ocasiones resulta difícil diferenciar entre el síndrome de Cushing y la producción hormonal corticoidea secundaria a otras entidades. Diferentes patologías y comorbilidades, tales como las enfermedades psiquiátricas, el síndrome de ovario poliquístico, el consumo habitual de alcohol y la obesidad, pueden actuar sobre el eje hipofisario-adrenal y puede generar resultados positivos en las pruebas previamente mencionadas de diagnóstico de sobreproducción corticoidea. Estas circunstancias definen una situación conocida como “pseudocushing”⁴.

La prueba combinada de supresión con 2mg de dexametasona y administración de CRH se emplea tras la identificación de resultados controvertidos en las pruebas de diagnóstico bioquímico. Tras realizar este test, únicamente los pacientes que realmente presentan niveles elevados de ACTH experimentan un incremento de los valores de cortisol y ACTH séricos tras la administración de CRH, mientras que en los casos de pseudocushing no se produce ninguna elevación, de manera que las determinaciones de cortisol permanecerán suprimidas tras la realización de esta prueba⁴.

Diagnóstico etiológico:

Tras la confirmación de una sobreproducción hormonal glucocorticoidea se deben realizar a continuación pruebas dirigidas a la identificación de la naturaleza y localización de la enfermedad³.

Resulta fundamental realizar una determinación bioquímica de ATCH. Esta medición permite clasificar el síndrome de Cushing entre los casos dependientes e independientes de la secreción de ACTH; debiendo considerarse a su vez que la secreción de ACTH puede tener un origen central (hipofisario) o ectópico³.

Los niveles de ACTH normales o situados por encima del rango de normalidad (ACTH >20 pg/dl) se identifican en el síndrome de Cushing ACTH dependiente. Por el contrario, una determinación de ACTH por debajo del intervalo de referencia (ACTH <10 pg/ml) define el síndrome de Cushing ACTH independiente³.

Se debe considerar que hasta un 30% de los casos pueden resultar con niveles de ACTH intermedios, de manera que se debe proceder a la repetición de los estudios realizados y evaluar la necesidad de realizar una prueba complementaria de imagen dirigida a la identificación de una patología suprarrenal³.

Finalmente, se puede utilizar el test de CRH en el estudio del síndrome de Cushing ACTH dependiente⁴:

• Test de CRH: tras la administración de CRH se produce un incremento de los niveles de ACTH y cortisol en aquellos pacientes que presentan síndrome de Cushing central; permaneciendo sin elevación en los casos de síndrome de Cushing ectópico.

Pruebas de imagen:

Se recomienda realizar una prueba de imagen diferenciada en función de la causa de la sobreproducción hormonal identificada^4,6:

• Síndrome de Cushing suprarrenal: el TAC abdominal es la mejor prueba de imagen utilizada para la valoración de las glándulas suprarrenales.
• Síndrome de Cushing central: la RMN se considera de elección para la evaluación de los tumores hipofisarios. Es necesario considerar que hasta un 50% de los microadenomas hipofisarios de pequeño tamaño pueden no ser identificados. El PET y el PET/TAC se pueden utilizar de manera conjunta con la RMN para la evaluación de la hipófisis.
• Síndrome de Cushing ectópico: existen diferentes métodos utilizados en la evaluación del síndrome de Cushing ectópico. El PET/TAC con ⁶⁸Ga-DOTATE utiliza un radiotrazador que se une a receptores de somatostatina; lo que resulta útil en la identificación de los tumores ectópicos que habitualmente expresan receptores para somatostatina.

Debido al pequeño tamaño de una gran parte de los adenomas hipofisarios o la existencia de otro tipo de tumores ectópicos, en diferentes ocasiones no se identifican las lesiones en las pruebas de imagen. En estos casos se puede recurrir a la realización de muestreo venoso selectivo de los senos petrosos inferiores. La demostración de un gradiente de ACTH superior en el seno petroso identifica la hipófisis como causa del exceso de producción hormonal. Por el contrario, un gradiente petroso-periférico <2 orienta a un origen ectópico de la enfermedad^4,6.

Tras la identificación de la lesión responsable del síndrome de Cushing, el tratamiento de elección en la mayor parte de los pacientes es quirúrgico. La suprarrenalectomía unilateral realizada mediante abordaje laparoscópico es la técnica utilizada ante la existencia de un adenoma suprarrenal secretor de cortisol; mientras que la cirugía transesfenoidal es el procedimiento de primera línea en el síndrome de Cushing central realizándose una resección del adenoma hipofisario que intente preservar la región hipofisaria no afectada. Finalmente; ante un origen ectópico de la enfermedad, se opta por la resección del tumor tras su localización. Se reserva el tratamiento médico y la radioterapia para los siguientes supuestos: pacientes no operables, pacientes en los que la cirugía no ha resultado curativa, o como tratamiento complementario al manejo quirúrgico de la patología⁶.

CONCLUSIONES

1. Se debe descartar la administración exógena de glucocorticoides antes de iniciar el estudio bioquímico del síndrome de Cushing endógeno.
2. Las principales pruebas utilizadas en el diagnóstico bioquímico del síndrome de Cushing son: cortisol en orina de 24 horas, supresión nocturna con 1mg de dexametasona, supresión débil con 2mg de dexametasona y cortisol salival nocturno.
3. La prueba combinada de supresión con 2mg de dexametasona y estímulo con CRH se utiliza para diferenciar el síndrome de Cushing de los casos responsables de pseudocushing.
4. La medición de ACTH diferencia el síndrome de Cushing ACTH dependiente respecto del síndrome de Cushing ACTH independiente.
5. Se puede utilizar el test de CRH para aclarar la etiología del síndrome de Cushing ACTH dependiente (central o ectópico).
6. Se recomienda solicitar una prueba de imagen para la valoración del órgano responsable de la sobreproducción de glucocorticoides.

BIBLIOGRAFÍA

1. Tabarin A, Assié G, Barat P, Bonnet F, Bonneville JF, Borson-Chazot F, Bouligand J, Boulin A, Brue T, Caron P, Castinetti F, Chabre O, Chanson P, Corcuff JB, Cortet C, Coutant R, Dohan A, Drui D, Espiard S, Gaye D, Grunenwald S, Guignat L, Hindie E, Illouz F, Kamenicky P, Lefebvre H, Linglart A, Martinerie L, North MO, Raffin-Samson ML, Raingeard I, Raverot G, Raverot V, Reznik Y, Taieb D, Vezzosi D, Young J, Bertherat J. Consensus statement by the French Society of Endocrinology (SFE) and French Society of Pediatric Endocrinology & Diabetology (SFEDP) on diagnosis of Cushing’s syndrome. Ann Endocrinol (Paris). 2022; 83(2):119-141. doi: 10.1016/j.ando.2022.02.001.
2. Rubinstein G, Osswald A, Hoster E, Losa M, Elenkova A, Zacharieva S, Machado MC, Hanzu FA, Zopp S, Ritzel K, Riester A, Braun LT, Kreitschmann-Andermahr I, Storr HL, Bansal P, Barahona MJ, Cosaro E, Dogansen SC, Johnston PC, Santos de Oliveira R, Raftopoulos C, Scaroni C, Valassi E, van der Werff SJA, Schopohl J, Beuschlein F, Reincke M. Time to Diagnosis in Cushing’s Syndrome: A Meta-Analysis Based on 5367 Patients. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(3):dgz136. doi: 10.1210/clinem/dgz136.
3. Savas M, Mehta S, Agrawal N, van Rossum EFC, Feelders RA. Approach to the Patient: Diagnosis of Cushing Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2022; 107(11):3162-3174. doi: 10.1210/clinem/dgac492.
4. Fleseriu M, Auchus R, Bancos I, Ben-Shlomo A, Bertherat J, Biermasz NR, Boguszewski CL, Bronstein MD, Buchfelder M, Carmichael JD, Casanueva FF, Castinetti F, Chanson P, Findling J, Gadelha M, Geer EB, Giustina A, Grossman A, Gurnell M, Ho K, Ioachimescu AG, Kaiser UB, Karavitaki N, Katznelson L, Kelly DF, Lacroix A, McCormack A, Melmed S, Molitch M, Mortini P, Newell-Price J, Nieman L, Pereira AM, Petersenn S, Pivonello R, Raff H, Reincke M, Salvatori R, Scaroni C, Shimon I, Stratakis CA, Swearingen B, Tabarin A, Takahashi Y, Theodoropoulou M, Tsagarakis S, Valassi E, Varlamov EV, Vila G, Wass J, Webb SM, Zatelli MC, Biller BMK. Consensus on diagnosis and management of Cushing’s disease: a guideline update. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9(12):847-875. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00235-7.
5. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM, Montori VM. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(5):1526-40. doi: 10.1210/jc.2008-0125.
6. Raff H, Carroll T. Cushing’s syndrome: from physiological principles to diagnosis and clinical care. J Physiol. 2015; 593(3):493-506. doi: 10.1113/jphysiol.2014.282871.